Small Molecule Therapy for Inflammatory Bowel Disease: JAK Inhibitors and S1PR Modulators

유경 전; 혁 윤

doi:10.4166/kjg.2024.064

Journal List > Korean J Gastroenterol > v.84(2) > 1516088205

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염증성 장질환의 소분자제제 치료

REVIEW ARTICLE

Korean J Gastroenterol 2024;84(2):51-64.

Published online: 25 August 2024

DOI: https://doi.org/10.4166/kjg.2024.064

염증성 장질환의 소분자제제 치료

전유경, 윤혁

서울대학교 의과대학 분당서울대학교병원 소화기내과

Small Molecule Therapy for Inflammatory Bowel Disease: JAK Inhibitors and S1PR Modulators

Yu Kyung Jun, Hyuk Yoon

Department of Gastroenterology, Seoul National University Bundang Hospital, Seoul National University College of Medicine, Seongnam, Korea

Correspondence to: Hyuk Yoon, Department of Gastroenterology, Seoul National University Bundang Hospital, Seoul National University College of Medicine, 82 Gumi-ro 173beon-gil, Bundang-gu, Seongnam 13620, Korea. Tel: +82-31-787-7042, Fax: +82-31-787-4051, E-mail: yoonhmd@gmail.com, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-2657-0349

Received 8 July 2024 Revised 22 July 2024 Accepted 23 July 2024

(open-access):

This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

Abstract

Small molecules, including Janus kinase (JAK) inhibitors and sphingosine-1-phosphate receptor modulators (S1PRMs), are promising new treatments for inflammatory bowel disease (IBD). Small molecules exhibit more predictable pharmacokinetics than biologics, are less likely to induce immune responses, and can be administered orally. JAK inhibitors function by blocking the activity of JAK enzymes, which prevents the subsequent phosphorylation and activation of signal transducer and activator of transcription (STAT) proteins. Tofacitinib and filgotinib are approved for treating ulcerative colitis (UC), while upadacitinib is approved for UC and Crohn’s disease. Nevertheless, JAK inhibitors can increase the risk of herpes zoster, cancer, major adverse cardiovascular events, and venous thromboembolism. S1PRMs bind to S1PRs, particularly S1PR1, on lymphocytes. This interaction inhibits lymphocytes from exiting the lymph nodes and migrating to the gut, thereby reducing inflammation and the immune response in the intestinal mucosa. Ozanimod and etrasimod are S1PRMs approved for the treatment of UC, but they can cause side effects such as bradycardia, conduction disorder, and macular edema. Overall, JAK inhibitors and S1PRMs offer significant benefits in managing IBD, although their potential side effects require careful monitoring.

Keywords: Inflammatory bowel diseases, Janus kinase inhibitors, Sphingosine 1 phosphate receptor modulators

서 론

염증성 장질환(inflammatory bowel disease, IBD)의 약물 치료는 크게 5-아미노살리실레이트(5-aminosalicylate, 5-ASA), 면역조절제(immunomodulator), 스테로이드 같은 전통적인 치료법(conventional therapy)과, 생물학적 제제(biologics)와 소분자제제(small molecules) 같은 상급치료법(advanced therapy, AT)으로 나뉜다.^1,2 1990년대 후반 첫 번째 항종양괴사인자(anti-tumor necrosis factor, 항TNF) 제제인 infliximab이 염증성 장질환 치료제로 승인받았다. 이후 adalimumab, golimumab, vedolizumab, ustekinumab 등 여러 약제가 염증성 장질환 치료제로 승인받으면서 염증성 장질환 환자에게 투약할 수 있는 생물학적 제제에 선택의 폭이 넓어졌다. 또한, 생물학적 제제의 등장으로 염증성 장질환의 치료 성적이 현저히 향상되었고, 이로 인해 환자의 증상 개선을 넘어서 내시경적, 생화학적, 조직학적 관해와 같은 ‘깊은 관해(deep remission)’를 치료 목표로 하는 치료 패러다임의 변화를 꾀할 수 있었다.³ 한편 2010년대 후반부터 합성의약품에 속하는 소분자제제가 염증성 장질환 치료에 도입되었다. 전통적인 치료법에 속하는 5-ASA, 면역조절제, 스테로이드도 화학적 합성으로 생산되므로 넓은 의미의 소분자제제이다. 따라서 이들과 구분하기 위해 새로운 소분자제제를 표적 소분자제제(targeted small molecules)라고 부르기도 한다.

본고에서는 현재 염증성 장질환 치료제로 국내 허가를 받은 두 가지 계열의 소분자제제인 야누스 키나아제 억제제(Janus kinase inhibitor, JAK inhibitor)와 sphingosine-1-phosphate 수용체 조절제(sphingosine-1-phosphate receptor modulator, S1PRM)의 효과, 부작용, 주의사항에 대해 살펴보고자 한다.

본 론

1. 생물학적 제제와 소분자제제의 비교

생물학적 제제와 소분자제제는 몇 가지 차이점이 있다 (Table 1).^4-8 생물학적 제제는 1 kDa 이상의 복잡한 구조를 가진 단백질 항체이다. 단백질은 소화기관에서 분해되므로 생물학적 제제는 경구 복용이 불가하고 주사제로만 투약이 가능하며 면역원성을 가질 수 있다. 또한, 생물학적 제제는 분자량이 크고 복잡한 구조를 가지고 있어 오리지날 약제와 정확히동일한 바이오시밀러(biosimilar)를 생산할 수는 없다. 그러므로 생물학적 제제의 바이오시밀러는 효능, 안전성, 면역원성에 대한 평가가 필요하다.⁹ 반면 소분자제제는 크기가 작은유기물이므로 경구 복용이 가능하며 면역원성이 없어 면역조절제와의 병용요법 부담이 적다. 또한, 생물학적 제제에 비해반감기가 짧아, 부작용 발생 시 약제를 중단하면 체내에서 약효가 빨리 사라진다. 하지만 소분자제제는 다른 약물이나 화합물과 의도하지 않은 상호작용을 일으켜 부작용이나 효능 저하를 유발할 수 있다(off-target effect).⁴ 소분자제제는 화학적 합성을 통해 제조되므로 화학적으로 동일한 제네릭(generic)을 생산할 수 있고 제네릭은 바이오시밀러보다 승인 전 검토 절차가 간단하다.⁹

2. 야누스 키나아제 억제제

1) 기전

염증성 장질환 환자에서 많은 사이토카인은 JAK-signal transducer and activator of transcription (STAT) 신호전달 과정을 통해 세포에서 염증 반응을 활성화시킨다.⁵ JAK은 JAK1, JAK2, JAK3, 티로신 키나아제(tyrosin kinase 2, TYK2) 4종류의 아형(isoform)으로 구성되어 있다.¹⁰ 세포 외 사이토카인이 세포막 수용체와 결합하면 이 수용체는 이량체(dimer)나 삼량체(trimer)를 이루게 된다. 그러면 2개의 JAK이 한 쌍을 이루어 자가 인산화가 발생하고, 자가 인산화된 JAK은 STAT을 인산화시켜 활성화시킨다. 활성화되어 이량체가 된 STAT은 핵 내로 이동하여 유전자 발현을 조절하여 인터페론-감마 (interferon-gamma, INF-γ), 인터류킨-2 (interleukin-2, IL-2), -4, -6, -7, -9, -12, -23과 같은 사이토카인을 생성한다.^11,12 JAK 억제제는 JAK-STAT 경로를 이용하는 다양한 사이토카인을 한꺼번에 억제할 수 있으므로 전신적으로 작용할 수 있고효과도 강력하지만, 한편으로 부작용 또한 주의해야 한다.

