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서론
최근 전 세계적으로 당뇨병환자가 급격히 증가하고 있으며 특히 비만한 당뇨병환자의 비율이 높게 나타나고 있다. 과거 한국인에서는 베타세포 기능이상이 주된 병인인 비만하지 않은 당뇨병이 많은 것으로 알려져 왔으나, 최근에는 생활습관의 변화와 동반되어 비만한 당뇨병환자의 비율이 점차 상승해왔다. 2019∼2020년 국민건강영양조사를 바탕으로 분석한 자료에 따르면 당뇨병 유병자 중 정상 체중을 가진 비율은 21.0%에 불과했으며 과체중이 23.6%, 1, 2, 3단계 비만이 각각 41.5%, 11.0%, 1.9%를 차지하여 50% 이상이 비만당뇨병 환자로 나타났다. 또한 허리둘레(남자 90 cm 이상, 여자 85 cm 이상)로 정의한 복부비만을 동반한 당뇨병 유병자는 63.3%로 조사되었다[1]. 비만에서 지방세포의 과증식과 내장지방의 축적은 전신염증반응과 인슐린저항성을 초래하여 2형당뇨병을 유발한다. 이 뿐만 아니라, 비만은 이상지질혈증, 관상동맥질환, 뇌혈관질환, 만성신장질환, 대사이상 관련 지방간질환 등의 여러 만성 질환을 유발하기 때문에 당뇨병환자의 예후 및 삶의 질과 밀접한 연관이 있다[2].
당뇨병환자에서 전통적인 치료 목표는 적극적인 혈당조절을 통해 미세혈관합병증 또는 대혈관합병증을 예방하고 치료하는 혈당중심적 접근법(glucocentric approach)이었다. 또한 glucagon-like peptide-1 (GLP-1)수용체작용제나 SGLT2억제제의 죽상경화심혈관질환, 심부전, 만성신장질환에 대한 보호 효과가 증명되면서 심장중심적 접근법(cardio-centric approach)도 각광받고 있다. 보다 근본적으로 비만은 2형당뇨병과 심혈관질환을 포함한 각종 대사질환의 주요 원인이기 때문에 최근에는 체중중심적 접근법(weight-cen-tric approach)의 중요성이 더욱 강조되고 있다[3]. 본고에서는 최신 근거를 바탕으로 비만당뇨병 환자의 치료 전략에 대해 알아보고자 한다.
본론
1. 체중 조절의 목표
2024년 미국당뇨병학회의 진료지침에서는 과체중 및 비만당뇨병 환자에게 혈당조절 이외에도 체중 조절을 일차적 치료 목표로 설정할 것을 강력하게 권고하였다. 이는 3∼7%의 체중 감량 시 혈당과 함께 혈압, 지질 등 심혈관질환 위험인자의 개선이 가능하고, 10% 이상의 체중 감량을 유지할 경우 장기적인 심혈관질환의 예방, 사망률 감소와 함께 당뇨병의 관해도 유도할 수 있다는 근거에 기반하고 있다. 이를 위해 비만을 동반한 2형당뇨병 환자의 치료에서 GLP-1수용체작용제 또는 glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP)/GLP-1이중수용체작용제와 같은 체중감소 효과가 우수한 약제를 우선적으로 선택할 것을 권고하였다[4]. 2023년 대한당뇨병학회 진료지침에서도 비만한 당뇨병환자는 의학영양요법과 운동요법으로 체중을 5% 이상 감량하고 유지할 것을 권고하고 있으며 보조요법으로 항비만제의 사용을 제한적으로 권고하였다[5].
그러나 체중 조절 목표에 도달하는 데 많은 당뇨병환자들이 어려움을 겪고 있는 것이 현실이다. 의학영양요법과 운동요법을 포함한 생활습관교정은 많은 노력이 필요하며 그 효과가 지속되지 못하는 경우가 많고, 보조요법으로 사용하는 항비만제들도 체중 감량 효과가 일반적으로 10% 이내이면서 부작용이나 금기사항으로 사용하지 못하는 경우가 많다. 체중 감량에 가장 효과적인 비만수술은 최근 장기효과에 대한 근거가 많이 축적되고 있으나, 침습적인 방법으로 인해 주로 고도비만 환자에게 제한적으로 적용되어 왔다. 그동안 비만 당뇨병 환자의 실질적인 예후 개선에 필요한 10∼20%의 체중 감량을 유도할 방법이 없었으나 최근 GLP-1수용체작용제 기반의 다양한 신약이 연구 개발되면서 체중중심적 접근법의 실현 가능성이 높아지고 있다.
