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서 론
감염의 주요한 원인이 되는 바이러스를 신속하고 정확하게 진단하는 것은 환자에 대한 관리뿐만 아니라 병원 감염 관리와 예방에도 중요하다[1]. 국내 바이러스 검사 항목의 대부분은 의료기관 내 진단검사의학 검사실에서 시행하지만 일부 항목은 검사 건수나 검사실 시설 등의 제한으로 외부 검체검사전문수탁기관으로 시행을 위탁한다. 전문기관으로 위탁하는 검사의 경우 질병관리청 및 각 시도보건환경연구원 등의 정부 기관으로 위탁하거나, 국내 검체검사전문수탁기관을 통해 외국의 전문기관에 재위탁하기도 한다. 국내 검체검사전문수탁기관을 통해 외국 검사실로 재위탁되는 검사의 대부분은 국내 보험 체계 내 행위 급여 및 비급여 목록에 등재되어 있지 않거나, 국내 의뢰 건수가 적어 수익성이 없거나, 국내에서 시약 확보가 어려운 경우였다. 본 연구에서는 국내 바이러스 검사의 건강보험 행위 분류 체계가 어떻게 되어 있는지를 정리하고 국내 진단검사의학과 검사실에서 실시되지 않는 바이러스 검사항목 중 국외에서 검사되고 있는 바이러스 항목과 질병관리청에서 검사할 수 있는 항목에 대한 현황을 조사하였다. 이번 조사 내용을 토대로 바이러스 검사에 대한 국내 건강보험요양급여비용 행위 등재 도입의 계기와 근거를 마련하고자 하였다.
재료 및 방법
2. 국내 검체검사전문수탁기관을 통한 국외 재위탁 바이러스 검사 현황
바이러스 관련 검사의 해외 의뢰 현황을 파악하기 위해 국내 주요 검체검사전문수탁기관의 해외 위탁 검사 자료를 분석하였다. 5개 검체검사전문수탁기관(서울의과학연구소, 녹십자의료재단, 삼광의료재단, 이원의료재단, 씨젠의료재단)에서 2013년 1월부터 2022년 12월까지 10년간 해외 검사기관으로 의뢰한 바이러스 관련 검사를 대상으로 하였다.
3. 질병관리청에서 검사 가능한 바이러스 검사 현황
국내 보험수가가 없는 바이러스 검사 항목 중 질병관리청에서 검사하고 있는 항목이 있는지를 확인하기 위해서 법정감염병 중 바이러스 항목을 조사하였다. 법정감염병 중 4급 감염병은 표본감시 활동이 필요한 감염병으로 모두 보험수가가 존재하였으므로 1–3급 감염병의 보험 등재 여부 및 발생 건수를 조사하였다. 법정감염병 중 바이러스에 해당하는 질환의 연도별 건수는 질병관리청에서 발행하는 감염병간행물 중 ‘2022 감염병 신고현황 연보’를 확인하였다[4]. 질병관리청에서 진단검사를 시행하고 있는 법정감염병의 종류와 법정감염병에 따라 시행하는 진단검사 검사법은 질병관리청에서 발행한 ‘법정감염병 진단검사 통합지침 제4판(2023.3 개정)’을 참고하여 정리하였다[5]. 질병관리청에서 수행하는 각 검사의 의료수가 존재 여부는 건강보험심사평가원에서 발행한 건강보험요양급여비용 2023년 2월판을 참고하였다[3].
