Old and New Biologics and Small Molecules in Inflammatory Bowel Disease: Anti Integrins

경옥 김; 시형 이

doi:10.4166/kjg.2024.070

Journal List > Korean J Gastroenterol > v.84(2) > 1516088201

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염증성 장질환에서 항인테그린제제

REVIEW ARTICLE

Korean J Gastroenterol 2024;84(2):43-50.

Published online: 25 August 2024

DOI: https://doi.org/10.4166/kjg.2024.070

염증성 장질환에서 항인테그린제제

김경옥, 이시형

영남대학교 의과대학 내과학교실

Old and New Biologics and Small Molecules in Inflammatory Bowel Disease: Anti Integrins

Kyeong Ok Kim

, Si Hyung Lee

Department of Internal Medicine, Yeungnam University College of Medicine, Daegu, Korea

Correspondence to: Kyeong Ok Kim, Department of Internal Medicine, Yeungnam University College of Medicine, 170 Hyeonchung-ro, Nam-gu, Daegu 42415, Korea. Tel: +82-53-620-3835, Fax: +82-53-654-8386, E-mail: kokim@yu.ac.kr, ORCID: https://orcid.org/0000-0001-5799-7436

Received 6 July 2024 Revised 4 August 2024 Accepted 12 August 2024

(open-access):

This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

Abstract

Recently, novel biologics or small molecular drugs have been introduced for overcoming the unmet needs associated with anti-tumor necrosis factor α agents for inflammtory bowel disease (IBD) treatment. Among these novel drugs, anti integrin agents block leukocyte trafficking to the intestine by blocking the interaction between integrin and cell adhesion molecules. Vedolizumab (anti-α4β7) is most widely used anti-integrin approved in both ulcerative colitis and Crohn’s disease .It has been shown to be effective in both induction and maintenance therapy with a favorable safety profile due to gut selectivity. Several models incorporating clinical, genetic, immune and gut microbial markers to predict response to vedolizumab in IBD have been developed. Etrolizumab (anti-β7) blocks leukocyte trafficking via α4β7 and cell adhesion via αEβ7 integrins. In addition, the introduction of subcutaneous vedolizumab showed similar efficacy and safety with improved patients’ convenience. Other investigational anti-integrin therapies include abrilumab (anti-α4β7 IgG2), PN-943 (orally administered and gut-restricted α4β7 antagonist peptide), AJM300 (orally active small molecule inhibitor of α4), and ontamalimab (anti-MAdCAM-1 IgG).

Keywords: Integrin, Inflammatory bowel disease, Vedolizumab, Natalizumab, Etrolizumab

서 론

최근 염증성 장질환의 병태생리와 관련된 연구가 꾸준히 이루어지면서, 아직까지 명확하진 않지만 그 복잡한 발생기전이 하나둘씩 밝혀지고 있는데, 지금까지의 연구 결과를 토대로 고려해본다면, 유전적 소인, 환경, 장내 미생물이 복잡하게 작용하여 장점막 방어 기능 저하, 비정상적인 면역 반응이 발생하고 이로 인해 장점막에 염증이 지속되는 것으로 생각되고 있다.^1-3 염증성 장질환의 면역학적 발생기전에 대한 연구가 지속되면서, 이를 표적으로 하는 약제들이 개발되기 시작하였는데, anti-tumor necrosis factor (anti-TNFα)는 염증성 장질환 치료에사용된 최초의 생물학적 제제로 면역억제제나 스테로이드와 같은 전통적 약제에 반응하지 않는 환자들에서 임상적 호전은 물론이고, 삶의 질 향상을 가능하게 하였다.^4-6 Anti-TNFα 제제의 도입은 염증성 장질환 치료의 큰 패러다임을 바꾸게 되었는데, 즉 과거 증상 호전이 치료의 목표였다면 이제는 이를 넘어서 생화학적 관해, 점막 치유를 통해 삶의 질을 호전시키고, 질병의 경과를 호전시키는 쪽으로 상향되었다.⁷

하지만 anti-TNFα를 사용하는 환자의 약 1/3는 약제에 반응을 하지 않고, 또 1/3의 환자는 반응을 보이다가 유지 치료 중 반응이 소실되기도 한다.^8,9 뿐 아니라, 기회감염이나 악성 종양과 같은 안전성에 대한 우려로부터 완전히 자유로울 수 없다는 제한점도 있다.^10,11

이에 anti-TNFα의 한계를 극복할 수 있는 새로운 치료제에 대한 필요성이 높아지게 되었고, 이러한 배경으로 다양한 약제들이 개발되고 이를 이용한 임상 연구들이 진행되고 있는 상태로, 국내에서도 향후 1, 2년 내 염증성 장질환에 더 다양한 생물학적제제 및 소분자 약제들이 사용이 가능해질 것으로 생각된다. 실제 anti-TNFα 이후, anti-integrin, anti-interleukin (IL) 12/23, Janus kinase inhibitor 등의 다양한 기전의 약제들이 임상 연구 결과를 근거로 염증성 장질환 치료에 이용이 되고 있는데, 본고에서는 anti-TNFα 후 등장한 새로운 약제들 중anti-integrin 제제의 기전, 종류 및 이들의 임상 결과와 임상 적용 등에 대해 고찰하고자 한다.

본 론

1. 작용 기전

염증 반응이 일어나게 되면, 활성화된 림프구가 혈관내피세포에서 구르다가(rolling), 혈관내피세포에서 발현되는 adhesion molecule (cell adhesion molecule, CAM)에 림프구가 발현하는 CAM, 즉 integrin이 결합하여 혈관내피세포에고정(adhesion)되고 장점막으로 이동(migration)하게 된다.¹² Integrin은 α, β 두개의 하위단위로 구성이 되는데, 백혈구의 종류에 따라 다른 integrin을 발현하게 된다. 종류로는 대부분의 백혈구에서 관찰되는 α4β1, 주로 소화기 림프구에서 발현되는 α4β7 그리고 상피내 T세포나 수지상세포, 비만세포 혹은 regulatory T세포에서 발견되는 αEβ7 등이 있다.¹³ 백 혈구의 장점막으로의 이동 및 염증 부위로의 면역세포 결집은 염증의 발생과 유지에 있어 필수적이다. 이러한 과정은 염증성 장질환 발생의 면역학적 기전의 중요 부분 중 하나로 염증성 장질환 약제의 개발에 있어 중요한 표적 중 하나라 할 수 있다.¹⁴ Anti-integrin 제제들은 혈관내피세포의 CAM과 작용하는 integrin을 차단함으로써, 면역세포가 혈관내피세포에 부착되어 혈관 밖으로 이동하여, 장점막으로 집결되는 것을 차단하여 염증을 억제하는 약제라 할 수 있으며, 표적으로 하는 integrin에 따라 다양한 약제들이 개발되어 이미 사용 중이거나 임상 연구 진행 중에 있다(Table 1).^15-28