JAK 억제제는 JAK에 결합하여 JAK-STAT 신호전달 과정을 방해한다. JAK은 아데노신 삼인산(adenosine triphosphate, ATP) 결합 포켓을 가지고 있고 이곳에 ATP가 결합하면 JAK은 자가 인산화를 하거나 STAT을 인산화시킬 수 있다. JAK 억제제는 이 ATP 결합 포켓에 ATP와 경쟁적으로 결합하여 JAK-STAT 신호전달 과정을 방해한다.¹³ ATP 결합 포켓 구조는 JAK 아형에 따라 다르므로 JAK 억제제는 JAK 아형에 따른 특이성을 가질 수 있다.¹⁴ JAK1은 선천 면역과 적응 면역을 조절하고 JAK2는 적혈구와 혈소판 생성에 관여한다. JAK3는 림프구 증식과 면역 항상성 유지, TYK2는 항바이러스 반응과 관련이 있다.¹⁵

2024년 현재 국내에서 염증성 장질환 치료제로 허가받은 JAK 억제제는 세 가지가 있다. Tofacitinib과 filgotinib은 궤양성 대장염(ulcerative colitis, UC) 치료로만 사용 가능하며 upadacitinib은 궤양성 대장염과 크론병(Crohn’s disease, CD) 모두에서 사용 가능하다(Table 2).^7,16 약물의 표적에 대한 결합 능력은 선택성(selectivity)와 결합 친화성(binding affinity)에 의해 결정된다. JAK1에 대해 높은 선택성을 가지면 염증성 장질환에 대한 치료 효과가 높지만 JAK1 이외의 JAK에 선택성을 가지면 부작용을 유발할 수 있다. Tofacitinib, filgotinib, upadacitinib 모두 JAK1에 가장 높은 선택성을 가지지만, tofacitinib은 JAK1과 다른 JAK과의 선택성 차이가 가장 적고 filgotinib이 JAK1와 다른 JAK과의 선택성 차이가 가장 크다.¹⁷ 결합 친화성은 약물과 특정 표적간 결합 강도를 의미한다. Tofacitinib은 JAK1과 JAK2에 비해 상대적으로 JAK3에 대해 강한 결합 친화력을 가지지만,¹⁸ filgotinib과 upadacitinib은 다른 JAK에 비해 JAK1에 대해 강한 결합 친화력을 가진다.¹⁹

2) 효과

(1) 주요 임상시험 결과

• Tofacitinib

중등도-중증 궤양성 대장염 환자를 대상으로 tofacitinib의 치료 효과와 안전성을 평가한 임상 3상 연구(OCTAVE)에는 유도기 연구에 1,139명, 유지기 연구에 593명의 궤양성 대장염 환자가 참여하였다.²⁰ 투약 8주째 tofacitinib 10 mg bid 투약군은 위약군에 비해 높은 임상 관해 유도율(유도 연구 1: 18.5% vs. 8.2%, p=0.007; 유도 연구 2: 16.6% vs. 3.6%, p<0.001)을 보였다. 투약 52주째 tofacitinib 10 mg bid, 5 mg bid를 투약한 군의 임상적 관해 유지율은 각각 40.6%, 34.3%로 11.1%인 위약군에 비해 우수하였다. 또한, tofacitinib 투약군이 위약군에 비해 점막 치유를 달성한 환자가 더 많았고(유도 연구 1: 31.3% vs. 15.6%, p<0.001; 유도 연구 2: 28.4% vs. 11.6%, p<0.001, 유지 연구: 37.4% vs. 45.7% vs. 13.1%, p<0.001), 탈 스테로이드(steroid-free) 관해율도 tofacitinib 투약군에서 더 높았다(tofacitinib 10 mg bid 투약군 47.3% vs. 위약군 5.1%, p<0.001; tofacitinib 5 mg bid 투약군 35.4% vs. 위약군 5.1%, p<0.001).

반면 중등도-중증 크론병 환자를 대상으로 한 tofacitinib의 임상 2상 연구에서 tofacitinib 10 mg bid 투약군과 5 mg bid 투약군에서 임상적 관해 유도율이 각각 43.0%, 43.5%로 위약군의 36.7%와 비교하였을 때 뚜렷한 차이를 보이지 못했다.²¹ 또한, 임상적 관해 유지율은 tofacitinib 10 mg bid 투약군과 5 mg bid 투약군에서 각각 28.6%, 37.2%로 위약군 41.9%보다 오히려 낮았다. 이러한 임상연구 결과를 바탕으로 tofacitinib은 염증성 장질환 중 궤양성 대장염 치료에만 허가를 받았다.

•Filgotinib

중등도-중증 활동성 궤양성 대장염 환자를 대상으로 한 filgotinib의 임상 2B/3상 연구(SELECTION)에는 생물학적 제제 투약력이 없는 환자 659명, 생물학적 제제 투약력이 있는 환자 689명이 참여하였다.²² 투약 10주째 filgotinib 200 mg 투약군은 위약군보다 높은 임상적 관해 유도율을 보였다(생물학적 제제 투약력 없는 환자: 26.1% vs. 15.3%, p=0.0157; 생물학적 제제 투약력 있는 환자: 11.5% vs. 4.2%, p=0.0103). 하지만 filgotinib 100 mg 투약군은 위약군과 뚜렷한 차이가 없었다. 투약 58주째 임상적 관해 유지율은 투약 용량에 관계없이 filgotinib 투약군이 위약군보다 우수하였다(filgotinib 100 mg 투약군 vs. 위약군: 23.8% vs. 13.5%, p=0.0420; filgotinib 200 mg 투약군 vs. 위약군: 37.2% vs. 11.2%, p<0.0001). 또한, filgotinib 200 mg 투약군은 위약군에 비해 투약 6개월째 탈-스테로이드 관해율이 우수하였다(27.2% vs. 6.4%, p=0.0055). 그리고 filgotinib 200 mg 투약군이 위약군에 비해 투약 10주째와 58주째 내시경적 관해율과 조직학적 관해율도 높았다.

중등도-중증 크론병 환자를 대상으로 filgotinib의 효용성을 평가한 임상 3상 연구(DIVERSITY)에서 filgotinib 200 mg 투약군이 위약군에 비해 투약 10주째 임상적 관해 유도율이 높았으나(생물학적 제제 투약력이 있는 환자와 없는 환자가 모두 포함된 군, 32.9% vs. 19.8%, p=0.0017; 생물학적 제제 투약력이 있는 환자만 포함된 군, 26.7% vs. 14.8%, p=0.0023), 투약 58주째 filgotinib 투약군의 임상적 관해 유지율은 위약군과 비교해 차이가 없었다.²³ 이러한 임상 연구 결과를 바탕으로 filgotinib 또한 tofacitinib과 마찬가지로 염증성 장질환 중 궤양성 대장염 치료에만 허가되었다.

•Upadacitinib

중등도-중증 궤양성 대장염 환자를 대상으로 한 upadacitinib의 임상 3상 연구는 2개의 유도기 연구(U-ACHIEVE 하위 연구2, U-ACCOMPLISH)와 1개의 유지기 연구(U-ACHIEVE 하위 연구3)로 구성되었다.²⁴ 2상 연구 결과를 바탕으로 유도기에서는 upadacitinib 45 mg qd를 투약하고 유지기에는 15 mg 혹은 30 mg qd를 투약하였다.²⁵ 유도기 연구인 U-ACHIEVE 연구에 474명, U-ACCOMPLISH 연구에 522명, 유지기에는 451명의 궤양성 대장염 환자가 연구에 참여하였다. 치료 8주째와 52주째에 upadacitinib 투약군은 위약군에 비해 높은 임상적 관해 유도율(U-ACHIEVE 26% vs. 5%, p<0.0001, U-ACCOMPLISH 33% vs. 4%, p<0.0001)과 관해 유지율(upadacitinib 30 mg vs. 위약, 52% vs. 12%, p<0.0001; upadacitinib 15 mg vs. 위약, 42% vs. 12%, p<0.0001)을 보였다.투약 52주째 탈-스테로이드 관해율도 upadacitinib 투약군이위약군보다 높았다(upadacitinib 30 mg vs. 위약군, 68% vs. 22%, p<0.0001; upadacitinib 15 mg vs. 위약군, 57% vs. 22%, p<0.0001). 투약 8주째와 52주째 내시경적 관해와 투약 8주째 조직학적 개선 또한 upadacitinib 투약군이 위약군에비해 효과가 좋았다.

