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서 론
조현병은 인간의 인지, 감정, 행동에 광범위한 영향을 미치는 중대한 질환이다. 이는 개인의 삶의 질과 기능에 심각한 장애를 초래할 뿐만 아니라 가족과 사회에 이르기까지 많은 부담을 준다[1]. 더욱이 치료되지 않은 기간, 즉 정신증 미치료 기간(duration of untreated psychosis, DUP)이 길어질수록 예후가 좋지 않다. DUP가 길면 인지저하, 전반적 삶의 질 저하 및 치료 반응도 저하된다[2]. 또한 DUP가 길면 첫 입원 기간이 길어지고[3], 재입원의 가능성을 높이는 것으로 보고되었다[4]. 따라서 정신증의 초기 단계에서 신속한 평가와 적절한 개입은 매우 중요한 의미를 지니며, 이런 맥락에서 정신증 고 위험군(clinical high risk for psychosis, CHR-P), 최근 발병한 정신증(recent onset psychosis, ROP)의 개념이 강조된다.
CHR-P는 일정 기준 이상으로 정신증 위험성을 가지는 경우로, 향후 정신병적 장애의 발생 가능성이 높은 경우를 일컫는다. 후향적으로는 전구기-유사 증상을 보이는 상태로 여겨진다. 가장 널리 사용되는 임상기준은 ultra-high risk for psychosis로 이에는 1) 상당기간 임상적으로 유의할 정도로 나타나는 약한 양성증상, 2) 최근 아주 짧은 기간이지만 명백하게 나타난 정신병적 증상인 단기 간헐성 정신증, 3) 유전적 위험 및 최근의 기능저하가 동반되는 경우를 포함한다[5]. 그 외 질병 초기에 지각, 인지, 언어 기능의 미세한 변화로 구성되는 기본 증상(basic symptoms) 개념도 있다[6]. CHR-P는 향후 1-3년 이내 정신병적 장애의 발생률이 높고[7], 증상과 함께 다양한 기능영역에서의 손상도 함께 발견되기 쉽다[8].
조기 정신증은 정신병적 증상이 명확하지 않은 상태, 그리고 발병 후 진단을 받은 초기 상태를 포함하여 일컬어지고 있다. 그러나 정신병적인 변화가 발생한 시점을 정확하게 정의내리기 어려워 연구자들에 의해 조작적으로 정의되고 있는 형편이다. 초발정신증(first-episode psychosis)은 정신증으로 첫번째 치료 방문을 한 상태를 말하거나 항정신병약물을 시작한지 3개월 이내의 상태로 정의되기도 한다. 대개 2-5년 정도의 짧은 이환기간을 보이는 환자들을 포함하는 이러한 다양한 정의를 아우르기 위해 ROP라고 불리도록 권장되고 있어 본 연구에서는 이 명칭을 사용하였다[9].
CHR-P를 위한 초기개입은 증상 호전과 더불어 면밀한 평가와 진단을 통해 정신증 전환 위험을 감소하는 것에 초점을 맞추고 있다[10]. ROP 환자를 대상으로 한 초기개입은 최소한의 효과적인 항정신병 약물, 심리사회적 치료 등을 아우른다. 두 그룹 모두 조기 식별 및 개입을 위한 전구증상 클리닉, 증상과 병에 대한 인식을 높이고 낙인을 줄이기 위한 지역사회 교육, 급성 증상을 효과적으로 관리하기 위한 위기관리팀과 같은 전문 프로그램을 포함하고 있다. 이러한 통합 서비스는 정신증 스펙트럼의 다양한 단계에 있는 개인에게 적시에 적합한 치료를 제공한다[11].
최근의 연구들은 CHR-P에 대한 다양한 치료적 개입이 정신질환으로의 전환율을 감소시키고 증상 개선에 효과가 있음을 보고하고 있다[8,10,12]. ROP 환자에 대해서도 증상 개선, 치료 지속, 재발 방지에 도움이 되는 다양한 치료적 개입이 연구되고 있다[13-15]. 그러나 이러한 연구들은 종종 제한된 샘플 크기와 연구 설계의 약점으로 인해 그 결과의 일반화에 어려움이 있다. 또한, 정신증이 환자의 다양한 영역에 손상을 일으키는 만큼, 각각의 치료적 개입이 효과를 보이는 영역이 서로 다르며, 특정 문제 영역에 대한 치료적 개입 선택에 대한 명확한 정보가 부족한 상황이다[10].
본 고찰은 CHR-P 및 ROP 환자들을 대상으로한 다양한 치료적 접근 및 이들의 효과성에 관한 최신 연구들을 종합적으로 검토함으로써, 조기 발견 후 치료적 개입 방법들을 소개하고 메타분석을 통해 이들의 효과에 대한 근거를 제공하려고 한다. 이를 통해 정신증의 조기 진단 후 치료에 있어서 기대효과 및 향후 개선점을 제시하려고 한다.