2. 현재까지의 체중 조절을 위한 전략
Look Action for Health in Diabetes (Look AHEAD) 연구는 비만당뇨병 환자를 대상으로 적극적 생활습관교정의 효과를 확인한 가장 대표적인 연구이다. 체질량지수 25 kg/m2 이상인 2형당뇨병 환자를 대상으로 중재군은 최소 7% 이상의 체중 감량을 목표로 하여 하루 총 칼로리 섭취를 1,200∼1,800 kcal로 제한하고, 주당 최소 175분 이상의 중등도 육체활동을 시행하였다. 1년 후 적극적 생활습관교정군과 일반관리군의 체중은 각각 8.6%와 0.7% 감소되었으나 추적관찰 기간 동안 그 차이가 줄어들었다. 적극적 생활습관교정은 일차평가지표인 주요 심혈관질환 발생 및 사망 위험은 감소시키지 못했으나, 혈당을 포함한 대사지표는 개선되었다[6]. 초저열량식사(very low calorie diet)는 하루 800 kcal 이하의 열량을 섭취하는 방법이며 비만치료의 방법 중 하나로 활용되는데, DiRECT 연구를 통해 당뇨병환자에서의 효과가 발표되었다. DiRECT 연구는 영국에서 1차의료기관을 기반으로 진단된 지 6년 이내의 비만한 2형당뇨병 환자를 대상으로 시행된 무작위대조연구이다. 대조군은 진료지침에 기반한 당뇨병 치료를 받았으며 중재군에게는 추가로 구조적인 체중 감량 프로그램이 적용되었다. 모든 항당뇨병제와 항고혈압제를 중지하였고 처음 3∼5개월은 식사 대용으로 약 830 kcal의 유동식이가 제공되었으며, 이후 단계적으로 식사를 시작하였고 주기적으로 의료기관에 내원하여 체중 감량 유지를 위한 지원을 받았다. 당뇨병의 관해는 1년 시점에 중재군의 46%, 대조군의 4%에서 관찰되었다. 2년 시점에 15 kg 이상 체중 감량을 보인 대상자의 비율은 중재군과 대조군에서 각각 11%와 2%였고, 중재군의 36%, 대조군의 3%에서 관해가 유지되었다[7].
기존에 체중감소를 유도하기 위한 항비만제들이 다양하게 존재했으나 부작용으로 인해 퇴출되는 경우가 많았고, 현재 국내에 허가되어 12주 이상 장기 투여가 가능한 약제들로는 orlistat, naltrexone-bupropion, phentermine-topira-mate, liraglutide 3.0 mg이 있다. 이 중 식욕중추에 작용하는 약제는 naltrexone-bupropion, phentermine-topira-mate, liraglutide 3.0 mg이고 이들 약제 사이의 직접적인 비교 연구는 없으나, 평균적으로 위약군에 비해 당뇨병환자에서 12개월간 3∼7%의 체중감소 효과를 보였고, 이 중에서는 phentermine-topiramate의 위약군 대비 체중감소 효과가 약 7%로 가장 높게 나타났다[8]. CONQUER 연구에서 당뇨병환자를 대상으로 분석한 결과 phentermine-topi-ramate 7.5/46 mg군에서 위약 대비 체중감소율은 4.9%, 15/92 mg군에서는 위약 대비 체중감소율은 6.9%였고, 당화혈색소는 실험군에서 평균 0.4% 감소되었다[9].
비만수술은 위의 용적을 줄이거나 섭취한 음식이 위장관을 지나가는 경로를 바꾸어 체중 감량을 유도하는 방법으로 조절형위밴드술, 소매위절제술, 루와이위우회술, 담췌우회술/십이지장전환술 등이 있다. 수술적 방법은 생활습관 개선이나 항비만제 치료와 비교하여 체중 감량 효과가 우월하지만, 위장관 구조의 영구적인 변화를 유발하는 경우가 대부분이고 수술에 따른 합병증과 후유증이 발생할 수 있어 고도비만이나 대사 이상이 동반된 비만 환자에게 우선적으로 권고된다. 현재 국내에서는 체질량지수 35 kg/m2 이상이거나 30 kg/m2 이상이면서 고혈압, 당뇨병, 고지혈증, 지방간 등 비만 관련 합병증을 동반한 경우, 그리고 체질량지수 27.5 kg/m2 이상이면서 비수술적 치료로 혈당이 적절히 조절되지 않는 2형당뇨병 환자에서 고려되고 있다. 비만수술의 효과를 보고한 다양한 무작위대조연구의 결과들을 종합하면 대부분의 연구에서 적극적 생활습관 개선과 비교하여 유의한 체중 감량과 2∼3.5%의 당화혈색소 강하 및 약 30∼70%의 높은 당뇨병 관해율을 나타냈다[10].