2. 종류

1) Natalizunmab

Natalizumab은 비선택적 α4 antegrin에 대한 IgG1 단클론항체로 α4β7, α4β1을 차단하는 약제이다.²⁹ Gut-specific α4β7/MAdCAM-1 작용을 차단함으로써 염증이 있는 장점막에 림프구가 축적되는 것을 막게 된다. 크론병에서 대표 연구가 ENACT-1, 2¹⁵로 각각 관해 유도, 관해 유지 치료에서 효과와 안전성을 본 연구이며, ENCORE 연구에서 natalizunab은 위약 대비 높은 임상 반응률을 보고하기도 하였다.¹⁶ 하지만 이 약제는 α4β1 림프구의 중추신경계로의 이동 역시 억제하여,³⁰바이러스에 대한 면역력을 감소시켜 심각한 부작용인 progressive multifocal leukoencephalopathy (PML)를 유발할 수 있다.^15,31,32 이러한 이유로 Food and Drug Administration (FDA)에서는 2008년 중등도 이상의 크론병의 관해 유지 및 유도 치료로 natalizunab을 승인하였지만 유럽, 한국에서는 보류 중이며, FDA에서도 PML 위험을 고려하여 다른 면역억제제나 anti-TNFα 제제와 함께 사용하지 않도록 경고하고 있다.

2) Vedolizumab (VDZ)

VDZ는 α4β7 integrin에 대한 IgG1 인간화 단클론 항체로 장에만 특이적으로 발현되는 α4β7과 MAdCAM-1의 작용을 차단하여 항염증 효과를 나타내는 약제이다. 먼저 개발된 natalizumab과 차별점은 장내 림프구의 이동만 선택적으로 차단한다는 점으로 중추신경계에는 영향이 없다.³³

(1) 무작위 배정 임상 연구 결과(GEMINI 1, 2, 3, VARSITY)

3상 임상 연구인 GEMINI-1에서 중등도-중증 활성도의 궤양성 대장염을 대상으로 위약과 비교하여 관해 유도 및 유지에서 유의하게 효과적임을 보여주었다.¹⁷ GEMINI-1은 2개의 코호트로 이루어져 있는데, 스테로이드, 면역조절제 혹은 anti-TNFα 제제를 사용한 경험이 있는 전체 895명의 환자를 대상으로 코호트 1은 374명의 환자가 3:2의 비율로 VDZ 및 위약군으로 배정하여 6주째 임상 반응을 비교하였을 때 VDZ 47.1%로 위약군 25.5%보다 통계적으로 유의하게 높았다(p<0.001). 6주째 임상 반응률을 이전에 anti-TNFα 제제에실패한 환자들만 따로 분석하였을 때도 위약군에 비해 유의하게 높았으며(39.0% vs. 20.6%, p=0.01), 생물학적 제제를 사용하지 않은 환자군에서는 더 큰 차이로 높은 반응률을 보여주었다(59.5% vs. 20.0%, p<0.001). 뿐만 아니라 6주째 임상 관해율이 VDZ가 16.9%로 위약군 5.4%에 비해 유의하게 높았다(p=0.001).

점막 치유율도 6주째 각각 40.9%, 24%로 통계적으로 유의한 차이를 보였다(p=0.001). 코호트 2는 521명의 환자로 공개 연구로 진행되었다. 유지 치료는 코호트 1, 2에서 6주째 임상 반응을 보인 373명의 환자를 대상으로 위약군, VDZ 300 mg 4주, 8주 간격으로 1:1:1로 무작위 배정하여 52주간 치료하였으며, 52주째 임상 관해율이 각각 15.9%, 44.8%, 41.8%로 VDZ 치료군 두 그룹 모두 위약보다 2배 이상으로 유의하게 높았다(p<0.001). 6주부터 52주까지 관해 유지율 역시 위약군에 비해 유의하게 높았으며, VDZ 4주, 8주 간격 사이에는 유의한 차이는 없었다(23.8% vs. 52.0% vs. 56.6%, p<0.001). 52주째 점막 치유율 역시 19.8%, 56.0%, 51.6%로 유의한 차이가 있었다.

Anti-TNFα 제제 사용력이 있는 환자에서 52주째 임상 관해율은 각각 5.3%, 35.0%, 37.2%로 전체 환자에서보다는 낮으나 위약과 비교 통계적으로 유의한 차이는 유지되었다(p<0.001). 따라서 VDZ는 이전에 anti-TNFα 제제 사용 유무에 관계없이 6주, 52주째 위약과 비교 유의한 차이를 보여주었다. 하지만 이후 사후분석 연구에서 이전에 anti-TNFα 사용 병력이 없는 환자와 있는 환자로 나누어 분석하였을 때, 6주째 위약군과 반응률 차이가 anti-TNFα 제제를 사용하지 않은 환자의 경우 26.4%로 anti-TNFα 제제 실패군의 18.1%보다 높았고, 유지 치료의 경우 52주째 관해율 차이가 28%, 29.5%로 나타났다.³⁴

현재까지 궤양성 대장염에서 유일한 직접 비교(head to head) 연구인 VARSITY 연구는 중등도 이상에서 52주째 관해율이 31.3%로 adalimumab 22.5%에 비해 유의하게 높음을 보여주었다(p=0.006).³⁵ 하지만 이러한 효과는 이전에 anti-TNFα 제제에 노출된 환자에서는 유의하지 않았다(20.3%vs. 16.0%; 95% confidence interval, -78 to 16.2). 그 밖에도 이 연구에서는 이전에 anti-TNFα 제제에 노출되었던 환자가 25%나 된 반면, VDZ, natalizumab에 노출된 환자들은 포함이 되어 있지 않았고, adalimumab의 장점이라 할 수 있는 용량증가가 허용되지 않았으며, 52주째 효과만 보고되었다는 제한점이 있고, 또한 코르티코스테로이드 없는(corticosteroid-free)관해율의 경우 adalimumab이 VDZ에 비해 유의하게 높은 것으로 나타나 해석에 있어 주의가 필요하다.

GEMINI 2¹⁸는 중등도-중등 크론병 환자들을 대상으로 VDZ의 관해 유도, 및 유지 효과를 함께 평가한 연구로, 관해 유도 연구에서는 368명의 환자가 각각 VDZ과 위약군으로 무작위 배정되어(코호트 1) 치료를 하였으며, 714명의 환자는 공개 임상 연구로 VDZ 치료를 받았다(코호트 2). 반응 평가는 6주째 시행하였는데, 6주째 코호트 1에서 14.5%, 코호트 2에서 17.7%의 환자가 임상적 관해에 도달하였다.