방 법
본 연구는 “국가건강검진 내 조기정신증 검진항목 도입에 대한 타당성 분석 연구”의 추가 연구질문으로 “조기정신증에 대한 조기개입 여부에 따른 이득 또는 위해의 차이가 있는가?”에 대해 한국보건의료연구원의 체계적 문헌고찰 매뉴얼에 따라 체계적 문헌고찰을 시행하였다[16]. 이에 따라 CHR-P와 ROP를 연구대상(P, Population)으로 이들을 위한 정신사회적 치료 또는 약물치료의 중재(I, Intervention)를 받는 집단과 받지 않는 집단을 비교(C, Comparison)했을 때 결과(O, Outcome)로서 정신증 전환율, 재입원율, 사망률, 관해율, 회복률, 자살시도율, 기능, 삶의 질, 항정신병약물의 지연성운동 장애, 지연성근긴장증, 신경이완제악성증후군, 대사성증후군 유병률 또는 발생률의 차이 여부를 보고한 메타분석 또는 무작위대조시험(randomized controlled trial, RCT) 연구 논문들을 선정하였다.
문헌검색 및 자료추출
문헌검색의 데이터베이스는, 국외는 Ovid MEDLINE, Ovid Embase, Cochrane Library Database, 국내는 KoreaMed, 한국교육학술정보원(RISS), 한국학술정보 원문검색 시스템(KISS)을 이용하였다. 선정기준에 따라 검색어를 설정하였고 국외 문헌의 경우 영문 논문만 포함시켰다(Supplementary Table 1 in the online-only Data Supplement). 두 연구자에 의해 논문 제목과 초록을 확인하여 1차 선택하고 전문을 확보하여 2차 선택하였다. 2차 선택과정에서 적합도 검증을 거친 Study Design Algorithm for Medical literature of Intervention [16]을 사용하여 문헌의 연구설계를 분류하였다. 두 연구자 간 합의를 통해 최종 평가에 포함될 문헌을 선택하고 두 연구자가 합의를 이루지 못할 때 제3연구자가 개입하여 다수결로 결정하여 최종적으로 검색된 최근 10년간(2013-2023년) RCT 논문 35편과 메타분석 논문 21편이 선정되었다(Fig. 1).
최종 선택된 문헌은 체계적 문헌고찰 및 메타분석 논문의 경우 CHR-P 대상 5편, ROP 대상 6편, CHR-P와 ROP 대상 2편이었다. RCT 논문의 경우 중재의 이득결과는 CHR-P 대상 17편과 ROP 대상 14편, 위해결과는 항정신병약물의 근긴장증 1편, 대사성 증후군이 1편이었다(Supplementary Tables 2 and 3 in the online-only Data Supplement). RCT 논문의 비뚤림위험평가는 Cochrane’s Risk of Bias tool for randomized trial (RoB2)을 이용하여 intention-to-treat 효과를 평가하였다(Supplementary Figs. 1-4 in the online-only Data Supplement).
전반적 조기중재의 결과에 대한 메타분석
높은 비뚤림위험도로 평가된 문헌 3편[17-19]은 분석에서 제외하였다. 최종 선택한 RCT 연구 문헌 중 결과변수에 해당되는 자료를 추출하여 이분형 결과변수는 위험비(risk ratio)를, 연속형 결과변수는 초기와 추적기간 측정치 간 평균차이(mean difference)를 산출하였다. CHR-P와 ROP 간 치료적 중재 방법 및 목표가 다르고 연구 간 추적기간이 상이하여 CHR-P와 ROP로 대상군을 나누고 추적기간은 단기(1년 이하), 중기(1-2년), 장기(3년 이상)로 나누어 메타분석을 시행하였다. 보수적인 결과 산출을 위해 랜덤 효과모형을 사용하였고 이질성 검토는 Q-test와 Higgin’s I2 statistic을 사용하였다. 추적기간별 분석결과의 이질성이 유의하게 높은 경우(heterogeneity, p＜0.05) 원인을 찾기 위해 하위분석을 통해 중재방법에 따른 차이가 있는지 확인하였다.
기능적 평가 및 삶의 질 평가는 연구마다 사용한 평가도구가 상이하여 메타분석을 위해 최소 2편 이상의 연구에서 사용된 평가도구들을 각각 분석하였다. 따라서, 기능평가는 global assessment of functioning (GAF)와 social and occupational functioning assessment scale (SOFAS), 삶의 질은 Heinrichs-Carpenter quality of life scale (QLS)의 결과를 분석하였다.
결 과
조기중재의 종류
지지적 치료
정신증 조기 발견 및 중재 프로그램에서 이루어지는 RCT 연구들에서 비교군 대상자를 무처치 상태로 두는 것이 합리 적이거나 윤리적이지 않기 때문에 최소한의 ‘통상적 치료(treatment-as-usual)’를 제공한다.