결 과
1. 바이러스 검사 건강보험 행위 등재 현황
건강보험 행위 급여·비급여 목록표의 제2장 검사료의 제1절 검체 검사료 항목 중 [감염검사]의 분류하에 ‘일반미생물, 결핵, 진균, 기생충, 바이러스, 다종미생물, 다종약제내성, 매독, 간염, 후천성면역결핍증’의 하위 분류가 있다. 바이러스 검사는 (바이러스), (다종미생물), (간염), (후천성면역결핍증)하에 있다(Table 1). 바이러스 검사 하부에는 검사원리별로 특수배양, 간이검사를 포함한 일반면역검사, 정밀면역검사, 면역형광법, 중화시험, 웨스턴블롯으로 분류되고 그 하위에 항원검사와 항체검사 등이 존재한다. 각 분류항목별로 해당하는 세부 검사항목은 ‘요양급여의 적용기준 및 방법에 관한 세부사항’에 명기되어 있다(Supplementary Table 1). 분자검사법에 해당하는 항목은 검사원리별로 핵산증폭, 핵산교잡, 염기서열분석을 포함하며, 그 하위에 정성그룹(1–4), 유전자형그룹(1–3), 약제내성그룹이 있고, 다종미생물의 분류가 별도로 존재한다. 그 외에 (간염) 분류와 (후천성면역결핍증) 분류하에 일반면역검사, 정밀면역검사, 웨스턴블롯, 핵산증폭, 염기서열분석 원리로 구분되며 해당 바이러스 항원, 항체 등의 행위를 포함하고 있다.
이러한 건강보험 행위의 등재는 크게 세 가지 단계를 거친다. 첫째, 해당 체외진단의료기기가 임상적 성능시험 자료에서 안전성과 유효성을 보여 식품의약품안전청 품목허가를 받아야 한다. 둘째, 해당 기술의 안전성과 유효성이 체계적 문헌고찰에서 입증되어 보건의료연구원과 신의료기술평가위원회를 통해 신의료기술로 고시되어야 한다. 단, 건강보험심사평가원 산하 위원회에서 등재 항목과 대상, 목적, 방법이 같다고 인정되면 기존 행위로 분류된다. 셋째, 행위의 급여적정성과 경제성을 평가하고, 급여 또는 비급여등재, 상대가치점수 등을 결정하는데, 전문 학회 자문, 건강보험심사평가원 전문평가위원회와 보건복지부 건강보험정책심의위원회의 심의, 의결 후 고시된다.
미국 CPT 코드집(2023 업데이트)은 ‘Pathology and Laboratory’라는 분류하에 ‘Microbiology’ 하위 분류하에 병원체에 대한 검체검사가 분류되어 있는데, 검사 방법별로 구성되어 있고 각 검사 방법하에 세균, 바이러스, 진균, 원충, 기생충 등 병원체가 혼재되어 있다(Table 2). 세부 사항에서 국내 분류 체계와의 차이점은 바이러스 배양법을 단순 동물 또는 세포 접종, 동정 시행, shell vial culture 등 구체적으로 분류하고 있는 것이다. 국내에는 없는 hepatitis, delta agent에 대한 면역측정법을 이용한 항원검사가 있으며, 각 검사방법마다 ‘infectious agent, not otherwise specified’ 코드가 있어서 세부 항목에 포함되지 않은 병원체를 검사할 수 있는 코드를 구비하고 있다.
2. 국내 검체검사전문수탁기관을 통한 국외 재위탁 바이러스 검사 현황
10년간 국내 5개 검체검사전문수탁기관에서 해외 검사기관으로 의뢰한 바이러스 검사 건수는 총 39,571건이었다. 다빈도로 의뢰된 바이러스 검사 항목은 Table 3에 정리하였다. 모두 항체 검사였고 미국으로 의뢰된 4개 항목 2,320건을 제외한 모든 검사는 일본으로 의뢰되었다. 연도별로는 2013년에 5,232건으로 검사 건수가 가장 많았고 2018년 3,232건으로 가장 낮았다. 최다빈도 의뢰 검사는 Enterovirus Type 71 (5,128건, 12.96%)이었으며 Parvovirus B19 IgM(4,669건, 11.80%), Parvovirus B19 IgG (2,463건, 6.22%)가 그다음을 차지하였다. 바이러스 종류별로는 Coxsackievirus 관련 검사가 31.10%로 가장 많았고 Parvovirus (18.02%), Enterovirus (17.29%) 순이었다. Influenza 검사 건수는 2015년 1,578건으로 급격히 증가하였는데 2017년부터는 100건 아래로 감소하였다. Parainfluenza 검사는 2017년에 288건으로 다른 연도에 비해 크게 증가하였다. Hepatitis D virus antibody는 국내 시약 공급 중단으로 2019년부터 미국으로 의뢰되고 있다.