유지 치료에서는 이전 VDZ 유도 치료에 반응이 있었던 461명의 환자들이 각각 VDZ, 위약군으로 무작위 배정되어 52주까지 8주 혹은 4주 간격으로 치료를 하였다. 52주째 관해율이 8주 간격 치료군에서 39%, 4주 간격 치료군에서 36.4%였으며 두 치료 간격군 모두 각각 위약군의 21.6%보다 유의하게 높은 것으로 나타났다. 이전에 anti-TNFα 제제에 노출된 환자들의경우 52주째 관해율이 각각 28.0%, 27.3%, 12.8%였으며, 8주, 4주 치료군 모두 위약과 비교 통계적으로 유의한 차이를 보여주었다.

GEMINI 3 임상 역시 중등증-중증 활성도 크론병 환자 416명으로 대상으로 VDZ의 효과 및 안전성을 본 연구로, 315명의 환자가 이전에 anti-TNFα 제제에 실패(일차 무반응, 반응 소실, 불내성)한 환자들이었다.¹⁹ 이 연구에서는 GEMINI 1, 2 임상과 달리, 10주째 관해율을 함께 평가하였는데, 이전에 생물학적 제제에 노출된 적이 없는 환자의 경우 6주째 임상 관해율이 위약군 12%, VDZ 치료군 31.4%로 유의한 차이를 보였다(p=0.012). Anti-TNFα 제제 실패군에서는 6주째에는 임상 관해율에 있어 유의한 차이가 없었지만 10주째 26.6%로 위약군의 12.1%에 비해 유의하게 높았다(p=0.001). 이 결과는 연구에 참여한 anti-TNFα 제제에 실패한 환자들이 유병기간이 길고, 이미 구조적 손상도 좀 더 심한 영향으로 10주째 위약 대비 유의하게 높은 관해율을 보이기는 하나, anti-TNFα 제제에 노출되지 않은 환자에 비해 낮으며, 효과가 나타나기까지도 좀 더 시간이 걸릴 수 있음을 시사한다.

GEMINI 장기 연구³⁶에서는 2상 임상 연구, GEMINI 1에 참여한 환자 중 6주째 반응을 보인 궤양성 대장염 환자들을 대상으로 VDZ 300 mg을 4주 간격으로 152주간 치료하였는데, 104주, 152주째 임상 관해율이 88%, 96%로 나타나, 높은 관해 유지율을 보여주었다. 또한 GEMINI 1에서 8주 간격 유지 치료 중 반응이 소실된 환자 32명을 주입 간격을 4주 간격으로 줄이고 장기 연장 연구에 포함하였을 때 임상 반응 및 관해율이 장기 연장 연구 52주째 41%, 28%로 향상되었다.

크론병에서도 같은 방법으로 공개 연장 연구를 시행한 결과 104주, 152주째 임상 관해율이 83%, 89%로 나타났으며, GEMINI 2 연구에서 유지 치료 중 반응이 소실된 환자들의 경우 장기 연장 연구에 등록하여 4주 간격 치료 후 52주째 임상 관해율이 52%로 나타나, 유도 연구에서 8주 간격 치료로 반응을 보였다가 반응 소실이 된 환자에서 4주 간격으로 주입 횟수를 늘이는 것이 다시 반응을 기대할 수 있는 전략임을 보여주었다.³⁷

최근 임상 연구에서 점막 및 조직학적 치유에 있어 효과가 점점 강조가 되고 있는데, GEMINI 장기 연장 연구에 따르면 궤양성 대장염에서 1년째 Mayo 내시경 점수 1점 이하로 정의한 점막 치유율이 50% (17/34) 크론병의 경우 simple endoscopic score-Crohn’s disease 점수 4점 이하 비율이 29% (7/24)였으며, 조직학 및 점막 치유율이 궤양성 대장염, 크론병 각각 32% (11/34), 21% (5/24)로 나타났다.³⁸ LOVE-CD 연구에서는 중등증-중증 활성도의 크론병 환자 110명을 대상으로 26주, 52주째 점막 치유율을 평가하였는데, 내시경적 관해율이 전체적으로 33%, 36%였으며, anti-TNFα 제제 노출력이 있는 환자에서 26주째 관해율은 29%였으며 52주째 33%였다.³⁹

(2) 후향적 코호트 연구 및 네트워크 메타분석

후향적 코호트인 VICTORY consortium 레지스트리의 관찰연구에서 212명의 중등-중증 활성도 이상의 크론병 환자를 대상으로 중앙 관찰 기간 39주간 경과를 보았는데, 환자의 90%가 이전에 anti-TNFα 제제에 노출되었던 환자로 VDZ에 반응을 보인 환자의 경우 18개월째 54%의 임상 관해율을 보고하였으며, 6개월 12개월째 누적 점막 치유율이 각각 20%, 63%였다. 높은 질병 활성도, 활동성 항문주위 병변, 흡연력 및 이전 anti-TNFα 제제 노출력이 VDZ에 대한 반응 감소와 관련된 인자였다.⁴⁰ 또 다른 프랑스 코호트 데이터에 따르면, 이전에 anti-TNFα 제제에 실패한 궤양성 대장염(121명), 크론병(173명)환자에서 6주째 임상 관해율이 각각 32% 31%였으며, 코르티코스테로이드 없는 임상 관해율이 21%, 19%였으며, 14주째 임상 관해율은 39%, 36%로 나타났다. 6주에 비해 좀 더 높은 치료 반응은 VDZ 효과가 최대에 도달하기까지 좀 더 시간이 걸릴 수 있다는 것을 한 번 더 보여주며, 이 기간 동안에는 스테로이드를 병용하는 것이 도움이 될 수 있다.⁴¹

네트워크 메타분석 결과에 따르면 VDZ가 유지 기간에는 anti-TNFα 제제보다 더 효과적인 것으로 나타났다.⁴² 이처럼VDZ은 효과가 나타나면 좀 더 오래 지속될 수 있다는 장점이 있으며, anti-TNFα 제제에 불충분한 반응을 보이거나 불내성을 보일 경우 2차 약제로도 고려해 볼 수 있다.