CHR-P를 대상으로 한 치료는 표준화되어 있지 않고 기반 자원에 따라 달라지기도 한다[20]. 따라서, 이들에 대한 치료는 대개 현재 나타나는 증상과 문제에 초점을 맞추는 필요 기반 중재(needs-based intervention)로 이루어진다[21]. 이 방법에는 1) 사회적 관계, 직업 또는 가족 문제와 같은 관련 문제에 주로 초점을 맞춘 지지적 정신 치료; 2) 주거, 교육 또는 고용과 같은 심리사회적 지원을 제공하는 사례 관리; 3) 간단한 가족 심리교육과 지원; 4) 항정신병 약물 이외의 약물; 5) 임상 모니터링 및 위기 관리 등이 포함된다[22]. 환자의 필요에 의해 치료 구성이 달라질 수 있는 만큼 다른 치료적 개입과의 비교 연구에서도 치료효과가 일정하지 않았으며, 다른 구조화된 치료법의 치료효과를 검증하기 위한 ‘통상적 치료’ 비교군으로 사용되기도 한다[10,12].
ROP 환자를 대상으로 한 조기중재에는 정신약물치료 이외에 친밀한 토론이나 사회적 활동과 같은 일반적인 사회적 지지가 제공되기도 한다. 이러한 활동은 친교(befriending)로 불리며 증상에 대한 개입과 직접적 관련없이 개인에게 공감적이고 지지적인 관계를 제공한다. 연애나 취미가 주제가 될 수도 있고 구조화된 집단 활동이 제공되기도 한다. 보통 이 개입은 대조 중재로 사용되도록 설계되었으며[23], ROP 환자를 대상으로 한 연구에 따르면 인지행동치료(cognitive behavioral therapy, CBT)와 비교했을 때 낮은 효과성을 보였다[24].
인지행동치료(CBT)
CHR-P를 대상으로 한 인지행동치료는 정신증으로의 전환을 막는 역할을 하며, 조현병에서의 치료와 유사하게 증상을 완화하는데 목적이 있다. 크게 두가지 종류로 연구되고 있는데, 먼저 Beck의 인지행동치료 원리에 기반한 French & Morrison Protocol (CBT-F)은 문제 중심적이고 시간 제한적이며 환자의 우선 순위에 따라 선택된 수동적 전략을 사용한다. 주요 구성 요소로는 치료적 관계 구축, 협력적 목표 설정, 개념화, 경험 정상화, 판단 평가 및 핵심 신념, 그리고 행동 실험이 포함된다[25,26]. 두번째로, van der Gaag 등[27]에 의해 개발된 프로토콜 (CBT-V)은 French & Morrison 프로토콜을 기반으로 하지만, 도파민 시스템 과민성에 대한 심리교육과 편집증에 기여할 수 있는 인지 편향에 대한 훈련과 관련 행동 실험에 대한 구성이 추가된다. 추가적인 행동 목표로는 학교와 직장 출석 유지, 사회적 관계 강화, 대마초 사용 감소 등이 있다[28].
전반적으로 고위험군에서 정신증으로의 전환에 대한 CBT의 효과는 추적관찰 기간 등에 따라 혼재된 양상을 보인다. Stafford 등[29]의 연구에서 CBT는 치료 첫 6개월 동안 정신증으로의 전환을 줄이지 않았다고 보고하였으나, 12개월에서는 지지적 상담에 비해 정신증 전환율이 낮다는 중등도 수준의 결과도 나타났다. 한 메타 연구에서는 CBT가 12개월 추적관찰시 정신증의 전환을 43% 낮추고, 18개월 추적관찰시에는 46% 낮추는 것으로 보고되었다[12]. 정신증 증상에 대한 효과에 관해서는 CBT가 지지 정신치료 대비 양성증상을 더 빠르게 낮춘다는 결과가 비교적 일정하게 보고되고 있다[10].
ROP 환자를 대상으로 한 CBT는 양성증상에 대처하는 것에서부터 인지 재구조화와 개념화 기반 접근을 통해 부적응적인 인지에 도전하는 것으로 발전해왔다[30]. 보통 임상적 증상의 심각도를 줄이고 재발을 줄이는데 초점을 맞추고 있다. 대체로 증상의 심각도를 줄이는데는 효과적이었으나 장기적으로는 재발률이나 입원률을 낮추는데는 혼재되거나 제한적 효과를 보였고[31,32], 사회직업적 기능에 대한 호전에는 유의한 이점을 보이지 않는 경우가 많았다[33,34]. 이에 따라 사회 회복을 목표로 하는 CBT 접근법이 등장하여 사회 참여와 일상생활의 기능적 어려움을 개선하는 데 중점을 두었다. 사회회 복치료(social recovery therapy)라고 불리는 이 접근법은 기능수준에서 유의한 개선을 보이기도 하였다[35].
인지 재활(cognitive remediation)
약물 치료 전 ROP 환자의 인지기능에 대한 메타연구에서 전반적 영역의 인지장애가 발견되면서, 적어도 심각한 인지 문제를 겪는 환자를 식별하여 개입할 필요성이 대두되었다[36]. 인지적 결함은 정신병의 발달과 경과에 광범위하게 영향을 미치므로 개입은 작업 기억, 주의, 집행 기능과 같은 기본적인 인지 기능 개선을 목표로 한다[30]. 또한 감정 처리 또는 표정 인식 등의 사회 인지를 대상으로 한 인지 재활을 통하여 사회 직업적 기능을 향상시키도록 설계되기도 하였다[37]. 이런 인지 재활 요법들은 환자와 치료자가 일대일로 보내는 시간이 많이 소요된다는 단점이 지적되기도 했는데, 컴퓨터 기반 작업을 통해서도 신경 심리학적 기능 및 사회직업적 기능이 모두 유의미하게 개선된다는 결과도 보고되었다[38].