3. GLP-1 또는 GIP수용체작용제 기반의 약제를 통한 체중 조절 전략
GLP-1 또는 GIP는 장에서 분비되는 호르몬으로 인슐린분비촉진, 중추신경계를 통한 식욕 조절, 위배출 지연, 지방세포에서의 에너지 소비조절 등 다양한 기전을 통해 비만과 당뇨병 치료에 있어 최근 각광받는 타겟이다. Semaglutide는 인간 GLP-1과 94% 유사성을 보이는 GLP-1유사체로 반감기가 약 1주일이어서 주 1회 주사요법이 가능하며 liraglutide 와 유사하게 용량에 따라 당뇨병 또는 비만에 대한 적응증을 획득하였다. 다양한 기저치료 상황의 당뇨병환자에게 semaglutide 1 mg을 피하주사하였을 때 기저치 대비 당화혈색소 감소는 1.4∼1.8%였고, 체중은 4.5∼6.5 kg 감량 효과를 보였다[11]. 또한 중국, 일본 등 동아시아인을 주로 대상으로 한 연구에서도 비슷한 효과를 보여 한국인에서도 좋은 효과가 기대된다[12,13]. SUSTAIN6 연구에서는 주요심혈관계사건의 발생이 26% 유의하게 감소되는 결과를 보였다[14]. Semaglutide 2.4 mg 매주 주사요법은 미국 식품의약국에서 2021년 비만 치료를 위해 승인받았고, 국내에서도 2023년 승인을 받은 상태이다. STEP2는 체질량지수 27.0 kg/m2 이상이면서 당화혈색소 7∼10% (평균 8.1%)인 2형당뇨병 환자를 대상으로 한 연구로, 68주간 매주 2.4 mg 피하주사를 한 실험군에서 위약 대비 6.2%의 체중감소, 1.6%의 당화혈색소 감소와 함께, 68.8%의 환자에서 당화혈색소가 6.5% 이하로 감소하는 것이 관찰되었다[15]. 이는 당뇨병이 없는 비만 환자를 대상으로 한 연구(위약 대비 체중감소 12.4%)보다는 적은 체중감소 효과이지만, 2형당뇨병 환자를 대상으로 한 연구에서도 15% 이상 체중이 감소한 대상자가 26%에 달하였다. 최근 SELECT 연구에서 semaglutide 2.4 mg은 체질량지수 27.0 kg/m2 이상이며 당뇨병이 없으나 심혈관질환의 과거력이 있는 고위험군 환자를 대상으로 20%의 주요심혈관계질환 발생 감소 효과를 보여 비만 약제로는 처음으로 심혈관계 이득을 증명한 약제가 되었다[16].
Tirzepatide는 GLP-1/GIP이중수용체작용제로 약 5일의 반감기를 통해 주 1회 주사요법이 가능하다. 당뇨병과 비만을 적응증으로 미국 식품의약국에서 각각 2022년, 2023년에 승인을 받았으며 국내에서도 최근 승인을 받았다. SURPASS 프로그램을 통해 다양한 기저치료 상황의 당뇨병환자에게 tirzepatide를 매주 5 mg, 10 mg, 15 mg 투여하였는데 5 mg군에서 약 2% 전후, 15 mg군에서는 약 2.5% 전후의 당화혈색소 감소 효과를 보였으며, 이를 통해 약 90%의 대상자가 당화혈색소 7% 미만에 도달하는 놀라운 효과를 나타내었다. 체중은 저용량에서 약 8%, 고용량에서는 최대 13% 정도의 감량 효과를 보였다[17]. SURPASS-2 연구에서는 tirzepatide를 피하주사로 매주 5 mg, 10 mg, 15 mg씩 40주간 사용하였을 때 각각 7.6 kg (8.2%), 9.3 kg (9.3%), 11.2 kg (11.9%)의 체중 감량을 보였고 당화혈색소는 각각 2.0%, 2.2%, 2.3%의 감소가 확인되었다. 비교군인 semaglutide 1.0 mg은 같은 조건에서 5.7 kg (6.1%)의 체중 감량과 1.9%의 당화혈색소 감소를 보였다[18]. 부작용 측면에서는 tirzepatide와 semaglutide 간의 유의한 차이가 보이지 않았다. 2형당뇨병 환자에서 비만치료를 위해 시행한 SURMOUNT-2 연구에서도 tirzepatide 10 mg과 15 mg은 72주 시점에 위약 대비 각각 9.6%, 11.6%의 체중감소 효과를 보였다[19].