(3) 약제 반응 예측 인자

최근 염증성 장질환에서 치료 약제가 많아지고 각각의 약제에 대한 반응을 정확하게 예측할 수 있는 임상적, 생물학적 지표에 대한 관심이 높아지고 있다.¹⁸ 이는 실제 개인 맞춤형 치료에 있어 중요한 부분이 될 수 있어 VDZ의 경우에도 GEMINI 연구에서 예측 인자를 분석하였는데, 치료 시작 Mayo 점수가 9점 미만, Clinical disease activity index ≤330인 경우 6주, 54주째 임상 관해율이 높은 것으로 나타났다.^18,43 연속해서 진행된 코호트 연구에서는 높은 질병 활성도가 낮은 임상 관해율과 관련이 있는 것으로 나타났다.^41,44

한편 GEMINI 연구에서 Clinical decision support tool이 개발되고 VICTORY consortium에서 검증이 되었는데, 궤양성 대장염의⁴⁵ 경우 anti-TNFα 제제에 노출 여부, 2년 전후의유병 기간, 치료 시작 당시 내시경 점수 및 알부민 수치를, 크론병의 경우 anti-TNFα 제제 사용 및 수술 병력, 누공 여부,또 치료 시작 당시 알부민 수치 및 C-reactive protein 수치 등을 반응과 관련된 인자로 제시하고 각 항목에 대해 가중치를 고려한 점수를 합산하여 반응을 예측할 수 있도록 하였다.⁴⁶

그 외 VDZ의 반응을 예측할 수 있는 면역, 유전 및 미생물적 생물지표에 대한 연구도 활발히 진행되는데, 한 예비 연구에 따르면, 혈청 싸이토카인인 IL-6, IL-8의 농도 감소 정도로 VDZ 치료 12개월째 반응을 예측할 수 있는 것으로 보고하였다.⁴⁷ 또한 치료 전 CD4+세포의 α4β7 수치가 VDZ 치료 반응군에서비반응군에 비해 높은 것으로 보고되기도 하였다.⁴⁸

(4) 안전성

VDZ는 gut-specific하여, 전신 영향이 적기 때문에 안전성 측면에서 다른 생물학적 제제에 비해 유리한 면이 있다. VDZ 관련 6개의 임상 연구를 모두 통합하여 2,800명의 환자를 대상으로 분석한 결과를 보면, VDZ는 감염의 위험을 증가시키지 않았으며, PML은 보고된 것이 없었고 전체적으로 위약과 비교하여 큰 차이가 없었다.⁴³ 위장관염, Clostridioides difficile 감염은 VDZ 치료군에서 좀 더 많은 것으로 나타났는데 이것이 실제 VDZ가 장에 특이적이기 때문인지는 좀 더 연구가 필요하다. GEMINI 장기 안전성 연구에서는 2,243명의VDZ 4주 간격 치료 환자들을 8년간 관찰하였을 때, 심각한부작용의 발생이 궤양성 대장염, 크론병 각각 31%, 41%로나타났으며 기존의 연구와 비교하여 감염, 악성 종양, 주입 반응 모든 부분에서 새로운 보고는 없었다.⁴⁹

(5) 피하주사 제제

최근 corona virus disease-19를 경험하면서 환자들이 재원 시간을 줄이려는 경향이 좀 더 뚜렷해지면서 자가 주입 주사제에 대한 관심이 증가하는데, VDZ의 경우에도 피하주사제가 개발되었고, 그 임상 연구가 최근에 보고되었다. VISIBLE 1 연구는 중등증-중증 활성도의 궤양성 대장염 환자를 대상으로 2주까지 기존의 정맥 주사 치료 후 6주째부터 VDZ 108 mg 2주 간격 피하주사, 300 mg 8주 간격 정맥주사, 위약 치료로 무작위 배정하여 52주째 효과 및 안전성을 비교한 연구로, 연구 결과 52주째 임상 관해율이 피하주사군 46.2%, 정맥주사군 43.6%로 두 군 모두 위약 14.3%에 비해 유의하게 높은 것을 확인하였고, 내시경적 호전 및 52주째까지 반응 유지율 역시 위약에 비해 유의하게 높으면서, 정맥 치료군과 유의한 차이를 보이지 않았다. 주입 부위 반응이 10.4%로 정맥 치료군(1.9%)보다 많이 보고된 것을 제외하고 안전성 면에서도 정맥 치료군과 유사한 것을 확인할 수 있었다.⁵⁰

VISIBLE 2는 크론병 환자를 대상으로 한 연구로, 정맥주사제 2주 치료 후 반응이 있었던 중등도 크론병 환자 276명을 대상으로 6주째 피하주사군과 위약군을 2:1 무작위 배정하여 유지 치료 후 52주째 관해율을 평가하였는데, 피하주사군 48%, 위약군 34.2%가 관해 상태로 두 군 간 유의한 차이를 보였다(p=0.008).⁵¹

2) Etrolizumab (anti-β7)

Etrolizumab은 gut-specific β7 integrin에 대한 단클론 항체로, α4β7 및 αEβ7 integrin을 억제함으로써 백혈구의 이동, 세포부착을 억제하는 약제이다.⁵² β7 subunit을 표적으로 하기 때문에 αEβ7, α4β7 모두 차단할 수 있어 VDZ와는 달리 gut specificity는 소실되는데, 이것은 αEβ7은 장 이외에도 다른 조직의 림프구에서도 발현될 수 있기 때문이다.⁵³

Etrolizumab은 궤양성 대장염에서 5개의 3상 연구가 보고되었는데, 4개의 관해 유도 및 유지 연구(HIBISCUS I/II, HICKORY, LAUREL, GARDENIA)와 1개의 공개 연장 연구(COTTONWOOD) 결과가 있다.^20,21,54,55 각각의 연구 결과들은 다양한 결과를 보여주는데, HIBISCUS I, HICKORY 두 개의 연구만이 관해율에 있어 위약 대비 유의한 차이를 보였는데, HICKORY 공개 유도 연구는 anti-TNFα 제제에 반응하지 않는 130명의 중등증-중증 활성도의 궤양성 대장염 환자를 대상으로 etrolizumab 105 mg을 4주 간격으로 14주간 주었을 때, 14주째 임상 관해율이 위약의 12.3%에 비해 50.8%로 유의하게 높았으며 내시경적 관해율이 43.9%였다.⁵⁶ 그 외 연구들은 통계적으로 위약 대비 유의한 차이를 보여주지 못했다.

크론병에서는 3상 임상 연구인 BERGAMOT가 있는데, 300명의 중등증-중증 활성도 크론병 환자를 대상으로 한 연구로 위약, etrolizumab 105 mg, 210 mg으로 무작위 배정하여 치료하였을 때, 6주째 임상 관해율이 etrolizumab 치료군에서 각각 15%, 25.6%로 위약의 8.5%에 비해 유의하게 높았다 그 밖에 임상 반응률, 내시경적 호전율 모두 위약 대비 높으면서 부작용 측면에서는 유의한 차이를 보이지 않았다.²²

3) 연구 중인 제제들

(1) Ontamalib (PF-00547659)

Ontamalib은 MAdVCAM-1에 대한 인간화 IgG_2κ anti-MAdCAM-1 단클론 항체로 α4β7가 MAdCAM-1 리간드에 결합하는 것을 억제하는 약제로 뇌척수액 내 림프구에는 영향을 주지 않는다.^57,58 TURANDOT는 궤양성 대장염 환자를 대상으로 한 2상 임상 연구로 4개의 용량군과 위약을 비교하였을 때 12주째 임상 관해율이 ontamalib 7.5 mg 22.5 mg, 75 mg 치료군이 각각 11.3% (p=0.0425), 16.7% (p=0.0099), 15.5% (p=0.0038)로 위약 2.7% 대비 유의하게 높았고 부작용은 두 군에서 유사하게 발생하였다.²³ TURANDOT 용량 증량 공개 연장 연구에서는 36.1%의 환자가 부작용을 경험하였으며 질병 악화가 가장 심각한 부작용이며 다음으로 감염이 있었다.²⁴