Upadacitinib은 중등도-중증 크론병 환자에서도 우수한 효용성을 보여주었다. 생물학적 제제 치료력이 있는 환자와 없는 환자가 모두 포함된 U-EXCEL 연구에는 526명, 생물학적 제제 치료력이 있는 환자만으로 구성된 U-EXCEED 연구에는 495명의 크론병 환자가 포함되었다.²⁶ U-EXCEL과 U-EXCEED 연구 모두 치료 12주째(관해 유도기) upadacitinib 45 mg 투약군은 위약군에 비해 우수한 임상적 관해율을 보였다(U-EXCEL, 49.5% vs. 29.1%, p<0.001; U-EXCEED, 38.9% vs. 21.1%, p<0.001). 관해 유도기 때 임상적 반응을 보인 502명의 환자들이 U-ENDURE에 참여하였고, 치료 52주째에 upadacitinib 30 mg qd 투약군과 15 mg qd 투약군은 모두 위약군에 비해우수한 임상적 관해율을 보였다(U-ENDURE: upadacitinib 30 mg qd vs. 15mg qd vs. placebo, 47.6% vs. 37.3% vs. 15.1%, p<0.001). 투약 12주째(관해 유도기) 탈-스테로이드 관해율과내시경적 반응도 upadacitinib 45 mg 투약군이 위약군보다우수하였다.

(2) 실제 사용 근거 연구

총 1,162명의 궤양성 대장염 환자에게 tofacitinib을 투약한 17개 연구 결과에 대한 메타분석에 의하면 tofacitinib의 투약 8주째 임상적 관해율과 반응률은 각각 34.7%, 62.1%이었고, 투약 6개월째 임상적 관해율과 반응률은 각각 38.3%, 50.8%이었다.²⁷ 나이가 어리거나 C-reactive protein가 높은 경우 tofacitinib에 대한 일차무반응(primary non-response) 위험이 높았으며,²⁸ 생물학적 제제 투약력이 없는 환자가 생물학적 제제 투약력이 있는 환자보다 tofacitinib에 대한 치료 반응이 더 우수하였다.²⁷ 148명의 국내 궤양성 대장염 환자를 대상으로 한 tofacitinib 연구에서도 투약 52주째까지 77.7%가 tofacitinib을 유지하였고, 50.7%가 임상적 관해를 유지하였다.²⁹

일본에서 이루어진 filgotinib에 대한 실제 사용 근거(real-world evidence, RWE) 연구에서는 투약 10주째 임상적 관해율이 47%, 영국의 RWE 연구에서는 투약 12주째 임상적 관해율이 71.9%로 SELECTION 연구의 투약 10주째 임상적 관해율보다 치료효과가 좋았다.^30,31 이는 SELECTION 연구에 비해 질병활성도가 낮은 환자의 비중이 높은 것과 관련이 있다. SELECTION 연구에 대한 사후분석과 일본의 RWE 연구에서는 생물학적 제제나 JAK 억제제 투약력이 있는 환자에서 filgotinib의 치료 효과가 감소하였다.^30,32

궤양성 대장염 환자를 대상으로 upadacitinib에 대한 RWE 연구를 시행하였는데, 연구에 포함된 환자 대부분은 생물학적 제제 투약력이 있었지만 임상적 관해율은 투약 2주째 43.5–66.7%, 8주째 64.5–83.8%로 우수하였다.^33,34 또한, upadacitinib은 같은 JAK 억제제인 tofacitinib 투약력이 있는 궤양성 대장염 환자에서도 치료 효과가 있었다.^34,35 생물학적 제제나 소분자제제 투약력이 있는 크론병 환자만 대상으로 한 다른 연구에서도 upadacitinib은 치료 3개월째 임상적 관해율 27.3%, 치료 6개월째 내시경적 관해율이 28.3%로 생물학적 제제나 소분자제제 투약력이 있어도 비교적 양호한 치료 성적을 보여주었다.³⁶ 그리고 임상 2상 연구에 참여했던 크론병 환자들에게 upadacitinib을 지속적으로 투약한 연구에서 환자들은 3년 이상의 장기 투약 중에도 재발률이 낮았다.³⁷ 따라서 upadacitinib은 생물학적 제제나 소분자제제 투약력이 있는 환자에서도 치료 효과가 우수하고, 장기간 치료 반응이 유지될 수 있다.

3) 부작용

JAK 억제제는 염증성 장질환 치료제로 승인받기 전에 이미 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 건선 관절염과 같은 자가면역질환 치료에 사용되었는데, 대상포진과 심혈관계 합병증, 암 발생 위험도 상승이 JAK 억제제의 주요 부작용으로 나타났다.³⁸ 특히 류마티스 관절염 환자를 대상으로 시행된 ORALSURV 연구가 큰 주목을 받았고 이후 염증성 장질환을 포함한 여러 면역질환에서의 JAK 억제제 처방에 큰 영향을 미쳤다. ORALSURV 연구는 심혈관질환의 위험인자를 하나 이상 가지고 있는 50세 이상의 류마티스 관절염 환자를 대상으로 tofacitinib과 항TNF 제제간 부작용 발생 차이를 비교한 무작위대조시험(randomized controlled trial, RCT)이다.³⁹ ORALSURV 연구에서는 65세 이상의 환자가 tofacitinib 10 mg bid를 투약 받으면 항TNF제제를 투약 받은 경우보다 주요 심혈관 사건(major adverse cardiovascular events, MACE) (위험비 [hazard ratio, HR] 2.06)과 비흑색종 피부암(non-melanoma skin cancer, NMSC)을 제외한 암(HR 1.63) 발생 위험이 높았다. 따라서 염증성 장질환 환자를 대상으로 한 JAK 억제제의 부작용 연구도 대상포진, 심혈관계 합병증, 암 발생을 중심으로 분석되었다.

(1) 대상포진

JAK 억제제는 항TNF 제제와 비교해 잠복된 바이러스의 재활성화로 인한 감염 질환(수두 대상포진 바이러스[varicella zoster virus], 단순 포진 바이러스[herpes simplex virus], 거대세포바이러스[cytomegalovirus])이 더 많이 발생하였고 이는 JAK 억제제가 세포면역반응을 억제하는 것과 관련이 있다.⁴⁰ 특히 대상포진은 JAK 억제제의 주요 부작용이다. OCTAVE 연구에서 유도기에 1,139명 중 tofacitinib을 투약 받은 6명의 환자에서 대상포진이 발생하였으며(0.5%), 관해 유지기에는 593명 중 14명의 환자에서 대상포진이 발생하였는데(2.4%) 이들 중 1명만 위약군이고 나머지 환자는 모두 tofacitinib 투약군이었다.²⁰ Tofacitinib을 투약한 1,157명의 환자를 대상으로 9년 이상 장기 추적한 결과에서 99명의 환자에서 대상포진이 발생하였으며(8.6%) 위약군보다 tofacitinib 투약군의 대상포진 발생 위험이 훨씬 높았다(발생률[incidence ration, IR] 3.24).⁴¹ 고령, 저체중, 항TNF 제제 투약력이 tofaciti-nib 치료 중 대상포진 발생 위험 인자이다.⁴²

SELECTION 연구에서 유도기에는 filgotinib 투약군 4명에서만 대상포진이 발생하였고(0.4%), 유지기에는 filgotinib 투약군과 위약군에서 각각 1명씩 대상포진이 발생하였다(filgotinib 투약군 0.3%, 위약군 0.4%).²² RWE 연구에서는 filgotinib을 투약 받은 238명의 궤양성 대장염 환자 중 3명(1.3%)에서 대상포진이 발생하였다.³⁰ 궤양성 대장염 환자를 대상으로 한 upadacitinib 3상 연구에서 upadacitinib 투약군(유도기 0.4%, 유지기 upadacitinib 30 mg, 15 mg 투약군 각각 4%)에서만 대상포진이 발생하였고 위약군에서는 발생하지 않았다.²⁴ 크론병 환자를 대상으로 한 upadacitinib 3상 연구에서 유도기 중에는 upadacitinib 투약군(2.2%)에서만 대상포진이 발생하였고 유지기 중에는 위약군과 upadacitinib 투약군 모두 대상포진이 발생하였으나 upadacitinib 30 mg qd 투약군에서 대상포진 발생 비율이 가장 높았다(upadacitinib 30 mg 투약군 7.2%, upadacitinib 15 mg 투약군 4.0%, 위약군 4.7%).²⁶