가족 개입(family interventions)
양극성 장애가 있는 사람들을 위해 처음 설계된 가족 중심 치료 family-focused therapy 프로토콜은 Miklowitz 등[41]에 의해 CHR-P에 적용되도록 조정되었다. 주요 구성요소로는 환자와 가족이 함께 예방 계획을 개발하는 심리교육, 환자와 가족이 의사소통 기술을 연습하는 세션, 문제 해결 기술을 강화하는 세션 등이 포함된다. 이러한 가족 중심 개입은 가족 심리교육에 비하여 기능 수준을 향상시키고 양성증상의 심각도를 낮추는 결과를 보였다[41].
사회기술훈련(social skill training)
정신증 환자에서 이 훈련은 환자들의 사회적 기능을 향상시켜 사회적 상황에서의 수행 능력을 향상시키고, 일상 생활 과제를 관리하며, 사회적 불안을 감소시키는 것을 목표로 한다. 언어 및 비언어적 커뮤니케이션, 사회적 신호의 적절한 인지와 반응 학습에 중점을 두며 독립적인 생활 기술 훈련을 포함할 수도 있다[30].
ROP의 사회기술훈련은 증상의 악화와 재발을 방지하는 데 초점을 두고 있는데, 정신증상을 관리하고 일상생활에서 직면할 수 있는 다양한 상황에 대응하기 위한 실질적인 기술을 개발한다. 이 훈련에는 재발 신호 식별 및 관리, 증상 대처, 알코올 및 약물 사용 회피 기술 등이 포함된다[46,47].
ROP 환자를 대상으로 한 연구에서 사회기술 훈련은 치료 받지 않은 대조군에 비하여 6개월 후 양성증상 및 음성증상에서 유의한 호전이 보고되었다[46].
항정신병약물치료
CHR-P 환자에서 risperidone, olanzapine의 경우 전환율을 낮추는데 일정 부분 효과가 있는 것으로 보고되었으나, 근거수준이 낮아 권장 치료법으로는 제한적이다. 예를들어, olanzapine은 양성, 음성, 우울, 조증 증상에 대한 유의미한 효과는 나타나지 않았으며, 큰 폭의 체중 증가 같은 부작용이 보고되었다[29]. Risperidone (1-2 mg)과 olanzapine (5-15 mg)을 사용한 고위험군 환자 대상 연구에서는 전환율이 약 45% 감소했으나 중도 탈락률이 높고 체중 증가와 같은 부작용으로 인해 첫 번째 치료 옵션으로 사용되기 어려운 것으로 평가되었다[48]. 여러 메타분석에서도 항정신병 약물치료가 심리적 개입에 비해 정신증으로의 전환 방지, 약한 양성증상(attenuated positive symptom)의 감소, 기능수준에 유의한 이점이 없다는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 약물 치료는 심리사회적 개입이 효과적이지 않거나 증상이 심하거나 빠르게 진행되는 경우에 한해 제한적으로 권장되고 있다[49].
ROP 환자의 경우 빠른 약물 치료가 필수적이다. 1,055명의 ROP 환자를 대상으로 한 메타연구에서는 비정형항정신병약물이 위약과 정형항정신병약물에 비해 재발률을 1.47배 더 낮추는 것으로 나타났다[50]. 376명의 ROP 환자를 대상으로 한 3년 추적관찰 연구에서는 olanzapine, risperidone, haloperidol, aripiprazole, ziprasidone, 그리고 quetiapine의 임상효과성을 비교하였다. 3년 후 전체 중도 탈락률은 약 20%로, quetiapine이 가장 높은 중단율(95.53%), olanzapine이 가장 낮은 중단율(69.09%)을 보였다. Olanzapine, risperidone, 그리고 aripiprazole이 효과성 측면에서 ROP의 1차 치료제로 명확한 이점을 보였다[51]. Zhang 등[52]의 메타연구에서는 olanzapine, amisulpride 등 비정형항정신병약물이 haloperidol 보다 단기 증상 감소, 반응률, 관해율에서 유의하게 이득을 보였으며, 추체회로 증후군이나 효과부족으로 인한 약물 중단율도 낮았다.
부작용에 대해서는 다양한 특성을 보였는데 유의미하게 나타난 것으로는 quetiapine의 경우 aripiprazole에 비해 졸음을 보고했고, olanzapine 사용자가 ziprasidone 사용자에 비해 더 많은 체중증가를 보였다. Quetiapine의 경우 haloperidol, risperidone에 피해 불규칙한 월경 부작용이 유의하게 적었다. 사정장애는 risperidone의 경우 aripiprazole에 비해 더 많이 보고되었다. 정좌불능증은 aripiprazole에서 olanzapine과 ziprasidone에 비해 더 많이 나타났다[51].