2상 임상 연구인 OPERA는 중등-중증 크론병 환자 265명을 대상으로 위약과 비교한 연구로, 위약 대비 유의한 차이를 보여주지 못했다.²⁵

(2) Abrilumab

Abrilumab은 인간화 항 α4β7 IgG2 단클론 항체로 약동학(pharmacokinetics), 약력학(pharmacodynamics)적으로 우수한 피하주사제이다.^59-61 궤양성 대장염, 크론병 모두에서 2상 b 임상 연구가 진행되었으며, 궤양성 대장염에서 354명의 환자를 대상으로 21 mg, 70 mg, 210 mg을 2주 간격으로 3회 주입 후 4주 간격으로 24주간 치료하였을 때 70 mg, 210 mg 치료군에서 8주째 임상 관해율이 각각 13.5% (p=0.021), 13.4% (p=0.030)로 위약 4.4% 대비 유의하게 높았다. 부작용에서도 PML과 같은 부작용 발생은 없었으나 2상 연구 후 3상 연구가 아직 진행되지 않고 있다.²⁶ 크론병에서 248명의 환자를 대상으로 궤양성 대장염과 같은 방법으로 치료하였을 때 12주째 임상 관해율이 위약 대비 유의한 효과를 보여주지 못하였으며 안전성 측면에서도 유의한 차이는 없었다.⁶²

(3) PN-943

PN-943은 경구용 α4β7 길항 펩타이드로 gut spedific하며, 경구제라는 장점이 있다.²⁷ 궤양성 대장염에서 임상 관해에 있어 효과가 있었으며, 이전 세대 경구제인 PTG-100보다 높은 임상 관해 유도율을 보고하였다.^63,64

(4) Carotegrast methyl (AJM 300)

Carotegrast methyl은 α4를 억제함으로써 α4β7, α4β1을 차단하는 경구 소분자 약제이다.⁶⁵ 2상 b 임상 연구에서 102명의 중등증 궤양성 대장염 환자를 대상으로 위약 대비 8주째 높은 임상 관해 및 점막 치유율을 보여줬을 뿐 아니라 PML과 같은 심각한 부작용의 발생은 없었다.⁶⁶ Natalizumab 연구에서 PML의 발생 위험이, John Cunningham 바이러스(JCV)에 대한 항체 증가, 면역억제제의 사용, 치료 기간이 길어질 때 높아짐을 고려할 때,⁶⁷ 이는 아마도 AJM300 사용이 8주, 24주까지 항-JCV 항체 생성에 영향을 주지 않았고, 면역억제제의 동시 사용을 허용하지 않았던 점 등이 관여했을 것으로 생각되며, 또 natalizumab 사용 2년 이후 위험이 증가되는 것을 고려할 때, 결론을 내리기 위해서는 아직 좀 더 장기간의 경과가 필요하겠다.²⁸

크론병에서도 소규모 임상 연구가 있었으며, 4주째 위약 대비 유의한 효과를 보여주지 못하였으며 현재 3상 연구가 진행 중이다.⁶⁸

결 론

Anti-TNFα 제제는 전통적 약제와 비교해 염증성 장질환 치료에 있어 우수한 효과를 보여주었지만 여전히 한계가 있고 이를 극복하기 위해 새로운 약제들이 지속적으로 개발되고 있다. Anti-integrin 제제는 integrin과 CAM 작용을 억제함으로써 림프구가 혈관에서 장점막으로 이동하는 과정을 차단하는 약제로, anti-TNFα 제제 이후 가장 기대되는 약제 중 하나이다. Natalizumab은 염증성 장질환에서 시도된 최초의 anti-integrin 제제로 크론병에서 임상 연구를 통해 효과가 증명이 되었으나 치명적인 부작용인 PML의 위험으로 미국을 제외한 지역에서는 사용이 되지 않고 있다. Vedolizumab은 현재까지 염증성 장질환에서 대표적인 anti-integrin 제제라 할수 있는데, 크론병 및 궤양성 대장염 모두에서 위약 대비 효과가 증명되었으며, gut specific하여 전신 부작용이 적어 우수한 안전성이 장점인 약제이다. 그 밖에 integrin을 표적으로하는 다양한 약제들이 개발되었으며 향후 이들 약제들이 축적된 임상 결과들을 바탕으로 염증성 장질환 치료제로서 자리할수 있기를 기대해본다.

Notes

Financial support

This study was supported by the 2022 Yeungnam University Research Grant.

Conflict of interest

None.

REFERENCES

1. Atreya R, Neurath MF. IBD pathogenesis in 2014: molecular pathways controlling barrier function in IBD. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2015; 12:67–68. DOI: 10.1038/nrgastro.2014.201. PMID: 25446731.

2. Cammarota G, Ianiro G, Cianci R, Bibbò S, Gasbarrini A, Currò D. 2015; The involvement of gut microbiota in inflammatory bowel disease pathogenesis: potential for therapy. Pharmacol Ther. 149:191–212. DOI: 10.1016/j.pharmthera.2014.12.006. PMID: 25561343.

3. de Souza HS, Fiocchi C. 2016; Immunopathogenesis of IBD: current state of the art. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 13:13–27. DOI: 10.1038/nrgastro.2015.186. PMID: 26627550.

4. Sokol H, Seksik P, Cosnes J. 2014; Complications and surgery in the inflammatory bowel diseases biological era. Curr Opin Gastroenterol. 30:378–384. DOI: 10.1097/MOG.0000000000000078. PMID: 24840000.

5. Im JP, Ye BD, Kim YS, Kim JS. 2018; Changing treatment paradigms for the management of inflammatory bowel disease. Korean J Intern Med. 33:28–35. DOI: 10.3904/kjim.2017.400. PMID: 29334728. PMCID: PMC5768555.

6. Jung YS, Han M, Park S, Cheon JH. 2020; Impact of early anti-TNF use on clinical outcomes in Crohn's disease: a nationwide population-based study. Korean J Intern Med. 35:1104–1113. DOI: 10.3904/kjim.2020.001. PMID: 32306709. PMCID: PMC7487310.

7. Peyrin-Biroulet L, Sandborn W, Sands BE, et al. 2015; selecting therapeutic targets in inflammatory bowel disease (STRIDE): Determining therapeutic goals for treat-to-target. Am J Gastroenterol. 110:1324–1338. DOI: 10.1038/ajg.2015.233. PMID: 26303131.