임상연구를 대상으로 최근 수행된 메타분석에서는 염증성 장질환 치료에 사용되는 상급치료법 중 JAK 억제제가 대상포진 위험도가 가장 높으며 고용량일수록 위험도가 증가한다고 보고하였다.⁴³ 또한, JAK 억제제 중에서 대상포진 위험도는 filgotinib이 가장 낮고 upadacitinib이 가장 높았다. 따라서 JAK 억제제의 대상포진 발생 위험 차이는 JAK 아형에 대한 선택성의 차이뿐만 아니라 약제의 효능 등 다른 요인도 복합적으로 작용할 것으로 추정된다. JAK 억제제의 전반적인 대상포진 위험도는 3–4 명년(person-year)이고 아시아인에서 더 높은 경향이 있다.^42,44 따라서 JAK 억제제 투약 전 대상포진 백신 접종이 추천된다.⁴⁵ 생백신은 1회 접종으로 충분하지만 JAK 억제제를 비롯한 면역조절치료를 받는 환자에게는 금기이며, 면역조절치료 시작 최소 4주 전, 중단 최소 3개월 후 접종해야 한다. 반면 최근 도입된 사백신은 면역조절치료 중에도 접종이 가능하다. 그리고 접종 4년 후 백신의 효과는 생백신 44.6%, 사백신 87.9%로 생백신에 비해 사백신이 장기 대상포진 예방 효과가 높았다.⁴⁶ 그러므로 안전성과 효과 면에서 면역조절치료를 받고 있는 환자들에게는 사백신이 추천된다.⁴⁷ 사백신은 2–6개월 간격으로 2회 접종하는 것이 권고되나 필요시 1–2개월 간격으로 접종할 수 있다.⁴⁸

(2) 주요 심혈관 사건

OCTAVE 연구에서 tofacitinib 투약군 5명에서 MACE가 발생하였고 위약군에서는 MACE가 발생하지 않았다.²⁰ MACE

가 발생한 환자 5명 중 4명은 심혈관계 기저질환이나 이상지질혈증, 당뇨와 같은 심혈관 질환 위험인자를 가지고 있었다. Tofacitinib 임상 연구에 참여한 1,157명의 환자들을 대상으로장기추적한 결과에 의하면 9명의 환자에서 MACE가 발생하였으며(IR 0.27) 고령에서 MACE 발생의 위험이 더 높았다.^41,49

SELECTION 연구에서 유도기 중에는 위약군 환자 1명에서만 뇌혈관 질환이 발생하였고 유지기 중에 filgotinib 투약군 1명이 일과성 허혈 발작으로 진단받았고, 1명이 심부전으로 인해 사망하였다.²² 궤양성 대장염과 크론병 환자를 대상으로 한 upadacitinib 임상 3상 연구에서는 upadacitinib 투약군에서 MACE가 발생하지 않았다.^24,26 Upadacitinib을 30개월 동안 장기 투약한 연구에서 107명 중 1명의 크론병 환자에서 관상동맥질환이 발생하였는데 이 환자는 고지혈증, 당뇨, 흡연과 같은 심혈관 질환 위험인자를 가지고 있었다.³⁷ 전체 염증성 장질환 환자에서 JAK 억제제가 MACE 발생을 높이는지는 불명확하나 MACE 고위험 환자에서는 주의가 필요하다.

(3) 암

염증성 장질환 환자를 대상으로 한 JAK 억제제 임상 3상 연구에서는 소수의 환자에서 암이 발생하였으나,^20,22,24,26 장기 합병증인 암 발생의 위험을 평가하기에 임상 3상 연구의 추적기간은 너무 짧다. 그러므로 염증성 장질환 환자만을 대상으로 한 JAK 억제제 투약 연구는 암 발생 위험을 파악하는데 한계가 있다. 염증성 장질환을 포함한 여러 면역 관련 질환 환자를 대상으로 JAK 억제제를 투약한 RCT와 장기추적 연구를 모은 메타분석에서 JAK 억제제의 NMSC를 포함한 암 발생 위험을 분석하였다.⁵⁰ JAK 억제제 치료는 위약이나 methotrexate 치료와 비교해 NMSC를 포함한 암 발생의 위험에 차이가 없었지만 항TNF 제제에 비해 NMSC를 포함한 암 발생의 위험이 높았다. 50세 이상의 류마티스 관절염 환자를 대상으로 한 ORALSURV 연구에서는 항TNF제제보다 tofacitinib 투약 환자에서 암 발생 위험이 놓았고 특히 흡연력이 위험인자로 작용하였다.³⁹

(4) 정맥혈전색전증

염증성 장질환 환자에서는 과도하게 염증 반응이 활성화되어 있어 정맥혈전색전증(venous thromboembolism, VTE)의 위험이 높다.⁵¹ 게다가 류마티스 관절염 환자에서 JAK 억제제를 투약한 연구에서 VTE의 발생이 증가해 JAK 억제제의 VTE 부작용이 관심을 얻게 되었다.⁵² 하지만 tofacitinib을 투약한 1,157명의 궤양성 대장염 환자들을 대상으로 9년 이상 장기 추적한 결과, 정맥혈전증(deep vein thrombosis, DVT)는 2명(IR 0.06), 폐색전증(pulmo- nary thromboembolism, PTE)는 6명(IR 0.18)에서 발생하였다.⁴¹

SELECTION 연구에서는 유도기 중 filgotinib 투약군 1명만 PTE가 발생하였고 filgotinib 투약군에서 VTE가 발생한 경우는 없었다.²² 궤양성 대장염 환자를 대상으로 한 upada-citinib 임상 3상 연구에서 유지기 중 2명의 환자에서 DVT가 발생하였는데 1명은 비만이 있었고 다른 1명은 COVID-19 감염으로 인한 급성호흡곤란증후군이 발생한 후 DVT를 진단받았다.²⁴ 크론병 환자를 대상으로 한 upadacitinib 임상 3상 연구에서는 유지기 중 upadacitinib 투약군 1명에서 간정맥혈전이 발생하였다.²⁶ Upadacitinib을 9년간 장기 투약한 연구에서 107명 중 2명의 크론병 환자에서 DVT가 발생하였으나 2명 모두 흡연, 혈액응고질환과 같은 DVT 위험인자를 가지고 있었다.³⁷ 염증성 장질환 환자에서 JAK 억제제가 직접적으로 VTE 위험을 높인다는 명확한 결과는 없으나 DVT나PTE 발생의 위험인자를 가진 환자에서는 주의가 필요하다.¹⁶

(5) 지질 수치 이상

이상지질혈증은 JAK 억제제의 가장 흔한 부작용으로 전체 환자의 20–30% 정도에서 발생한다. 따라서 치료 시작 전 및 시작 후 주기적으로 지질 수치를 확인할 것을 추천한다. 다만 고밀도 콜레스테롤(high density lipoprotein cholesterol, HDL-C), 저밀도 콜레스테롤(low density lipoprotein cholesterol, LDL-C)이 모두 증가하므로 LDL-C와 HDL-C의 비율은 보통 큰 변화가 없다.^24,52,53 그리고 LDL-C 상승은 statin으로 조절이 가능하며 이로 인한 MACE는 드문 것으로 알려져 있다.^54,55 Tofacitinib을 투약 받은 국내 궤양성 대장염 환자를 대상으로 한 다기관 연구에서 21.6%의 환자가 지질 수치 이상으로 이상지질혈증 치료를 시작하였고 치료 후 정상 범위로 회복되었다.²⁹