보조요법(adjunctive nutrients)
CHR-P를 대상으로 한 omega-3 fatty acids 효과 연구의 경우 혼재된 양상을 보였다. 12주 복용했을 때 정신증으로의 이행이 적었다. 이러한 효과는 12개월까지도 유지되었으며, 12개월 시점에서 전체점수, 양성증상 및 음성증상 점수, 우울증상에도 효과가 있었다고 보고되었다[53,54]. 고위험군 대상 다기관 omega-3 fatty acids 효과에 대한 중기추적 연구 NEURAPRO trial에서는 2개월과 중기 추적 사이에 정신증으로의 이행률은 11%에서 13%로 소폭 증가했으며, 기저선과 추적 사이에 증상과 기능이 상당히 개선되었으나 치료 그룹 간 차이는 없었다[55].
ROP의 경우에는 비정신병적 증상을 감소시키고, 항정신병약물의 용량이 감소되고, 조기 치료 반응을 호전시킨다고 보고되었다[56]. 그러나 총 173명의 ROP 환자를 포함한 6개의 연구를 대상으로 한 종설에서는 정신증의 증상과 사회기능에 대한 효과가 일정하지 않았고 재발률에도 변화가 없었다[57].
ROP 환자에서 아미노산 보조요법의 효과에 대한 논문에서는 타우린의 경우 정신증 증상, 우울, 기능수준에 효과를 보였다. N-아세틸시스테인의 경우 신경염증과 산화 스트레스를 줄이는 것으로 생각되어지고 있으며, 한 연구에서는 ROP 환자를 대상으로 위약에 비해 유의한 효과를 보이지 않았으나, 기저 산화스트레스가 높은 사람의 경우 정신증 증상에 호전을 보인다고 보고되었다[57].
치료를 시작하지 않은 ROP 환자를 대상으로 항산화 비타민을 보조요법으로 투여한 연구에서는 비타민 C의 사용이 정신증 증상 감소에 유의한 효과를 보인다고 보고하였다. 또한 항정신병약물의 대사 부작용 개선 효과에 대한 연구도 진행되었으나 의미있는 결과가 발견되지 않았다[57,58].
그러나 여러 보조요법 연구들은 매우 제한적인 숫자로, 일부 유망한 결과가 보고되었으나 일관성이 부족하고 향후 지속적인 추가 연구가 필요한 상태이다.
통합적 조기중재 서비스/다중요소 치료 프로그램
팀 기반의 다양한 구성요소를 포함하는 치료 프로그램을 대상으로 하는 연구도 진행되었다. 이런 치료 프로그램에는 사례관리, 약물치료, 가족 심리교육 및 상담, 인지행동치료, 가족치료, 직업 및 교육 상담, 사회 기술 훈련, 위기 대응 팀 및 위기 관리 등이 포함되어 종합적으로 제공된다. 다면적 치료 프로그램은 통상 치료에 비하여 치료 중단율이 낮고, 정신과 입원위험이 낮고, 학교나 직업을 유지할 가능성이 높으며, 총 증상, 양성증상, 음성증상 심각도에 좋은 결과를 보이는 것으로 나타났다[13].
조기중재의 효과
CHR-P의 정신증 전환율
CHR-P를 위한 조기중재는 정신증으로의 전환율을 감소시키는 데 일부 긍정적인 효과를 보였으나 그 효과는 연구마다 상이하였다. 예를 들어, 영국의 EDIE 연구에서는[26,59] CBT를 통한 조기 개입이 1년 후 정신증 전환율을 6%로 낮춘 반면, 통상적 치료군에서는 22%의 전환율을 보였는데, 3년 후 추적조사시에서는 초기 인지요인을 보정한 후에야 전환 가능성의 감소 효과를 보였다. 캐나다의 PRIME 연구에서는 CBT와 모니터링 간 유의한 차이가 없었고[60], 네덜란드 EDINL 연구에서는 CBT의 전환 예방효과를 보였다[61].
메타분석 결과 중재 중간(6개월)에는 통상적 치료와 비교했을 때, 모든 치료적 개입을 포함했을 때 정신증 전환율에 유의미한 차이가 없었다(Fig. 2A). 그러나 조기개입 후 단기(1년)와 중기(1.5-2년) 추적시 정신증 전환의 위험비가 각각 0.49 (95% confidence interval [CI] 0.30-0.79)와 0.53 (95% CI 0.36-0.76)으로 감소하였고 장기추적 관찰시(3-4년) 정신증 전환율에 대한 개선효과가 사라졌다(Fig. 2B-D). 단기(1년) 추적시 54%의 이질성을 보여 조기중재 방법에 따라 하위분석한 결과, omega-3을 제외한 인지행동치료(위험비 0.51, 95% CI 0.30-0.87), 항정신병약물(위험비 0.36, 95% CI 0.17-0.74), 통합적 조기중재 서비스(위험비 0.23, 95% CI 0.09-0.57)가 정신증 전환율을 감소시켰다(Supplementary Fig. 5 in the online-only Data Supplement).
