첫 번째로 글루카곤은 포만감을 조절할 수 있다. 이러한 효과는 설치류뿐 아니라 사람에서도 증명된 바 있다. 혈중 글루카곤 농도가 상승하면 간문맥을 통해 간의 글루카곤 수용체에 결합하고 이후 직접 또는 간접적인 방법으로 중추신경계를 통한 섭식 감소에 대한 신호를 전달한다. 즉, 포만 신호를 조절하는 체내 중추 부위인 뇌 시상하부 궁상핵에 존재하는 글루카곤 수용체에 직접적으로 결합하여 섭식을 억제할 수 있으며, 간접적으로는 미주신경의 구심성 신경(afferent nerve)에 글루카곤 수용체가 있어서 이 부위에 글루카곤이 결합하여 신경전달을 통해 뇌 시상하부에 포만 신호를 증가시킬 수 있다[7].

두 번째로 글루카곤은 대사적으로 에너지 소모를 증가시킬 수 있다[8]. 이러한 효과는 급성 혹은 만성적 기전으로 나누어지며, 우선 급성 기전으로는 글루카곤이 간에서 글리코겐을 분해하거나, 포도당 신생합성과정을 통하여 기질을 소모시킴으로써 에너지 소모를 증가시킬 수 있다. 만성적으로는 글루카곤이 교감신경계 항진 작용을 통해 지방조직을 산화시키고 UCP-1 (uncoupling protein 1) 의존적으로 갈색지방조직에서 열발생을 증가시키며 흰색 지방에서도 지방의 산화 및 갈색화를 증가시켜 열발생을 촉진시켜, 이러한 과정이 종합적으로 에너지 소모의 증가에 기여하게 된다. 사람에서도 글루카곤이 에너지대사를 증가시킴이 여러 연구를 통해 보고되었으며, 이에 따르면 글루카곤을 통한 에너지대사는 매우 빠르게 일어나서 글루카곤 주입 후 수분 이내에 산소 소모량이 증가하는 것으로 알려져 있다[9].

세 번째로 글루카곤의 생리적 작용 중 하나는 흥미롭게도 인슐린분비 작용이다. 1965년에 Lancet 저널에 실린 보고에 따르면 건강한 성인을 대상으로 글루카곤을 주입하였을 때 첫 4분 이내, 즉 혈당이 본격적으로 상승하기 전에 체내 인슐린분비가 급격히 증가하였다가 이후 서서히 기저수준으로 감소하는 것이 증명되었다[10]. 그러나 당뇨병이 있는 사람에게 같은 방법으로 글루카곤을 투여하면 인슐린분비 현상이 매우 일시적으로 일어났다가 빠른 속도로 기저수준으로 회복되는 것이 관찰되었다[10]. 이와 같이 글루카곤에는 인슐린분비를 촉진시키는 작용이 있음을 알 수 있다. 그 기전은 췌장의 베타세포에 발현된 GLP-1수용체 및 글루카곤 수용체를 통해서 일어난다[11]. 이 수용체들은 구조적, 기능적으로 상동성이 있어서 글루카곤은 이 두 가지 수용체에 결합하는 정도에 따라 베타세포에서 인슐린분비에 관여하게 되는 것이다. 구체적으로 살펴보면 베타세포 주변에 존재하는 글루카곤 농도에 따라, 즉 글루카곤이 높은 농도로 존재하면 GLP-1수용체를 활성화시켜 인슐린분비를 촉진하며, 글루카곤이 낮은 농도로 존재하면 자체 호르몬의 수용체인 글루카곤 수용체에 결합하여 작용하게 된다[11]. 다시 말해서 글루카곤은 농도 의존적으로 췌장 베타세포에서 GLP-1수용체 혹은 글루카곤 수용체에 이중특이적으로(bispecific) 결합하여 인슐린분비를 조절한다.

네 번째로 글루카곤은 위배출을 지연시킬 수 있다. 동물실험을 통해 설치류에 다양한 위장관계 호르몬을 투여한 후 고체 또는 액체 식이를 형광 물질과 섞어서 먹도록 하고 위배출시간을 측정 시 글루카곤은 고체 식이의 위배출을 32%, 액체 식이의 위배출을 27% 지연시켰으며 소장 통과시간 또한 유의하게 지연시키는 것이 보고되었다[12].

이상을 통해 글루카곤은 혈중 포도당 농도를 증가시키는 작용에도 불구하고 당뇨병과 비만 치료에 있어 긍정적으로 작용할 수 있는 생리적 효과를 가지고 있음을 알 수 있다. 요약하면 글루카곤은 포만감을 증가시켜 섭식 작용을 감소시키고 췌장에서 인슐린분비를 촉진하며, 지방산화와 갈색지방의 열발생 증가, 그리고 위배출을 지연시키는 효과가 있으므로, 대사적 질환의 치료에 이용할 수 있는 근거가 되겠다[13].

그러나 혈중 글루카곤은 약 5∼8분 정도의 짧은 반감기로 인하여 일부 아미노산을 치환하거나 지방산을 결합하는 방법 등을 이용하여 작용시간을 증가시키는 방법들이 고안되었다[14]. 처음으로 개발된 긴 작용시간을 가진 글루카곤 작용제는 IUB288로, 설치류에 투여 시 체중 및 체지방을 감소시키고 에너지 소모를 증가시킴이 확인되었다[15].

당뇨병 및 비만증의 치료에 있어 체중 감량이 중요하다는 사실은 분명하다. 그러나 체중이 감소하면 뇌의 섭식조절 중추에서 배고픔 신호가 증가하고 전신의 에너지 소모가 감소하여 다시 살이 찌게 되는 요요현상을 겪기 쉽다[16]. 따라서 이상적인 체중 감량이란 음식 섭취가 줄어들면서도 에너지 소모가 감소하지 않는 것이 중요하다.