(6) 여드름

Upadacitinib 투약 환자에서는 다른 JAK 억제제에 비해 여드름 부작용이 흔하다. 임상 3상 연구에서는 UC 환자에서는 유도기 중 5.8%, 유지기 중 3.3%에서 CD 환자에서는 유도기 중 6.9%, 유지기 중 3.1%의 환자에서 여드름이 발생하였다.^24,26 그리고 유지기 중 upadacitinib 30 mg 투약군이 15 mg 투약군보다 여드름 발생 환자 비율이 높았다. RWE 연구에서도 여드름은 흔한 부작용이었다.^34,56 염증성 장질환에서 upada-citinib으로 인한 여드름 발생시 치료에 대해서는 아직 자료가 부족하나 아토피 피부염으로 upadacitinib을 투약 받은후 발생한 여드름 중 약 절반은 치료가 필요하지 않았고 나머지 절반은 여드름에 대한 약물치료가 필요하였다.⁵⁷

4) 임상에서 처방 시 고려할 점

(1) JAK 억제제 투약 환자의 모니터링과 특정 환자군에서의 JAK 억제제 투약

JAK 억제제를 투약 받는 모든 환자에서 주기적으로 부작용 발생 여부를 모니터링 해야 하고(Table 3)^58-60 특정 환자군에서는 추가로 주의해야 할 사항이 있다.

• 고령 및 심혈관계･암 고위험군 환자

전술한 류마티스 관절염 환자를 대상으로 한 ORALSURV 연구 결과를 바탕으로 염증성 장질환을 포함한 다양한 면역질환 치료에서 고령 환자, 심혈관 질환이나 암 고위험 환자에서는 제한적으로 JAK 억제제를 투약할 것을 권고하고 있다.³⁸ 염증성 장질환 환자를 대상으로 JAK 억제제를 투약한 연구에서는 심혈관 질환과 암 발생 위험이 뚜렷하게 높아지지 않았으나 염증성 장질환 환자들은 대부분 젊은 연령이기 때문에 기본적으로 염증성 장질환 연구에는 암이나 심혈관 질환 발생 고위험 환자의 비율이 낮은 점을 고려해야 한다. 따라서 한국 식품의약품안전처 허가사항에서도 염증성 장질환 환자 중 65세 이상, 심혈관 질환 고위험군, 악성 종양의 위험이 있는 환자에서는 타 생물학적 제제나 소분자제제에 적절히 반응하지 않거나 내약성이 없는 경우 JAK 억제제 투약을 고려할 것을 권고하고 있다. 흡연, 비만, 고혈압, 이상지질혈증, 당뇨가 심혈관 질환의 고위험 인자이고,^61,62 현재 암이 있거나 암 과거력이 있으면 악성 종양의 위험이 있는 것으로 간주한다. 또한 유지 요법에서는 가급적 낮은 용량(tofacitinib 5 mg bid, filgotinib 100 mg qd, upada-citinib 15 mg qd)을 사용해야 한다.

• 신장애·간장애 환자

Tofacitinib과 filgotinib은 중등증 또는 중증 신질환(15 mL/min≤creatinine clearance [CrCl]≤60 mL/min) 환자에서 tofacitinib 5 mg qd, filgotinib 100 mg qd로 감량하여 투약해야 하고 말기 신질환(CrCl<15 mL/min) 환자에서는 권고되지 않는다.⁵⁹ Upadacitinib는 대부분 간에서 대사되고 활성화된 형태로는 신장을 통해 배설되지 않으므로 경증-중증 신장애 환자에서 용량 조절은 필요하지 않고 말기 신질환(CrCl<15 mL/min)에 대해서는 연구가 이루어지지 않았다.⁶³ 경증 또는 중등증 간질환 환자(child-pugh A 또는 B)는 JAK 억제제를 투약할 수 있으나 중증 간질환 환자(child-pugh C)를 대상으로는 연구가 이루어지지 않아 권고되지 않는다.¹⁶

• 임산부 환자

JAK 억제제는 임산부를 대상으로 진행된 연구가 없지만 전임상 동물실험에서 유산 및 기형발생을 유발할 위험이 있는 것으로 확인되었다.⁶⁴ 그러므로 임산부나 임신 가능성이 있는 여성에게 JAK 억제제를 투약하면 안 된다. 가임기 여성은 JAK 억제제 투약 기간 중, filgotinib은 투약 종료 1주 후, tofacitinib과 upadacitinib은 투약 종료 4주 후까지 피임을 해야한다.¹⁶

(2) 약물 상호 작용

Tofacitinib은 간에서 CYP3A4와 CYP2C19에 의해 대사되므로 강력한 CYP3A4 억제제인 ketoconazole, 중등도 CYP3A4 억제제이자 강한 CYP2C19 억제제인 fluconazole과 병용 투약할 경우 tofacitinib의 혈중 농도를 높일 수 있어 tofacitinib 5 mg qd로 감량해서 투약해야 한다.⁷ Upadacitinib도 tofacitinib처럼 CYP3A4에 의해 주로 대사된다. 따라서 강력한 CYP3A4 억제제와 upadacitinib을 병용 투약하는 경우 유도기 용량은 30 mg qd로, 유지기 용량은 15 mg qd로 낮은 용량을 투약해야 한다.⁶⁵ Filgotinib은 주로 carboxylesterase (CES)에 의해 대사되며 fenofibrate, simvastatin, carvedilol, diltiazem이 CES를 억제한다고 알려져 있으나 filgotinib 병용 투약 시용량 조절이 필요한지 아직 밝혀지지 않았다.^7,66

5) 염증성 장질환 치료에서 JAK 억제제의 역할

궤양성 대장염 환자를 대상으로 한 네트워크 메타분석에 의하면 다른 상급치료법에 비해 upadacitinib이 임상적 관해와 내시경적 호전 효과가 높았다.^67,68 또한, 항 TNF 제제 투약력이 있는 환자만을 대상으로 하였을 때도 upadacitinib은 다른 상급치료법과 비교해 가장 우수한 임상적 관해와 내시경적 호전을 보였다.⁶⁷ 반면에 궤양성 대장염 환자에서 upadacitinib은 다른 상급치료법에 비해 전체 부작용 위험이 높았다.^67,68 그러므로 궤양성 대장염 환자에서 upadacitinib은 치료 효용성이 높으나 부작용 발생에 주의해야 한다. Upadacitinib을 제외하고 분석하였을 때 tofacitinib이 생물학적 제제 투약력이 있는 환자에서 우수한 임상적 관해와 내시경적 호전을 보였다.⁶⁸ 하지만 tofacitinib은 감염 부작용이 높다는 단점이 있었다.⁶⁷ 반면 네트워크 메타분석에서 filgotinib은 과거 생물학적 제제 투약력이 있는 환자에서 위약 대비 더 나은 치료효과를 보이지 못했다.따라서 filgotinib은 질병활성도가 낮고 과거 상급치료를 받지않은 환자에서 상대적으로 치료효과가 높아 5-ASA나 면역조절제와 같은 고전적 치료에 대한 치료 반응성이 불충분한 궤양성대장염 환자를 대상으로 다른 상급치료법을 사용하기 전 투약해볼 수 있겠다.^30-32 또한, 여러 JAK 억제제 중 filgotinib이 대상포진을 비롯한 감염 위험도가 상대적으로 낮은 점도 고려해야한다.⁶⁹

장관 내 크론병(luminal CD) 환자에서 상급치료를 받은 연구를 대상으로 한 네트워크 메타분석에서 upadacitinib은 infliximab과 risankizumab에 이어 3번째로 우수한 임상적 관해 유도율과 가장 우수한 임상적 관해 유지율을 보였다.⁷⁰ 그런데 염증성 장질환에서 상급치료법의 치료 효과와 부작용을 분석한 네크워크 메타분석에는 생물학적 제제와 소분자제제를 직접 비교한 연구는 거의 포함되어 있지 않고 연구마다 대상자 조건과 결과 지표가 제각기 다르기 때문에 해석에 주의가 필요하다. 또한 누공성 크론병(fistulizing CD) 환자에서 JAK 억제제의 효과에 대한 자료는 아직 매우 부족하다.