8. Roda G, Jharap B, Neeraj N, Colombel JF. 2016; Loss of response to anti-TNFs: definition, epidemiology, and management. Clin Transl Gastroenterol. 7:e135. DOI: 10.1038/ctg.2015.63. PMID: 26741065. PMCID: PMC4737871.

9. Hong SW, Park J, Yoon H, et al. 2021; Comparison of loss of response between anti-tumor necrosis factor alone and combined use with immunomodulators in patients with inflammatory bowel disease. Korean J Intern Med. 36(Suppl 1):S9–S17. DOI: 10.3904/kjim.2019.279. PMID: 32580540. PMCID: PMC8009168.

10. Vulliemoz M, Brand S, Juillerat P, Mottet C, Ben-Horin S, Michetti P. on behalf of Swiss IBDnet, an official working group of the Swiss Society of Gastroenterology. 2020; TNF-alpha blockers in inflammatory bowel diseases: practical recommendations and a user's guide: an update. Digestion. 101 Suppl 1:16–26. DOI: 10.1159/000506898. PMID: 32739923.

11. Choi SJ, Oh JS, Hong S, Lee CK, Yoo B, Kim YG. 2020; Liver enzyme elevation in patients with ankylosing spondylitis treated with tumor necrosis factor inhibitors: a single-center historical cohort study. Korean J Intern Med. 35:723–731. DOI: 10.3904/kjim.2018.407. PMID: 31870134. PMCID: PMC7214361.

12. Ley K, Laudanna C, Cybulsky MI, Nourshargh S. 2007; Getting to the site of inflammation: the leukocyte adhesion cascade updated. Nat Rev Immunol. 7:678–689. DOI: 10.1038/nri2156. PMID: 17717539.

13. Binion DG, West GA, Ina K, Ziats NP, Emancipator SN, Fiocchi C. 1997; Enhanced leukocyte binding by intestinal microvascular endothelial cells in inflammatory bowel disease. Gastroenterology. 112:1895–1907. DOI: 10.1053/gast.1997.v112.pm9178682. PMID: 9178682.

14. Danese S, Panés J. 2014; Development of drugs to target interactions between leukocytes and endothelial cells and treatment algorithms for inflammatory bowel diseases. Gastroenterology. 147:981–989. DOI: 10.1053/j.gastro.2014.08.044. PMID: 25220794.

15. Sandborn WJ, Colombel JF, Enns R, et al. 2005; Natalizumab induction and maintenance therapy for Crohn's disease. N Engl J Med. 353:1912–1925. DOI: 10.1056/NEJMoa043335. PMID: 16267322.

16. Targan SR, Feagan BG, Fedorak RN, et al. 2007; Natalizumab for the treatment of active Crohn's disease: results of the ENCORE trial. Gastroenterology. 132:1672–1683. DOI: 10.1053/j.gastro.2007.03.024. PMID: 17484865.

17. Feagan BG, Rutgeerts P, Sands BE, et al. 2013; Vedolizumab as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N Engl J Med. 369:699–710. DOI: 10.1056/NEJMoa1215734. PMID: 23964932.

18. Sandborn WJ, Feagan BG, Rutgeerts P, et al. 2013; Vedolizumab as induction and maintenance therapy for Crohn's disease. N Engl J Med. 369:711–721. DOI: 10.1056/NEJMoa1215739. PMID: 23964933.

19. Sands BE, Feagan BG, Rutgeerts P, et al. 2014; Effects of vedolizumab induction therapy for patients with Crohn's disease in whom tumor necrosis factor antagonist treatment failed. Gastroenterology. 147:618–627.e3. DOI: 10.1053/j.gastro.2014.05.008. PMID: 24859203.

20. Rubin DT, Dotan I, DuVall A, et al. 2022; Etrolizumab versus adalimumab or placebo as induction therapy for moderately to severely active ulcerative colitis (HIBISCUS): two phase 3 randomised, controlled trials. Lancet Gastroenterol Hepatol. 7:17–27. DOI: 10.1016/S2468-1253(21)00338-1. PMID: 34798036.

21. Peyrin-Biroulet L, Hart A, Bossuyt P, et al. 2022; Etrolizumab as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis in patients previously treated with tumour necrosis factor inhibitors (HICKORY): a phase 3, randomised, controlled trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 7:128–140. DOI: 10.1016/S2468-1253(21)00298-3. PMID: 34798039.

22. Sandborn WJ, Panes J, Jones J, Hassanali A, Jacob R, Sharafali Z. 2017; LB03 Etrolizumab as induction therapy in moderate to severe Crohn's disease: results from Bergamot cohort 1. United European Gastroenterol J. 5:1138–1150.

23. Vermeire S, Sandborn WJ, Danese S, et al. 2017; Anti-MAdCAM antibody (PF-00547659) for ulcerative colitis (TURANDOT): a phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 390:135–144. DOI: 10.1016/S0140-6736(17)30930-3. PMID: 28527704.

24. Reinisch W, Sandborn WJ, Danese S, et al. 2021; Long-term safety and efficacy of the anti-MAdCAM-1 monoclonal antibody ontamalimab [SHP647] for the treatment of ulcerative colitis: the open-label study TURANDOT II. J Crohns Colitis. 15:938–949. DOI: 10.1093/ecco-jcc/jjab023. PMID: 33599720. PMCID: PMC8218706.

25. Sandborn WJ, Lee SD, Tarabar D, et al. 2018; Phase II evaluation of anti-MAdCAM antibody PF-00547659 in the treatment of Crohn's disease: report of the OPERA study. Gut. 67:1824–1835. DOI: 10.1136/gutjnl-2016-313457. PMID: 28982740. PMCID: PMC6145284.

26. Sandborn WJ, Cyrille M, Hansen MB, et al. 2019; Efficacy and safety of abrilumab in a randomized, placebo-controlled trial for moderate-to-severe ulcerative colitis. Gastroenterology. 156:946–957.e18. DOI: 10.1053/j.gastro.2018.11.035. PMID: 30472236.

27. Modi NB, Cheng X, Mattheakis L, et al. 2021; Single- and multiple-dose pharmacokinetics and pharmacodynamics of PN-943, a gastrointestinal-restricted oral peptide antagonist of α4β7, in healthy volunteers. Clin Pharmacol Drug Dev. 10:1263–1278. DOI: 10.1002/cpdd.946. PMID: 33942566. PMCID: PMC8597174.

28. Matsuoka K, Watanabe M, Ohmori T, et al. 2022; AJM300 (carotegrast methyl), an oral antagonist of α4-integrin, as induction therapy for patients with moderately active ulcerative colitis: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Gastroenterol Hepatol. 7:648–657. DOI: 10.1016/S2468-1253(22)00022-X. PMID: 35366419.