3. 질병관리청에서 검사 가능한 바이러스 검사 현황
법정전염병 전수감시를 시행하는 질환 중 바이러스 질환의 2014년도부터 2022년도까지의 기간 중 3개년도씩 합한 신고 수는 Table 4와 같다. 제 1급 감염병에서 신종감염병에 2020년 및 2021년도 총 630,798건이 보고되었는데 이것은 당시 신종감염병으로 분류되었던 COVID-19 신고 건수이다. COVID-19는 2023년 9월부터는 4급 법정 감염병이 되었다. 그 외 2015년도 유행이 있었던 중동호흡기감염증에서 2018년도 1건 보고된 바 있다. 제 2급 감염병에서는 2022년도의 COVID-19, 수두, 유행성이하선염, A형 간염, E형 간염, 홍역 등의 순으로 보고되었다. 제 3급 감염병에서는 C형 간염, 후천성면역결핍증, 신증후군출혈열, 급성 B형 간염, 중증열성혈소판감소증후군, 뎅기열 등의 순으로 보고되었다.
제 1급 감염병에서 에볼라부터 중동호흡기증후군까지 PCR로 진단하고 있었고 동물인플루엔자 인체감염증, 신종인플루엔자의 경우 배양, 항체검사, PCR을 진단검사 기준으로 제시하고 있다. 이중 중동호흡기증후군의 PCR 검사만 의료수가가 있었으며 그 외 모두 의료수가가 없었다. 제 2급은 질병관리청에서 진단검사법으로 배양, PCR, 항체검사를 시행하는 질환은 수두, 홍역, 유행성이하선염, 풍진이었고 PCR과 항체검사를 시행하는 질환은 A형 간염, E형 간염이었다. 배양을 통해 확인진단을 시행하는 질환에는 폴리오가 있으며, COVID-19와 엠폭스의 경우 PCR로 확인진단을 시행하고 있다. 이 중 PCR 검사에 대한 의료수가가 없는 질환은 홍역, A형 간염, 폴리오였고 엠폭스의 경우는 모든 검사법에 대해 의료수가가 없었다. 엠폭스는 2024년부터 3급 감염병으로 분류되었다. 제 3급은 질병관리청에서 진단검사법으로 배양, PCR, 항체검사를 시행하는 질환이 일본뇌염, 황열, 웨스트나일열, 진드기매개뇌염, 치쿤구니아열, 중증열성혈소판감소증후군, 지카바이러스 감염증으로 가장 많았다. 후천성면역결핍증은 특이 항체 검출, p24 특이 항원검출이면서 항원중화검사에서 양성, 그리고 특이 유전자를 검출하는 PCR 방법이 있다. B형 간염은 특이 항원 또는 항체를 검출하는 것이 확인 진단검사이다. PCR과 항체검사를 시행하는 질환은 신증후군출혈열이고 C형 간염의 확인진단은 PCR 검사였다. 뎅기열과 공수병은 배양, PCR, 항원, 항체검사를 모두 시행하여 진단하였다. 이 중에서 공수병, 황열, 웨스트나일열, 진드기매개뇌염, 치쿤구니아열은 모든 검사법에 대해 의료수가가 없었으며 일본뇌염 PCR 검사는 의료수가가 없는데 항체검사는 의료수가가 존재하였다. 뎅기열의 경우 PCR과 항체검사는 의료수가가 있는데 항원 및 항원/항체 검사에 대한 수가는 존재하지 않았다. 중증열성혈소판감소증후군, 지카바이러스 감염증은 PCR에 대한 의료수가는 있었으며 항체검사에 대한 수가는 없다. 제 4급은 각 질환마다 다양한 검사법을 사용하였으며 대부분 의료수가가 존재하였다. 사람 메타뉴모바이러스감염증의 경우 질병관리청에서 확인진단을 위해 PCR 검사를 수행하고 있었는데 의료수가는 존재하지 않았다.