3. Sphingosine-1-phosphate 수용체 조절제

1) 기전

백혈구 이동은 염증성 장질환의 주요 병인으로 림프절 내에 있던 백혈구들이 림프절을 빠져나와 위장관으로 이동하여 장염이 활성화된다.⁷¹ 국내에서 2010년대 후반부터 염증성 장질환 치료제로 본격적으로 사용되고 있는 vedolizumab은 T-림프구 표면에 있는 α4β7 integrin에 결합하여 혈관내피세포의 부착인자인 MAdCAM-1과의 상호작용을 억제하여 T-림프구가 장관 내 혈관에서 장점막 조직으로 이동하는 것을 억제한다.⁷² 최근에는 또 다른 기전으로 림프구의 이동을 조절하는 약제인 S1PRM이 염증성 장질환 치료에 허가를 받았다.

S1P는 lysophospholipid로 세포-표면 G단백질 수용체인 S1PR과 결합한다.⁷¹ S1PR은 S1PR1부터 S1PR5까지 5가지 종류가 있다. S1PR1은 가장 체내에 광범위하게 분포하는 S1PR로, S1P와 S1PR1 사이의 상호작용은 림프절과 비장에서 림프구가 출구 림프(efferent lymph)로 방출되는 것을 조절한다. S1P는 혈액과 림프액에 높은 농도로 존재하지만 림프절에서는 낮은 농도로 존재한다. 림프구의 S1PR1이 활성화되면 림프구는 S1P 농도가 낮은 림프절에서 S1P 농도가 높은 출구 림프로 이동하는 화학주성(chemotaxis)이 발생한다.⁷³ S1PR에 S1PRM가 결합하면 S1PR이 세포 내 이입(endocytosis)을 통해 분해되어 버리므로 림프구가 림프절을 빠져나오지 못해 염증을 억제할 수 있다. S1PR1은 림프구, 수지상세포, 내피세포, 심장조직에서 발현되고, 림프구와 수지상세포의 이동, 혈관 투과성, 서맥에 관여한다. S1PR2와 S1PR3은 혈관 평활근 세포, 심장 조직, 폐 섬유아세포에서 혈관 수축과 섬유화에 관여한다. S1PR4와 S1PR5의 역할은 아직 명확히 밝혀지지 않았으나 S1PR4은 사이토카인 억제, S1PR5는 자연살해세포의 이동과 뇌혈관장벽에 관여할 것으로 추정하고 있다.⁷⁴ 1세대 S1PRM인 fingolimod는 비선택적인 S1PRM으로써 다발성 경화증 치료제로 개발되었는데, S1PR1뿐만 아니라 S1PR2, S1PR3과도 결합하므로 인해 황반 부종, 서맥, 전도 장애, 악성 종양의 부작용이 많이 발생하였다.^75,76 하지만 2세대 S1PRM인 ozanimod는 S1PR1과 S1PR5에, etrasimod는 S1PR1, S1PR4, S1PR5에 높은 친화력을 보여 심각한 부작용의 발생 위험을 낮추었다.⁷¹ 현재 국내에서 궤양성 대장염 치료에 허가된 S1PRM은 ozanimod 밖에 없으나 향후 etrasimod도 도입될 것으로 예상된다.

2) 효과

(1) 주요 임상시험 결과

• Ozanimod

1,012명의 중증도-중증 궤양성 대장염 환자들이 ozanimod 임상 3상 연구(TRUE NORTH)에 참여하였고, 이 중 유도기에 임상적 반응을 보인 457명의 환자들이 ozanimod 투약을 유지하였다.⁷⁷ 투약 10주째(유도기)와 52주째(유지기) 모두에서 ozanimod 투약군이 위약군에 비해 우수한 임상적 관해율을 보였다 (유도기, 18.4% vs. 6.0%, p<0.001; 유지기, 37.0% vs. 18.5%, p<0.001). 또한, 내시경적 개선(유도기, 27.3% vs. 11.6%, p<0.001; 유지기, 45.7% vs. 26.4%, p<0.001)과 점막 치유(유도기, 12.6% vs. 3.7%, p<0.001; 유지기, 29.6% vs. 14.1%, p<0.001)도 ozanimod 투약군이 위약군보다 훨씬 우수하였다.크론병 환자에서도 ozanimod의 치료 효과에 대한 연구가 이루어졌다. 임상 2상 연구에서 69명의 크론병 환자 중 27명(39.1%)이 12주째 임상적 관해(Crohn’s disease activity index <150)를 얻었으며 16명(23.2%)이 12주째 내시경적 반응을 보였다.⁷⁸ 이를 바탕으로 임상 3상 연구(YELLOWSTONE)가 진행중이다.⁷⁹

• Etrasimod

중등도-중증 궤양성 대장염 환자를 대상으로 etrasimod의 치료 효과와 안전성을 밝힌 임상 3상 연구(ELEVATE)는 유도기와 유지기 모두 etrasimod를 투약한 ELEVATE 52와 유도기에서만 etrasimod를 투약한 ELEVATE 12로 나누어지며 각각 821명, 606명의 환자들이 참여하였다.⁷⁴ Etrasimod 투약군은 위약군보다 우수한 유도기와 유지기 임상적 관해율을 보였다(ELEVATE UC 52의 유도기, 28% vs. 8%, p<0.0001; ELEVATE UC 52의 유지기, 33% vs. 8%, p<0.0001; ELEVATE UC 12, 26% vs. 15%, p=0.026). 또한, 내시경적 반응만 평가한 경우(ELEVATE UC 52의 유도기, 37% vs. 17%, p<0.0001; ELEVATE UC 52의 유지기, 39% vs. 13%, p<0.0001; ELEVATE UC 12, 33% vs. 19%, p=0.0024)와 내시경적 반응과 조직학적 관해 둘 다 평가한 경우(ELEVATE UC 52의 유도기, 23% vs. 6%, p<0.0001; ELEVATE UC 52의 유지기, 27% vs. 10%, p<0.0001; ELEVATE UC 12, 17% vs. 9%, p=0.012) 모두 etrasimod 투약군이 위약군보다 우수한 성적을 보였다. Etrasimod는 중등도-중증 궤양성 대장염 환자를 대상으로 미국에서는 2023년 12월, 유럽에서는 2024년 2월 신약허가를 받았으며,⁸⁰ 곧 국내에서도 허가될 것으로 기대된다.

크론병에 대한 etrasimod의 임상 2/3상 연구(CULTIVATE, NCT04173273)는 현재 진행 중에 있다. CULTIVATE 연구는 5개의 하위연구로 나누어지는데, 그 중 첫번째 연구에서 83명의 크론병 환자들은 2 mg 또는 3 mg의 etrasimod를 복용하였고, 각각 투약 14주째 31.0%, 43.9%에서 임상적 관해, 21.4%, 9.8%에서 내시경적 반응을 얻었다.⁸¹

(2) 실제 사용 근거 연구

• Ozanimod

TRUE NORTH 연구에서 생물학적 제제 투약력이 없는 환자들이 생물학적 제제 투약력이 있는 환자에 비해 ozanimod에 대한 우수한 관해 유도율을 보였다.⁸² 생물학적 제제 투약력이 없는 환자 중 23.0%, 1종류의 생물학적 제제 투약력이 있는 환자 중 17.2%, 2종류 이상의 생물학적 제제 투약력이 있는 환자 중 3.7%에서 임상적 관해 유도에 성공하였다. 반면 ozanimod에 대한 RWE 연구에서는 과거 생물학적 제제나 다른 소분자제제 투약력이 있는 환자가 75%나 포함되었음에도 불구하고 치료 10주째 임상적 관해율은 48%로 우수한 치료 반응성을 보였고, 생물학적 제제나 다른 소분자제제 투약력은 ozanimod 치료효과에 큰 영향을 미치지 않았다.⁸³ Ozanimod의 실제 사용 근거 연구는 아직 매우 부족한 상태로 생물학적 제제 투약력에 따른 ozanimod의 치료 반응성에 대한 추가 연구가 필요하다. 또한, ozanimod 임상 2상 연구에 참여한 궤양성 대장염 환자를 대상으로 4년 이상 장기 추적 관찰한 결과에 따르면 ozanimod 투약 1년 내 치료 중단율은 37.6%였으나 1년이 지난 후에는 매년 치료 중단율이 17.6–15.5%로 감소하여 장기간 치료 반응성을 유지하였다.⁸⁴