관해율과 회복률(remission and recovery rate)
관해와 회복결과를 비교한 RCT 연구의 수는 적고 통상적 치료와 비교했을 때 대체로 유의한 차이는 없었다. 정신증 고위험군 대상의 경우 EDIE-NL 연구[61]에서 4년 추적관찰한 관해율은 CBT 중재군에서 76.3%로 통상적 치료군의 58.7%보다 유의하게 높았다(교차비 0.44, 95% CI 0.20-0.97). 그러나, 인지행동사례관리 후 항우울제를 추가하는 단계적 치료 연구에서는 비교군과 유의미한 차이가 없었다. 호주 PACE 연구[62]에서 CHR-P의 3-단계 치료의 관해율은 각각 8.5%, 10.3%, 11.4%였고, 적어도 한 단계의 종료 시 관해가 유지되는 전반적 관해율은 27.2%였다. 특화된 중재가 들어간 2와 3단계에서 통상적 치료와 유의한 관해율 차이를 보이지 않았다.
ROP 환자 대상의 경우 20년 간 547명을 추적관찰한 덴마크 OPUS 연구[63]에서는 schizotypal disorder를 제외한 전체 대상자의 40%는 증상 관해, 18%는 임상적 회복을 보였으나 특화된 중재와 통상적 치료 간 차이는 보이지 않았다.
정신과적 입원율
ROP 환자를 대상으로 한 메타분석에는 조기중재 0.5-1년간 정신과적 입원율을 약 65% (위험비 0.45) 경감시켰고, 1.5-2년 추적관찰시에는 유의한 입원율 경감을 보이지 않았다(Fig. 3). 이들 연구들은 대부분 통합적 조기중재 서비스가 1-2년 간 제공되었다(Supplementary Table 3 in the online-only Data Supplement).
이외 입원율 관련 주요 연구결과를 보면 OPUS 연구[64]에서 평균 입원일수는 2년 추적관찰 결과, 조기개입은 96일(SD=146.7), 통상적 치료는 123일(SD=170.6)이었고 총 5년간 평균 입원일수는 조기개입군이 통상적 치료군보다 20% 적었다(149일 대 193일; 평균 차이 44일; 95% CI 0.15-88.12). Correll 등[13]의 체계적 고찰 및 메타분석에서는 최소 1회 이상 정신과적 입원율은 조기개입군에서 통상적치료군보다 유의하게 낮았다(32.3% 대 42.4%) (위험비 0.74, 95% CI 0.61-0.90, p=0.003; NNT 10.1, 95% CI 6.4-23.9, p=0.001).
입원율에 대한 장기추적관찰 결과를 보면 OPUS 연구의 12년 추적관찰시[65] 통상적치료군의 정신과적 입원율은 각각 54% (15/28명), 77% (13/17명)로 유의한 차이가 없었으나, 비자발적 입원은 39% (11/28), 71% (12/17)로 통합적치료 중재군이 유의하게 낮았다(chi-square=4.15, p=0.042). OPUS 연구의 register data를 이용한 분석에서도 10-20년 후 정신과적 입원율도 통합적치료 중재군과 treatment-as-usual 비교군 간 유의한 차이는 없었다(incidence rate ratio 1.20, 95% CI 0.73-2.00, p=0.46) [63].
자살시도율 및 사망률
자살시도율은 ROP 대상 연구만 존재하였고 2년간 통합적 조기중재 서비스를 제공한 OTP [66]와 OPUS [64] 연구를 메타분석한 결과 유의한 감소는 확인할 수 없었다(위험비 0.93, 95% CI 0.42-2.09, Z=-0.17, p=0.87). OPUS 연구에서는 특화된 치료와 통합적치료 모두 2, 5년 추적시 약 8%-10%, 20년 추적시 0%-2.4% 자살시도율을 보인다고 보고하였다[63,64].
사망률에 대해서는 OPUS 연구에서만 보고하였는데 20년 추적시 조기중재군은 13.1%, 통상적치료군은 15.1%로 유의미한 차이는 없었다[63].
사회직업적 기능
GAF의 메타분석결과 단기(0.5-1년), 중기(1.5-2년), 장기(4-5년) 추적관찰시 CHR-P와 ROP 환자군에서 특화된 치료에 의한 유의한 개선효과는 보이지 않았다. 단 ROP에서는 초기(0.5-1년)에서만 특화된 조기중재의 개선 효과 경향성(평균차이 5.12, 95% CI -0.52-10.76, p=0.08)을 보였는데, 이 중 PIPE 연구[67]에서만 GAF 점수의 향상을 보였다(Supplementary Fig. 6 in the online-only Data Supplement). 통합적 조기중재 서비스를 이용한 스페인 PIPE와 덴마크 OPUS 연구에서 통상적치료와 비교한 GAF 점수의 개선정도는 18개월 및 2년 추적관찰시 유의하나 5년 후에는 더 이상 차이를 보이지 않았다[63,64,67-69].
SOFAS에 대한 메타분석 결과 CHR-P에서만 조기중재 1년 추적시 유의미한 점수 감소를 보였고(평균차이 -0.61, 95% CI -1.14- -0.08, I2=0%, Z=-2.27, p=0.02), 3-4년 추적시에는 유의한 차이가 없었다(Supplementary Fig. 7 in the online-only Data Supplement). 분석에는 주로 omega-3, CBT 연구들이 포함되었다.