29. Lobatón T, Vermeire S, Van Assche G, Rutgeerts P. 2014; Review article: anti-adhesion therapies for inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther. 39:579–594. DOI: 10.1111/apt.12639. PMID: 24479980.

30. del Pilar Martin M, Cravens PD, Winger R, et al. 2008; Decrease in the numbers of dendritic cells and CD4+ T cells in cerebral perivascular spaces due to natalizumab. Arch Neurol. 65:1596–1603. DOI: 10.1001/archneur.65.12.noc80051. PMID: 18852339.

31. Kleinschmidt-DeMasters BK, Tyler KL. 2005; Progressive multifocal leukoencephalopathy complicating treatment with natalizumab and interferon beta-1a for multiple sclerosis. N Engl J Med. 353:369–374. DOI: 10.1056/NEJMoa051782. PMID: 15947079.

32. Langer-Gould A, Atlas SW, Green AJ, Bollen AW, Pelletier D. 2005; Progressive multifocal leukoencephalopathy in a patient treated with natalizumab. N Engl J Med. 353:375–381. DOI: 10.1056/NEJMoa051847. PMID: 15947078.

33. Döring A, Pfeiffer F, Meier M, et al. 2011; TET inducible expression of the α4β7-integrin ligand MAdCAM-1 on the blood-brain barrier does not influence the immunopathogenesis of experimental autoimmune encephalomyelitis. Eur J Immunol. 41:813–821. DOI: 10.1002/eji.201040912. PMID: 21341265.

34. Feagan BG, Rubin DT, Danese S, et al. 2017; Efficacy of vedolizumab induction and maintenance therapy in patients with ulcerative colitis, regardless of prior exposure to tumor necrosis factor antagonists. Clin Gastroenterol Hepatol. 15:229–239.e5. DOI: 10.1016/j.cgh.2016.08.044. PMID: 27639327.

35. Sands BE, Peyrin-Biroulet L, Loftus EV Jr, et al. 2019; Vedolizumab versus adalimumab for moderate-to-severe ulcerative colitis. N Engl J Med. 381:1215–1226. DOI: 10.1056/NEJMoa1905725. PMID: 31553834.

36. Loftus EV Jr, Colombel JF, Feagan BG, et al. 2017; Long-term efficacy of vedolizumab for ulcerative colitis. J Crohns Colitis. 11:400–411.

37. Vermeire S, Loftus EV Jr, Colombel JF, et al. 2017; Long-term efficacy of vedolizumab for Crohn's disease. J Crohns Colitis. 11:412–424.

38. Noman M, Ferrante M, Bisschops R, et al. 2017; Vedolizumab induces long-term mucosal healing in patients with Crohn's disease and ulcerative colitis. J Crohns Colitis. 11:1085–1089. DOI: 10.1093/ecco-jcc/jjx048. PMID: 28369329.

39. Löwenberg M, Vermeire S, Mostafavi N, et al. 2019; Vedolizumab induces endoscopic and histologic remission in patients with Crohn's disease. Gastroenterology. 157:997–1006.e6. DOI: 10.1053/j.gastro.2019.05.067. PMID: 31175865.

40. Dulai PS, Singh S, Jiang X, et al. 2016; The real-world effectiveness and safety of vedolizumab for moderate-severe Crohn's disease: results from the US VICTORY consortium. Am J Gastroenterol. 111:1147–1155. DOI: 10.1038/ajg.2016.236. PMID: 27296941.

41. Amiot A, Grimaud JC, Peyrin-Biroulet L, et al. 2016; Effectiveness and safety of vedolizumab induction therapy for patients with inflammatory bowel disease. Clin Gastroenterol Hepatol. 14:1593–1601.e2.

42. Vickers AD, Ainsworth C, Mody R, et al. 2016; Systematic review with network meta-analysis: comparative efficacy of biologics in the treatment of moderately to severely active ulcerative colitis. PLoS One. 11:e0165435. DOI: 10.1371/journal.pone.0165435. PMID: 27776175. PMCID: PMC5077077.

43. Colombel JF, Sands BE, Rutgeerts P, et al. 2017; The safety of vedolizumab for ulcerative colitis and Crohn's disease. Gut. 66:839–851. DOI: 10.1136/gutjnl-2015-311079. PMID: 26893500. PMCID: PMC5531223.

44. Amiot A, Serrero M, Peyrin-Biroulet L, et al. 2017; One-year effectiveness and safety of vedolizumab therapy for inflammatory bowel disease: a prospective multicentre cohort study. Aliment Pharmacol Ther. 46:310–321. DOI: 10.1111/apt.14167. PMID: 28593685.

45. Dulai PS, Singh S, Vande Casteele N, et al. 2020; Development and validation of clinical scoring tool to predict outcomes of treatment with vedolizumab in patients with ulcerative colitis. Clin Gastroenterol Hepatol. 18:2952–2961.e8. DOI: 10.1016/j.cgh.2020.02.010. PMID: 32062041. PMCID: PMC7899124.

46. Dulai PS, Boland BS, Singh S, et al. 2018; Development and validation of a scoring system to predict outcomes of vedolizumab treatment in patients with Crohn's dIsease. Gastroenterology. 155:687–695.e10. DOI: 10.1053/j.gastro.2018.05.039. PMID: 29857091. PMCID: PMC6419724.

47. Bertani L, Caviglia GP, Antonioli L, et al. 2020; Serum interleukin-6 and-8 as predictors of response to vedolizumab in inflammatory bowel diseases. J Clin Med. 9:1323. DOI: 10.3390/jcm9051323. PMID: 32370274. PMCID: PMC7290461.

48. Fuchs F, Schillinger D, Atreya R, et al. 2017; Clinical response to vedolizumab in ulcerative colitis patients is associated with changes in integrin expression profiles. Front Immunol. 8:764. DOI: 10.3389/fimmu.2017.00764. PMID: 28717358. PMCID: PMC5495081.

49. Loftus EV Jr, Feagan BG, Panaccione R, et al. 2020; Long-term safety of vedolizumab for inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther. 52:1353–1365. DOI: 10.1111/apt.16060. PMID: 32876349. PMCID: PMC7540482.

50. Sandborn WJ, Baert F, Danese S, et al. 2020; Efficacy and safety of vedolizumab subcutaneous formulation in a randomized trial of patients with ulcerative colitis. Gastroenterology. 158:562–572. e12. DOI: 10.1053/j.gastro.2019.08.027. PMID: 31470005.

51. Vermeire S, D'Haens G, Baert F, et al. 2022; Efficacy and safety of subcutaneous vedolizumab in patients with moderately to severely active Crohn's disease: results from the VISIBLE 2 randomised trial. J Crohns Colitis. 16:27–38. DOI: 10.1093/ecco-jcc/jjab133. PMID: 34402887. PMCID: PMC8797168.