• Etrasimod

실제 임상에서의 etrasimod의 궤양성 대장염 치료 성적은 아직 자료가 많지 않다. 임상 2상 연구에 참여한 환자를 대상으로 34–40주 추가 투약한 결과에 의하면 투약 12주째 임상적 관해에 도달한 환자 중 60%, 내시경적 반응을 보인 환자 중 69%는 관찰 종료 시점까지 각각 임상적 관해와 내시경적 반응을 유지하였다.⁸⁵ 이 결과로 보아 etrasimod 또한 장기 치료 반응성이 우수할 것으로 기대된다.

3) 부작용

(1) 서맥과 전도 장애

S1PRM는 특징적으로 서맥과 전도 장애 부작용을 보일 수 있다. TRUE NORTH 연구에서 ozanimod를 투약 받은 궤양성 대장염 환자 5명(0.6%)에서 유도기 때 서맥이 발생하였는데, 이들 중 1명에서만 짧은 기간 동안 서맥으로 인한 증상이 있었고 나머지는 무증상이었다.⁷⁷ 또한, 서맥은 점진적으로 용량을 증가함으로써 완화되었고 ozanimod를 장기간 지속하는 동안 새로운 서맥이나 전도 장애 환자는 발생하지 않았다.^77,84 ELEVATE 연구에서 etrasimod 투약군 9명(1.7%)에서 서맥, 3명(0.6%)에서 전도장애가 발생하였는데 모두 투약 시작 2일 이내 발생하였다.⁷⁴ 서맥과 전도 장애 부작용은 S1PRM 투약 초기에 주로 용량 의존적으로 발생할 수 있고 장기 투약 중 발생 가능성은 낮다.⁸⁵

(2) 림프구 감소

S1PRM의 작용기전 자체가 림프구가 림프절에서 혈액으로 빠져나오는 것을 억제하는 것이므로 혈액 림프구 감소는 자연스러운 현상이라고 할 수 있다. TRUE NORTH 연구에서 ozanimod 투약군 중 54%에서 투약 10주째 500 cells/mm² 미만으로 절대 림프구 수(absolute lymphocyte count, ALC) 감소를 보였지만 ALC가 200 cells/mm² 미만이 되는 수준의 심각한 감소는 1.1%로 매우 낮았다.⁷⁷ 궤양성 대장염 환자를 대상으로 한 다른 연구에서 ozanimod 투약 4주만에 81%의 환자에서 기저치 대비 50% 이상의 ALC가 있었고,⁸³ ozanimod 장기 투약시에도 500 cells/mm² 미만으로 ALC가 감소하는 환자는 많았으나 심각한 감소(ALC <200 cells/mm²)는 드물었다.⁸⁶ 그리고 ozanimod의 치료효과가 좋은 환자에서 ALC 감소가 더 두드러지게 발생하는 경향을 보였다.⁸³ Etrasimod 투약 중에도 ALC 감소가 발생할 수 있다. 그런데 etrasimod의 반감기(약 33시간)는 ozanimod 활성형 대사체의 반감기(약 11일)보다 짧다. 그러므로 etrasimod 투약을 중단한 경우에는 7일 이내에, ozanimod 투약을 중단한 경우에는 3일–3개월 이내에 림프구 수치가 투약 전 수준으로 회복될 수 있다.^71,84

(3) 황반 부종

S1PRM는 황반 부종의 위험을 높일 수 있다. TRUE NORTH 연구에서 ozanimod 투약 환자 3명에서 황반 부종이 발생하였고 모두 ozanimod를 중단하고 나서 호전되었다.⁷⁷ ELEVATE 연구에서는 etrasimod 투약군 2명과 대조군 1명에서 황반 부종이 발생하였는데 그 중 etrasimod 투약군 1명은 황반 부종 때문에 연구 참여를 중단해야 했다.⁷⁴ 하지만 장기간 ozanimod를 투약한 연구에서 전체 환자 중 황반 부종이 발생한 환자의 비율은 낮았다.⁸⁶ Ozanimod를 3년 간 투약한 환자 중 0.5%에서, 4년간 투약한 환자 중 0.7%에서 황반 부종이 발생하였다. 종합하면 전체 환자 중 황반 부종이 발생한 환자 비율은 낮으나 황반 부종 발생 위험이 있는 환자에서는 투약 전 안과 검진이 꼭 필요하다.⁸⁷

4) 임상에서 처방 시 고려할 점

(1) S1PRM 투약 전후 필요한 검사 및 유의사항

• 심전도 검사

모비츠 II형 2도나 3도 전도 장애가 있거나 동기능부전증후군 병력이 있는 환자는 심박동기를 가지고 있어도 ozanimod 투약 금기이다.⁸⁷ 그러므로 S1PRM 투약 시작 전 심전도 검사를 하여 서맥이나 전도 장애가 있는지 확인해야 한다. 또한 투약 초기 일시적인 서맥과 전도 장애 발생 위험을 줄이기 위해 ozanimod는 유도기 중 점진적으로 용량을 증량한다. 투약 1–4일째에는 0.23 mg qd, 5–7일째에는 0.46 mg qd를 투약하고 8일째부터는 0.92 mg qd 유지용량으로 투약해야 하며 이를 위한 스타터 팩이 따로 준비되어 있다.⁷¹ 또한, 만약 2주 이상 투약이 중단되었다면 바로 유지 용량을 투약해서는 안 되고 다시 점진적으로 용량을 증량해야 한다. 또한 최근 6개월 이내에 심근경색, 비안정형 협심증, 뇌졸중, 일과성 허혈 발작, 중증의 심부전 병력이 있거나 치료하지 않은 심한 수면 무호흡증 환자도 ozanimod를 투약하면 안 된다. Etrasimod 사용시 주의사항도 ozanimod와 동일하나 첫 투여 시 점진적 증량 요법이 필요치 않은 장점이 있다.

• 일반 혈액 검사와 절대 림프구 수

S1PRM은 림프구 감소를 유발할 수 있어 S1PRM 투약 시작 6개월 이내에 림프구 수를 포함한 일반혈액검사 결과가 정상이어야 한다. S1PRM 투약 중 3개월마다 ALC를 확인하여 림프수가 심각하게 감소한 경우(ALC <200 cells/mm²)에는 S1PRM을 중단해야 한다.⁸⁷

• 안저 검사

Ozanimod와 etrasimod는 투약 전 포도막염이나 황반 부종의 과거력이 있거나 당뇨병, 망막질환의 과거력이 있는 환자는 안과 검진이 필요하다.⁷¹ 시야가 흐릿하거나 물결치는 듯이 보이거나 시야 중심의 시력감소와 같은 황반 부종을 의심할 만한 증상이 있으면 안과적 평가를 해야 하며 황반 부종이확인되면 S1PRM을 중단해야 한다.