이러한 약제들은 큰 체중 감량 효과와 함께 고혈당을 개선시키는 좋은 효과를 보여주었으나 경구 투여 시 생체이용률이 매우 낮아 주사제로만 사용이 가능하다는 단점이 있다. 경구용 semaglutide는 SNAC (synthetic N-acylated amino acid derivative of salicylic acid)를 통해 위 상피에서의 흡수율을 높인 약제이다. PIONEER 연구에서 경구용 semaglutide는 용량의존적인 당화혈색소 감소 효과를 보였고(단독 투여 시 3 mg: –0.9%, 7 mg: –1.2%, 14 mg: –1.4%), 14 mg은 empagliflozin 25 mg, sitagliptin 100 mg, liraglutide 1.8 mg과 비교해서도 우수한 당화혈색소 감소 효과를 보였다. 체중변화 측면에서도 용량이 높을수록 26주간의 체중변화 정도가 컸고 최대 용량에서 약 3∼4 kg의 감소 효과를 보였다[20]. 또 다른 비펩타이드 경구 GLP-1수용체작용제인 orforglipron에 대한 연구가 진행 중으로 2형당뇨병 환자를 대상으로 한 2상 임상연구에서 용량의존적으로 혈당 개선 효과와 체중감소 효과를 보였으며 최대 용량인 45 mg 투여 시 26주 시점에 2.1%의 당화혈색소 감소와 10.1 kg의 체중 감량 효과가 관찰되었다[21].
4. 개발 중인 약제를 통한 체중 조절 전략
Amylin은 췌장에서 분비되어 중추신경계에서 식욕을 줄이고 위배출을 지연시키며 지방세포에서 에너지소비를 증가시키는 역할을 하는 호르몬으로, 이를 활용하여 개발 중인 약제가 cagrilintide이다. Cagrilintide는 amylin 유사체로서 주 1회 피하주사 용법으로 사용할 수 있다. 당뇨병이 없는 비만 환자를 대상으로 한 2상 연구에서 cagrilintide는 용량의존적으로 체중 감량을 보여주었으며 cagrilintide의 최대용량(매주 4.5 mg)은 liraglutide 3.0 mg을 매일 투여한 군에 비해 더 우수한 체중 감량 효과를 보여주었다[22]. 후속 연구에서 cagrilintide 2.4 mg을 semaglutide 2.4 mg 과 병합하였을 때 semaglutide 2.4 mg + 위약군에 비해 더 우수한 체중감소 효과를 보였다(20주 시점에서 17.1% vs. 9.8%) [23]. GLP-1수용체작용제와 함께 글루카곤(GCG)수용체를 표적으로 하는 cotadutide나 survodutide, 또는 GLP-1/GIP/GCG수용체를 동시에 표적으로 하는 retatrutide 같은 약제에 대한 연구도 진행 중이다. Survodutide와 retatrutide는 2상 연구에서 최대용량 투여 시 당화혈색소를 각각 1.9%, 2.2% 낮추었으며 체중은 18.7%, 24.2% 감량 효과를 보여 비만당뇨병 환자의 치료제로서 많은 기대를 받고 있다[24].
결론
비만당뇨병 환자에서 약 5%의 체중감소가 지방 과다로 인한 합병증의 개선을 가져올 수 있고, 10% 이상의 체중감소가 당뇨병 관해와도 관련 있는 것으로 보고된 바가 있다. 기존의 비만치료제들은 10% 미만의 체중 감량 효과를 보였고, 비만 대사수술은 일부의 환자에서만 적용이 가능하였기에, 유의미한 체중 감량을 해내고 생활습관 개선을 통해 이를 유지하는 것에는 상당한 어려움이 따랐다. 비록 아직 국내에서는 약제가 유통되지 않고 있으나 GLP-1 또는 GIP수용체작용제의 체중 감량 및 혈당 개선 효과가 우수하여 많은 기대를 받고 있다. 그와 함께 다른 위장관 펩타이드 호르몬을 겨냥한 새로운 약제들이 활발히 개발되고 있고 희망적인 결과들을 발표하고 있는 상황이다. 국내에서도 비만당뇨병 환자의 비율이 증가하고 있는 상황은 전통적인 혈당 개선뿐만 아닌 체중 감량을 통한 당뇨병환자의 치료, 즉 체중중심적 접근법의 적극적인 적용의 필요성을 시사하며 새로이 개발되는 약제들이 중요한 역할을 할 것으로 기대된다.
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