52. Sekhri S, Yarur AJ. 2022; Integrating new and emerging therapies into inflammatory bowel disease clinical practice. Curr Opin Gastroenterol. 38:328–336. DOI: 10.1097/MOG.0000000000000851. PMID: 35762692.

53. Masson F, Calzascia T, Di Berardino-Besson W, de Tribolet N, Dietrich PY, Walker PR. 2007; Brain microenvironment promotes the final functional maturation of tumor-specific effector CD8+ T cells. J Immunol. 179:845–853. DOI: 10.4049/jimmunol.179.2.845. PMID: 17617575.

54. Danese S, Colombel JF, Lukas M, et al. 2022; Etrolizumab versus infliximab for the treatment of moderately to severely active ulcerative colitis (GARDENIA): a randomised, double-blind, double-dummy, phase 3 study. Lancet Gastroenterol Hepatol. 7:118–127. DOI: 10.1016/S2468-1253(21)00294-6. PMID: 34798038.

55. Vermeire S, Lakatos PL, Ritter T, et al. 2022; Etrolizumab for maintenance therapy in patients with moderately to severely active ulcerative colitis (LAUREL): a randomised, placebo-controlled, double-blind, phase 3 study. Lancet Gastroenterol Hepatol. 7:28–37. DOI: 10.1016/S2468-1253(21)00295-8. PMID: 34798037.

56. Peyrin-Biroulet L, Rubin DT, Feagan BG, et al. 2017; LB02 Etrolizumab induction therapy improved endoscopic score, patient- reported outcomes, and inflammatory biomarkers in patients with moderate to severe UC who had failed the antagonist therapy: results from the HICKORY open-label induction (OLI) trial. United European Gastroenterol J. 5:1138–1139.

57. Pullen N, Molloy E, Carter D, et al. 2009; Pharmacological characterization of PF-00547659, an anti-human MAdCAM monoclonal antibody. Br J Pharmacol. 157:281–293. DOI: 10.1111/j.1476-5381.2009.00137.x. PMID: 19366349. PMCID: PMC2697799.

58. D'Haens G, Vermeire S, Vogelsang H, et al. 2018; Effect of PF-00547659 on central nervous system immune surveillance and circulating β7+ T cells in Crohn's disease: report of the TOSCA study. J Crohns Colitis. 12:188–196. DOI: 10.1093/ecco-jcc/jjx128. PMID: 28961770. PMCID: PMC5881743.

59. Pan WJ, Hsu H, Rees WA, et al. 2013; Pharmacology of AMG 181, a human anti-α4 β7 antibody that specifically alters trafficking of gut-homing T cells. Br J Pharmacol. 169:51–68. DOI: 10.1111/bph.12134. PMID: 23425116. PMCID: PMC3632238.

60. Pan WJ, Köck K, Rees WA, et al. 2014; Clinical pharmacology of AMG 181, a gut-specific human anti-α4β7 monoclonal antibody, for treating inflammatory bowel diseases. Br J Clin Pharmacol. 78:1315–1333. DOI: 10.1111/bcp.12418. PMID: 24803302. PMCID: PMC4256621.

61. Lamb CA, O'Byrne S, Keir ME, Butcher EC. 2018; Gut-selective integrin-targeted therapies for inflammatory bowel disease. J Crohns Colitis. 12(suppl_2):S653–S668. DOI: 10.1093/ecco-jcc/jjy060. PMID: 29767705.

62. Sandborn WJ, Cyrille M, Berner Hansen M, et al. 2017; Efficacy and safety of abrilumab (AMG 181/MEDI 7183) therapy for moderate to severe Crohn's disease. J Crohns Colitis. 11(suppl_1):S22–S23. DOI: 10.1093/ecco-jcc/jjx002.034.

63. Mattheakis L, Fosser C, Saralaya R, et al. 2017; P113 Model based predictions of the PTG-100 pharmacodynamic responses in ulcerative colitis patients. J Crohns Colitis. 11(Suppl 1):S132–S133. DOI: 10.1093/ecco-jcc/jjx002.239.

64. Mattheakis L, Bhandari A, Bai L, et al. 2016; P-126 PTG-100, an oral peptide antagonist of integrin α4β7 that alters trafficking of gut homing T cells in preclinical animal models. Inflamm Bowel Dis. 22:S48. DOI: 10.1097/01.MIB.0000480232.55276.b3.

65. Sugiura T, Kageyama S, Andou A, et al. 2013; Oral treatment with a novel small molecule alpha 4 integrin antagonist, AJM300, prevents the development of experimental colitis in mice. J Crohns Colitis. 7:e533–e542. DOI: 10.1016/j.crohns.2013.03.014. PMID: 23623333.

66. Yoshimura N, Watanabe M, Motoya S, et al. 2015; Safety and efficacy of AJM300, an oral antagonist of α4 integrin, in induction therapy for patients with active ulcerative colitis. Gastroenterology. 149:1775–1783.e2. DOI: 10.1053/j.gastro.2015.08.044. PMID: 26327130.

67. Bloomgren G, Richman S, Hotermans C, et al. 2012; Risk of natalizumab-associated progressive multifocal leukoencephalopathy. N Engl J Med. 366:1870–1880. DOI: 10.1056/NEJMoa1107829. PMID: 22591293.

68. Takazoe M, Watanabe M, Kawaguchi T, et al. 2009; S1066 oral alpha-4 integrin inhibitor (AJM300) in patients with active Crohn's disease - a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. 136(5 Suppl 1):A–181. DOI: 10.1016/S0016-5085(09)60816-7.

Table 1

Summary of Anti-integrin Agent for IBD

Drug	Target integrin	Formula	Route	Pivotal trial	UC/CD
Natalizmab	α4β1, α4β7	Humanized IgG1 mAb	IV	ENAC 1/2¹⁵ ENCOR¹⁶	CD
Vedolizumab	α4β7	Humanized IgG1 mAb	IV/SC	GEMINI 1¹⁷ GEMINI 2¹⁸ GEMINI 3¹⁹	UC CD CD
Etrolizumab	α4β7, αEβ7	Humanized IgG1 mAb	IV/SC	HIBISCUS I²⁰ HICKORY²¹ BERGAMOT²²	UC UC CD
Ontamalib (PF 00547659)	MAdCAM-1	Fully human IgG_2K mAb	IV/SC	TURANDOT^23,24 OPERA²⁵	UC CD
Abrilumab	α4β7	Fully human IgG₂ mAb	SC	Phase IIb²⁶ Phase IIb⁶²	UC CD
PN-943	α4β7	Small molecule	Oral	Phase II²⁷	UC
Carotegrast methyl (AJM 300)	α4β1, α4β7	Small molecule	Oral	Phase III²⁸	UC

IBD, inflammtory bowel disease; UC, ulcerative colitis; CD, Crohn's disease; mAb, monoclonal anibody; IV, intravenous; SC, subcutaneous.

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