• 임산부 환자

S1PRM는 임산부에 대한 투약 안전성이 입증되지 않았으며 전임상 동물실험에서 유산과 기형발생이 보고되었다. 그러므로 S1PRM 투약 중이거나 ozanimod 투약 종료 3개월 이내, etrasimod 투약 종료 1주 이내에는 피임을 해야한다.⁸⁸

(2) 약물 상호 작용

In vitro 실험에서 ozanimod의 활성형 대사체는 monoamine oxidase (MAO)를 억제할 수 있다.⁸⁹ MAO가 억제되면 체내 세로토닌(serotonin)이나 노르에피네프린(norepinephrine)이 과다 축적될 수 있어 체내 세로토닌이나 노르에피네프린을증가시키는 약물(selective serotonin reuptake inhibitor [SSRI], serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor [SNRI])과 ozanimod를 병용 투약하면 교감신경을 과다 자극해고혈압성 위기가 발생할 수 있어 주의가 필요하다.⁸⁷

Ozanimod는 CYP2C8에 의해 대사되므로 CYP2C8 억제제나 유도제의 영향을 받는다. Ozanimod와 함께 CYP2C8 억제제(Clarithromycin, erythromycin, itraconazole, fluconazole, clopidogrel, verapamil)를 병용 투약할 경우 체내 ozanimod의활성형 대사체의 농도가 높아져 ozanimod의 부작용 발생 위험이 증가할 수 있고, 반대로 CYP2C8 유도제(carbamazepine, phenytoin, phenobarbital, rifampin)를 병용 투약할 경우 체내 ozanimod 활성형 대사체의 농도가 감소하여 ozanimod의 효과가 감소할 수 있다.^87,90 그러므로 ozanimod와 CYP2C8 억제제나 유도제는 병용 투약하지 말아야 한다. 또한, ozanimod 복용 환자는 CYP2C8 억제제인 자몽주스도 섭취 제한이 필요하다.

Etrasimod의 활성형 대사체는 MAO를 억제하지 않으므로 etrasimod 투약 환자에서는 MAO 억제제에 대한 제한이 필요하지 않다. 그러나 etrasimod도 ozanimod처럼 CYP2C8에 의해 대사되므로 CYP2C8 억제제나 유도제와의 병용 투약은 피하는 것이 좋다.⁹⁰

5) 염증성 장질환 치료에서 S1PRM의 역할

주사제인 생물학적 제제와 달리 S1PRM은 간편하게 경구 복용이 가능하고 JAK 억제제와 비교해 고령 환자나 심혈관 질환, 악성종양 고위험군에서도 안전하게 투약 가능하다.⁹¹ 네트워크 메타분석에서도 ozanimod는 다른 AT와 비교해 부작용의 위험이 높지 않았다.⁶⁸ 그러므로 5-ASA, 면역조절제, 스테로이드 같은 고식적 치료에 실패한 UC 환자에서 다른 생물학적 제제나 소분자제제를 투약하기에 앞서 ozanimod를 고려해 볼 수 있다.

Etrasimod는 최근 해외에서 신약 허가를 받아 아직 실제 임상에서의 투약 경험이 적은 실정으로 추가 연구가 필요하다. Etrasimod는 약물 반감기가 ozanimod 보다 짧아 부작용 발생 시 약제 중단 후 빠르게 회복 가능하다.⁷¹ 또한, etrasimod 임상 2상 연구에 참여하였던 궤양성 대장염 환자들을 52주까지 장기 투약한 결과 부작용이 발생하여도 대부분 경증-중등도 수준(94%)이고 4등급 이상의 치료유발 이상사례(treatment-emergent adverse event, TEAE)는 1건도 없어서 etrasimod는 장기간 안정적인 투약에 적합할 것으로 보인다.⁸⁵

결 론

JAK 억제제와 S1PRM은 기존 생물학적 제제와 다른 기전으로 염증을 억제하여 염증성 장질환 환자에게 새로운 치료 기회를 제공할 수 있다. 특히 소분자제제는 기존 생물학적 제제와 달리 경구 복용이 가능하고 면역원성이 낮아, 빈번한 병원 방문이 어려운 젊은 환자나 기존 생물학적 제제에 반응하지 않은 환자들에게 유망한 대안이 될 수 있다. 하지만 JAK 억제제는 대상포진, 악성종양, MACE, 지질 수치 이상, S1PRM는 서맥과 전도 장애, 림프구 감소, 황반 부종 등의 부작용이 발생할 수 있으므로 환자의 기저 질환과 특성에 따라 적절한 약제 선택이 필요하다.

Notes

Financial support

None.

Conflict of interest

None.

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Table 1

Differences between Biologics and Small-molecules^6-8

	Biologics	Small molecules
Molecular structure	Complex and heterogenous protein (monoclonal antibody)	Organic compounds composed of carbon and nitrogen
Molecular size	>1 kDa (usually ≈ 150 kDa)	<1 kDa (usually <0.5 kDa)
Manufacturing	Produced in living cells or organisms	Chemical synthesis
Mechanism of action	Depletion	Inhibition of receptor or enzyme
Distribution	Plasma and extracellular fluid	Variable
Degradation	Proteolysis	Degradation
Mean plasma elimination half-life (T^1/2)	~45 days	~30 hours
Route of administration	Parental	Oral
Stability	Generally stable, sensitive to external conditions	Stable
Immunogenicity	Mostly immunogenic	Mostly non-immunogenic
Drug-drug or food interaction	Infrequent	Possible
Toxicity	Receptor-mediated toxicity	Specific toxicity due to parent compound or metabolites Possible ‘off-target’ effects
Copy characteristics	Impossible to ensure identical copy versions	Identical copies can be made

Table 2

Characteristics of JAK Inhibitors for Inflammatory Bowel Disease^7,16

	Tofacitinib (Xeljanz)	Filgotinib (Jyseleca)	Upadacitinib (Rinvoq)
JAK selectivity & binding affinity	JAK1 (high selectivity) & JAK3 (strong binding affinity) JAK2 & TYK2 (minor)	JAK1 (strong/high)	JAK1 (strong/high)
Metabolism (enzyme, organ)	CYP3A4 and CYP2C19 (liver)	CES2 (intestine) CES1 (liver)	CYP3A4 and CYP2D6 (liver)
Elimination route	Urine (80%) Feces (20%)	Urine (>80%)	Urine (43%) Feces (53%)
Mean plasma elimination half-life (T^1/2)	~3 h	~3 h (parent) ~18–22 h (metabolite)	~4 h
IBD Indication	UC	UC	UC and CD
Induction dose	10 mg bid for 8–16 weeks	200 mg qd for 10–22 weeks	45 mg qd for 8–16 weeks (UC) or 12–24 weeks (CD)^a
Maintenance dose	5 mg or 10 mg bid	200 mg qd	15 mg or 30 mg qd
Other indications	Rheumatoid arthritis Psoriatic arthritis Ankylosing spondylitis Juvenile idiopathic arthritis	Rheumatoid arthritis	Rheumatoid arthritis Psoriatic arthritis Ankylosing spondylitis Atopic dermatitis

JAK, Janus kinase; IBD, inflammatory bowel disease; UC, ulcerative colitis; CD, Crohn’s disease; CYP, cytochrome P450; CES, carboxyesterase.

^aPatients with CD who do not achieve an adequate therapeutic response after a 12-week induction therapy with 45 mg once daily can extend the induction period by taking 30 mg once daily for an additional 12 weeks. Upadacitinib should be discontinued if the therapeutic response remains sub-optimal after 24 weeks of therapy.

Table 3

Laboratory Screening and Monitoring for Patients Treated with JAK Inhibitors^16,58-60

Types of test	Testing schedule	Criteria for the non-initiation or discontinuation of treatment
CBC		ANC <1,000 cells/mm³
	Tests should be performed at the baseline, after induction therapy, and every three months during the maintenance period.	ALC <500 cells/mm³ Hb <8 g/dL
AST, ALT		Elevated AST or ALT levels or both and suspected drug-induced injury
HDL-C, LDL-C	Tests should be performed after induction therapy, and follow up if any abnormality are found.	Manage patients with hyperlipidemia according to the clinical guidelines

JAK, Janus kinase; CBC, complete blood count; AST, aspartate aminotransferase; ALT, alanine aminotransferase; HDL-C, high density lipoprotein cholesterol; LDL-C, low density lipoprotein cholesterol; ANC, absolute neutrophil count; ALC, absolute lymphocyte count; Hb, hemoglobin.

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