고 찰
CHR-P 및 ROP 환자들에 대한 조기 진단과 치료는 환자의 예후 향상에 매우 중요하다. 본 논문은 이러한 조기 개입에 포함되는 다양한 치료 기법의 효과성을 검토하기 위해 메타분석과 기존 문헌을 종합적으로 분석하였다.
고위험군을 대상으로 한 치료법으로는 비약물적 개입인 CBT와 가족 중심 치료가 주요 대안으로 꼽히고 있다[10]. 고위험군을 대상으로 한 연구에서 CBT의 효과 크기, 적용의 용이성, 연구 방법론의 문제 등 논쟁은 지속되는 중이다. 그러나 대체로 정신증 증상을 호전시키고, 정신증으로의 전환을 지연시키고, 전환율을 감소시키는 데 효과가 보고되었다. 여러 메타분석 결과에 따르면 이 개입들이 정신병으로의 전환을 예방하는 데 특별히 더 효과적인 것으로 보이지는 않았으나, 적어도 전환을 지연시키거나 정신병의 증상을 호전시킬 수 있다고 생각된다[10]. 고위험군에 대한 중재 옵션을 선택할 때 고위험군 내 일부(15%-25%)만이 정신병으로의 전환을 겪을 것이라는 점을 고려하고[7], 항정신병약물의 부작용 등을 고려했을 때 가장 유용한 선택지 중 하나로 여겨진다.
Risperidone과 olanzapine 같은 약물치료도 일부 연구에서 전환율을 낮추는 효과가 있었으나, 부작용과 높은 중도 탈락률로 인해 첫 번째 치료 옵션으로의 적합성에 대한 의문이 제기되었다. 또한 omega-3 지방산과 같은 보조요법도 일부 유망한 결과를 보였으나, 이러한 연구 결과의 일반화에는 제한이 있어 더욱 광범위한 연구가 필요함을 시사한다.
ROP 환자를 위한 치료에서는 CBT, 인지 재활, 가족 개입 등 다양한 방법이 비교적 효과적인 것으로 나타났다. 그러나 사회 기술 훈련과 같은 특정 치료법은 다른 치료법에 비해 상대적으로 낮은 효과성을 보여 해당 영역에서 추가적인 연구와 개선이 요구된다. 약물 치료는 olanzapine, abilify 등 항정신병약물들이 효과적인 것으로 나타났으나, 부작용과 약물 치료에 대한 환자의 순응도에 있어 개인차가 크기 때문에 보다 세심한 관리와 모니터링이 필요함이 강조된다. 아미노산 보조요법과 항산화 비타민과 같은 보조요법은 일부 긍정적인 결과를 보였으나, 이 역시 소규모의 제한된 연구결과로 보다 체계적인 연구가 필요하며 장기적인 효과에 대한 추가 연구가 필요하다.
ROP 환자에 대한 조기중재로 가장 널리 사용되는 방법은 지역사회 단위로 이뤄지는 통합적치료 프로그램으로 팀 기반의 다양한 구성요소를 포함하고 있다. 국가 및 지역의 특성에 맞춰 구성되는 치료 기법들 중 환자의 특성 및 필요에 따라 이용하는 형태로 운영된다. 이러한 개입 형태는 조기 발견 중 CHR-P가 포함되어 고위험군 및 초기정신증 환자들을 위한 치료에 있어 다양한 방법으로 접근하지만, 모든 치료법이 모든 환자에게 효과적이라고 단언할 수 없다. 따라서 개별 환자의 특성과 필요에 맞추어 치료 방법을 선택하고 치료 효과를 지속적으로 모니터링하는 것이 중요하다.
치료 목표를 기준으로 한 RCT 연구들의 메타분석은 모두 기대에 미치지 못하는 결과를 보여주었다. CHR-P의 중기적(2년까지) 정신증 전환율 감소에 CBT, 통합적 조기중재 서비스, 항정신병약물이 ROP의 정신과적 입원율의 단기간(1년까지) 감소에는 통합적 조기중재 서비스가 효과적이었으나 이들 모두 장기적 효과는 나타나지 않았다. 관해율과 회복률에 대한 연구 문헌 수가 적어 메타분석을 진행하지 못하였지만 CHR-P에서 CBT만이 관해율을 증가시켰다. 또한 자살시도율, 사망률, 사회직업적 기능, 삶의 질에서도 CHR-P나 ROP 환자군 모두 유의미한 결과를 보이지 않았다. 이에 대해 몇 가지 고려해야 할 점들이 있다.