고 찰
1. 바이러스 검사 제안
결과에서 정리된 내용을 토대로 국내 건강보험 행위 등재가 필요할 것으로 생각되는 바이러스 검사를 제안해 보았다.
1) 홍역 분자검사법
홍역은 국내에서 거의 매년 발생하고 있으며 특히 2014년과 2019년에는 국내에 수백 건이 발생하여 전국적으로 심각한 문제가 되었다[6]. 질병관리청 법정감염병 신고 기준에 따르면 홍역의 진단을 위한 검사기준은 ① 검체(인후·비강·비인두도찰물, 혈액, 소변)에서 Measles morbillivirus 분리, ② 회복기 혈청의 항체가가 급성기 혈청에 비하여 4배 이상 증가, ③ 검체(혈액)에서 특이 IgM 항체검출, ④ 검체(인후·비강·비인두도찰물, 혈액, 소변)에서 특이 유전자 검출로 기술되어 있다[7]. 미국 CDC에서는 홍역의 진단검사법으로 홍역 특이 IgM 항체의 검출과 RT-PCR로 measles RNA를 검출하는 것이 가장 많이 사용되는 검사법으로 기술하였다[8]. 이와 같이 홍역의 진단기준에는 홍역 PCR이 기본이 되는 검사이나 국내 보험수가 체제에는 홍역 PCR에 대한 수가가 없어 국내의 진단검사는 대부분 감염 초기에는 나타나지 않는 혈청학적 검사로만 이루어지고 있으므로 홍역 PCR 검사에 대한 검사수가 신설이 필요하다.
2) A형 간염 분자검사법
A형 간염바이러스 감염은 급성 간부전의 주요 원인으로, 중증괴사성염증으로 진행할 수 있어 조기에 원인 감별을 통해 신속히 진단이 이루어져야 한다. 국내에서는 유행에 따라 연도별 차이가 있지만 매년 1,000건 이상 발생이 보고되고 있다. A형 간염바이러스의 급성 감염의 진단 지표는 Anti-HAV IgM이지만 window period 동안의 위음성은 4–13%로 보고되어 초급성 감염의 경우 진단을 놓칠 가능성이 있다[9, 10]. 국내 연구 결과에서도 HAV RNA 양성이지만 급성 감염기에서 Anti-HAV IgM 결과가 음성 또는 경계값을 보이는 경우가 약 22.9% (8/35건) 보고되기도 하여[11], A형 간염의 조기 진단을 위해 HAV PCR 검사를 신속히 시행하는 것이 필요하다. 현재는 국내 건강보험요양급여 행위 수가가 없어 질병관리청에 검체를 의뢰하면 A형 간염바이러스 특이 유전자 검출을 시행할 수 있지만 급성 질환의 진단을 위해서는 효용성이 떨어져 수가의 신설이 필요한 것으로 생각된다.
3) 일본뇌염 분자검사법
일본뇌염은 일본뇌염바이러스에 의해 발생하는 급성 뇌염, 무균성 수막염, 비특이적인 열성 질환 등을 일으키며, 현성 감염인 경우 급성으로 진행하여 고열, 두통, 현기증, 구토, 지각 이상과 의식장애, 경련, 혼수 등에 이르게 되며 회복되더라도 1/3에서 신경계 합병증이 남을 수 있는 질환이다[12, 13]. 국내에서는 1985년부터 예방접종이 도입되었지만 예방 접종 후 항체가의 유지 기간 및 항체 양성률에 대한 정확한 보고가 없는 실정이며, 매년 적게는 7건부터 많게는 34건까지 꾸준히 발생이 보고되고 있다. 질병관리청 법정감염병 신고를 위한 진단기준 고시에 따르면 확인진단을 위한 검사기준[14]은 ① 검체(혈액, 뇌척수액)에서 Japanese encephalitis virus 분리, ② 회복기 혈청의 항체가가 급성기 혈청에 비하여 4배 이상 증가, ③ 검체(혈액, 뇌척수액)에서 특이 유전자 검출로 기술되어 있다. 미국 CDC에서는 혈청과 뇌척수액에서 일본뇌염 특이 IgM 항체 검출이 시행되어야 하는 것으로 기술되어 있으며, 확인검사로 Plaque reduction neutralization test를 시행할 수 있으나 dengue virus나 West Nile virus와 같은 다른 flavivirus와의 교차반응에 대한 주의가 필요하다고 기술되어 있다. 또한, 일시적인 바이러스혈증과 낮은 바이러스 농도 때문에 혈액이나 뇌척수액에서의 바이러스 분리 및 특이 유전자 검출은 민감도가 제한적이므로 음성 결과를 보이더라도 진단을 배제하지 않도록 권고하고 있다[15]. 일본뇌염의 진단에는 IgM 항체의 검출 외에도 바이러스의 분리 또는 유전자 검출이 필요하다. 따라서 일본뇌염의 진단을 위한 유전자 검출 검사에 대한 수가 신설이 필요하다.
4) 아데노바이러스 및 엔테로바이러스 형(type)에 대한 분자검사법
검체검사전문수탁기관을 통한 국외 재위탁 검사 중 고빈도를 차지하는 것이 엔테로바이러스와 아데노바이러스 형(type)에 대한 검사이다. 아데노바이러스나 엔테로바이러스는 각각 백여 개 이상의 형이 존재하며 형에 따라 일으키는 증상이나 질환이 다르므로 혈청학적 검사 및 항체 역가 상승이 진단에 도움이 된다[16-18]. 또한 국외 검사로 많은 검사 건수가 의뢰되고 있으므로 국내 검사실에서 검사가 신설되어 좀더 빠른 시간에 결과를 얻을 수 있다면 진단에 도움이 될 것으로 생각된다. 그러나 국내에서 비교 가능한 혈청학적 검사를 시행하는 기관이나 사용되고 있는 시약이 없는 어려움이 있다. 엔테로바이러스 71형과 같은 특정 엔테로바이러스 감염의 경우는 다빈도형이면서 사망, 뇌질환, 폐질환 등 심각한 후유증을 일으킬 수 있다[19]. 따라서 다빈도 고위험 바이러스형에 대한 유전자형 검사는 수가 책정이 필요할 것으로 생각된다.
5) 뎅기바이러스 감염증 항원검사
뎅기열은 뎅기바이러스 감염에 의해 발생하는 열성 질환으로 주로 이집트숲모기(Aedes aegypti) 및 흰줄숲모기(Aedes albopictus)에 의해 전파되며 해외 여행, 특히 동남아시아 여행이 증가하면서 국내에서도 유입된 뎅기열 환자가 늘고 있다. 잠복기는 4–7일이며, 증상은 무증상 감염부터 생명에 위협적인 뎅기쇼크증후군까지 다양한 임상 증상을 보인다. 뎅기바이러스에 감염된 사람의 발열기 직전부터 발열이 지속하는 동안인 평균 6–7일간 모기를 감염시킬 수 있고 이 모기가 다시 사람을 감염시킬 수 있으며 국내 흰줄숲모기가 서식하고 있어 토착화의 우려도 있는 상황이다[20]. 따라서 환자의 조기 발견이 중요하며 질병관리청은 지속적 감시와 더불어 환자의 조기발견을 위하여 뎅기열 발생 국가 입국자를 대상으로 일부 검역소에서는 신속키트검사를 실시하여 환자를 조기발견하기도 하였다[20].