첫째, 메타분석 결과에서 특화된 조기중재에 의한 정신증 전환율 및 정신과적 입원에 대한 이득효과가 장기간 지속되지 않은데에는 조현병 환자의 높은 탈락률 또는 치료기간의 제한 때문일 수 있다. ROP에 대한 조기중재 연구중 덴마크의 registry data를 이용한 OPUS와 같은 20년간 장기추적한 대규모 연구에서 70%의 높은 탈락률을 보이는데, 이는 조현병 환자의 추적관찰시 탈락비뚤림의 영향일 수도 있다. 그러나 조현병을 포함한 정신증 환자의 경우 추적관찰중 탈락은 임상적 상태의 악화를 반영하는 경우가 많다고 보기 때문에 탈락비뚤림은 조기중재의 개선효과가 사라지는 결과에 유의한 영향을 미치지 않았을 것으로 보인다. 한편, RCT 연구들의 조기중재가 대부분은 1-2년간 이루어졌기 때문에 메타분석 결과는 조기중재 기간 중에만 발병 또는 악화 위험성을 예방한다는 것을 보여준다. 비록 조기중재의 예방효과가 제한적이기는 하나 청소년/청년기에 정신증의 발병이나 악화를 늦추는 것은 이 중대한 시기에 자립할 수 있는 사회적 기능을 발달시킬 수 있기 때문에 매우 중요할 수 있다. 따라서 2년 이상의 조기중재시 이득효과가 지속시킬 수 있을지 아니면 경과를 더 늦출 수 있는지에 대한 연구가 더 필요하다.
둘째, 메타분석에서 중재의 유익효과가 나타나지 않는데에는 각 중재기법들마다 치료목표가 다른데 동일한 치료결과를 비교하고 다양한 문제를 가진 환자에게 동일하게 적용하였기 때문일 수 있다. 본 연구에서는 메타분석에 다양한 조기중재 연구들을 포함시켰는데, 대체로 CBT와 통합적 조기중재 서비스가 가장 많았다. CBT는 정신증 증상을 호전시키기 위해 개발되었기에 사회직업적 기능과 같은 이차적 결과를 개선시키려면 사회기술훈련, 지원고용 등 다른 정신사회적 중재가 부가적으로 필요할 수 있다. 통합적 조기중재 서비스는 연구에 따라 포함하는 구성요소들이 달라 메타분석 결과에 이질성을 보이기도 하는데, 예를 들어 다른 연구들과 달리 기능적 개선 효과를 보인 PIPE 프로그램[67]에는 인지동기치료가 포함되어 있다. 조기중재 서비스는 각 환자의 요구에 맞는 실질적으로 도움이 될 수 있는 구성요소들이 제공되는지 여부와 다양한 구성요소들이 충실히 적용되고 있는지에 따라 결과가 상이할 것으로 보인다.
마지막으로 조기중재가 통상적 치료에 비해 이득효과가 없다고 나온 메타분석 결과들은 조기 발견이 정신증 예후에 유익한 효과가 없다는 것을 뜻하는 것은 아니다. 메타분석을 위해 선정한 RCT 연구들은 대상자가 모두 조기 발견된 CHR-P이거나 ROP 환자군이기에 비교군의 통상적 치료도 조기중재에 해당된다고 볼 수 있다. 따라서, 조기 발견에 의한 중재 자체가 효과가 없다기 보다 조기 발견된 대상자군을 위해 개발되고 특화된 치료법의 효과가 명백하지 않다는 것을 의미한다. 또한, 연구에 사용된 다양한 치료 프로그램은 전반적으로 유사한 구성요소를 가지고 있으나, 대부분 표준화되지 않았고 연구 대상자 및 기간이 제한되며 연구 설계 및 목표 결과가 다양하여 치료법의 효과를 객관적으로 평가하고 일반화하는 데에 제한점이 있다.
결 론
치료받지 않은 기간이 긴 경우 정신병적 장애의 예후가 나쁘다는 점을 고려할 때 CHR-P와 ROP의 조기 발견과 치료가 중요하다. 지난 10년간 연구결과 조기중재는 정신증으로의 전환, 급성기 정신증으로 인한 정신과적 입원을 지연시키는 효과가 있으나 기능적 회복 및 장기적 효과는 불분명하다. 이는 특화된 중재기법이 주로 증상 중심적 치료에 있고 효과가 검증된 새로운 생물학적 치료가 없으며, 일부 CBT 이외 CHR-P나 ROP 환자의 필요에 특화된 정신사회적 치료에 대한 검증이 충분히 이루어지지 못하였기 때문이다.
CHR-P 환자의 경우 일부만이 정신증으로 전환될 것을 고려했을 때, CBT, 가족 개입 등의 정신사회적 치료가 우선되어야 한다. 그 외 불안, 우울 등 동반된 문제에 대한 중재도 필요하다. ROP 환자는 항정신병약물치료 외 CBT, 인지 재활, 가족재활, 사회기술훈련, 사례관리, 교육 및 직업재활 등 다양한 영역을 포괄하는 통합적 정신사회적 중재 프로그램을 통한 중재가 권고된다. 이러한 프로그램은 환자의 정신건강 회복 뿐 아니라 스스로 문제해결을 할 수 있는 역량을 갖추는 데 목표를 두어야 하고, 서비스 기간이 끝난 이후에도 필요시 적절한 도움을 받을 수 있도록 추적 점검할 수 있어야 한다.
CHR-P, ROP 환자에서 정신건강을 향상시킬 수 있는 효과적인 예방법을 찾으려면 향후 장기적인 효과를 지속할 수 있는 치료 전략에 대한 심도있는 탐구가 요구된다. 이를 위해 치료적 이득효과의 지속, 기능적 회복, 삶의 질 향상을 목표로 하는 표준화된 중재기법과 결과변수로 연구가 필요하다.
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