확인진단은 PCR과 항원검사, 또는 회복기 혈청의 항체가가 급성기에 비하여 4배 이상 증가하면 진단이 가능하다[5, 21]. 뎅기바이러스의 NS1에 대한 항원검사는 발열 발생 후 5일 이내에 양성이 나오고 PCR 등에 비해 검사소요시간이 적고 비용이 저렴하다. 항원검사로 신속진단키트와 ELISA 키트가 존재하며, 항원과 항체를 동시에 검사할 수 있는 키트도 개발되어 있는데 93.9% 민감도와 92.0% 특이도를 가지는 것으로 보고된 바 있다[22]. 현재 국내 의료기관에서는 뎅기바이러스 감염증 의심 환자가 내원하는 경우 질병관리청으로 검체를 보내 검사를 수행하나 검사소요시간이 길어 빠른 진단에 어려움을 겪고 있다. 항원검사 특히 신속항원검사에 대한 행위수가가 신설되면 국내 의료기관에서도 환자를 조기 발견하는 데에 도움이 될 것으로 판단된다.
6) 기타 바이러스
미국 CPT 코드체계에서는 미생물 분야 검사가 검사 원리에 따라 분류되고 하위에 바이러스 외 진균, 원충, 세균 및 다종검사, 정성 및 정량검사 등이 혼재되어 있다. 대부분의 검사원리 카테고리에서 ‘infectious agent, not otherwise specified’ 코드가 있어서 세부 항목에 열거되지 않은 병원체를 검사할 수 있는 코드를 구비하고 있다. 과거 한국의 행위 급여 목록에도 세부사항 중 ‘기타’ 항목이 있어 같은 검사 원리와 유사한 원가를 보이는 항목에 대해 ‘기타’ 코드를 준용한 바 있다. 그러나, 이에 대한 문제점이 부각되어 모두 삭제되었고, 새로운 검사 항목에 대해 평가를 거쳐 행위 등재여부를 결정하고 신설하고 있다. 각 제도의 장단점이 있으나, ‘기타’ 항목이 있을 경우 신종감염병 출현 등이 발생한 경우나 단기간 사용할 필요가 있는 감염원에 대한 검사를 신속하고 유연하게 적용할 수 있는 장점이 있다.
2. 국내 시행 건수가 적은 바이러스 검사 항목의 시약과 의료기기 수입 허가에 대한 제언
해외로 의뢰되는 바이러스 검사의 대부분은 건강보험수가가 있어도 검사 건수가 적어 수익성이 없는 항목이거나 국내에서 허가 받은 시약이 없는 경우들이었다. 검사 건수가 적더라도 임상 진료에 꼭 필요한 검사 항목에 대해서는 국내 시약 개발이나 해외 시약 수입을 통해 국내에서의 검사 시행이 반드시 필요하다. 그러나 유병률이 낮으면 국내 시약 인허가를 위해 통계학적으로 해석이 가능한 충분한 수의 양성 검체를 구하기 어렵고, 예상 검사 건수가 적은 종목은 인허가 비용 대비 수익성을 기대하기 어려우므로 시약제조사나 시약수입사가 시약을 개발하거나 수입할 필요성이 높지 않다. 현재 희소·긴급도입 필요 의료기기 공급 등에 관한 규정 등이 존재하지만 이는 희귀 유전 질환 정도만 이에 해당된다. 따라서 환자 진료에 반드시 필요하지만 예상 검사 건수가 적어 수익성이 없거나 시약 인허가를 위해 통계적으로 해석 가능한 충분한 검체 수를 모으기 어려운 검사 종목에 대해서는 제도적 보완이 필요한 것으로 생각된다.
건강보험 행위 목록을 토대로 한 보험수가 현황, 검체검사전문 수탁기관을 통한 국외 검사 현황, 질병관리청에서 검사 가능한 법정전염병 바이러스 항목 현황을 조사하였다. 자료를 기반으로 수가 신설이 필요한 바이러스 항목에 대해 제안하였다. 본 문헌의 현황 자료와 제안이 바이러스에 의한 감염 진단 및 관리에 도움이 되기를 바란다.
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