GLP-1 및 글루카곤에 대한 이중 효현제는 GLP-1에 의한 식이 섭취 감소 및 혈당 감소, 그리고 글루카곤에 의한 에너지 소모의 증가를 목표로 하여 더욱 큰 체중 감량을 달성할 수 있다는 구상으로 개발되었다[16]. 다만 글루카곤의 생리적 작용으로 인하여 혈당이 상승할 수 있겠으나 GLP-1에 의해 이또한 상쇄시키는 효과가 있다. 이러한 이중 효현제 개발의 시작은 옥신토모듈린(oxyntomodulin)이라고 하는 호르몬의 특성에서 착안하였는데, 이 호르몬은 음식을 섭취할 때 소장의 L세포에서 분비되며 현재까지 그 수용체는 밝혀지지 않았다. 옥신토모듈린과 GLP-1 및 글루카곤은 아미노산 서열에 있어 상당한 상동성을 가지고 있는데, 흥미롭게도 GLP-1 혹은 글루카곤이 자체적인 수용체에 특이적으로 결합하여 생리적 효과를 나타내는 데 비해 옥신토모듈린은 GLP-1과 글루카곤 수용체에 모두 작용하여 효과를 나타낸다[17]. 설치류에서 옥신토모듈린 작용제를 지속적으로 주입하면 식이 섭취량 및 체중이 감소하는 반면 에너지 소모량이 증가하고, 특히 페어피딩(pair-feeding)을 통하여 대조군과 실험군의 섭취량을 동일하게 유지시켰을 때 체중감소의 정도가 더 크게 나타났다[18]. 이는 GLP-1 및 글루카곤 수용체에 대한 이중 작용으로 인하여 식이 섭취를 감소시킴과 동시에 에너지 소모량을 증가시켰기 때문으로 해석된다. 또한 고지방식이유도 비만쥐에 GLP-1/글루카곤 이중 효현제를 14일간 투여 시 체중, 먹이 섭취량 및 체지방량이 감소하고 당불내성(glucose tolerance)이 호전되었다[17]. 그러나 GLP-1수용체 혹은 글루카곤 수용체가 결핍된 생쥐에서는 GLP-1/글루카곤 이중 효현제의 생리적 효과가 유의하게 감소되어, 이는 두 호르몬에 대한 수용체의 역할이 중요함을 시사한다.

이중 효현제의 생리적 효과는 사람을 대상으로 한 연구에서도 일관되게 증명되었다. 10명의 당뇨병이 없는 비만 혹은 과체중인 사람을 대상으로 GLP-1 및 글루카곤을 동시에 주입하면 GLP-1 단독으로 주입한 경우에 비해 에너지 소모가 증가하였으며, 글루카곤 단독 투여 시에 비해 혈중 포도당 상승이 억제되고 혈중 그렐린의 농도가 감소하였다[19]. GLP-1/글루카곤 수용체 이중 효현제인 코타두타이드(cotadutide, MEDI0382)는 GLP-1과 글루카곤 수용체에 각각 5:1의 결합강도를 나타내는 약제로 당뇨병과 비만증을 가진 환자들을 대상으로 하루 한 번 투약하였을 때 농도 의존적으로 식이 섭취량 및 혈당을 감소시켰으며 인슐린분비를 증가시키고 위배출을 지연시켰다[20]. 또한 코타두타이드는 모든 용량에서 리라글루타이드 1.8 mg 투여군과 비교하여 유의하게 간효소수치와 간섬유화지수를 감소시킴이 보고되어, 이는 GLP-1/글루카곤 수용체 이중 효현제가 비만증뿐 아니라 지방간 및 간섬유화에 대한 개선 효과도 있을 것임을 시사한다[21]. 약제의 부작용은 대부분 경미한 수준의 오심 및 구토가 보고되었고, 이는 GLP-1 작용제와 비슷한 강도와 빈도로 여겨진다[22]. 당뇨병, 비만 및 지방간의 치료에 효과적일 것으로 주목되던 코타두타이드는 아쉽게도 개발사 내부적 이유로 인하여 추가적인 임상시험이 시행되지 못하고 중단되었으나, 현재 이 외에도 여러 GLP-1/글루카곤 이중 효현제 작용제들이 개발되어 당뇨병, 비만, 혹은 대사성 간질환에 대한 치료 효과 입증을 목표로 임상시험이 진행 중이다[23]. 그 중 하나인 에피노페그듀타이드(efinopegdutide)는 당뇨병과 2단계 이상의 비만증을 가진 환자들을 대상으로 12주간 투여 시 7.9%의 체중감소 효과를 보인 반면, 혈당에 있어서는 HbA1c는 유의한 변화가 없었고 저농도 약물에서는 공복혈당이 다소 상승하는 결과를 보였다[24]. 따라서 이러한 GLP-1/글루카곤 이중 효현제의 생리적 효과에 있어 중요한 측면은 GLP-1 및 글루카곤 수용체에 대한 활성도를 어떻게 최적화할 것인지가 되겠다. 이중 효현제는 GLP-1수용체작용제 단독 요법에 비해 더 큰 체중감소 효과가 있으나 혈당 상승에 대한 우려가 있으므로 현재 개발 중인 이중 효현제들은 대부분 GLP-1수용체에 더 강력한 작용 효과를 나타낸다. 또 하나의 가능한 전략은 이중 효현제에 인슐린분비를 촉진하는 glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP)수용체 작용 효과를 추가하는 것이다.

2015년 첫 번째 GLP1/글루카곤/GIP수용체 삼중 효현제를 고지방식이유도 비만 생쥐에 투여한 결과가 Nature Medicine 저널에 보고되었다[25]. 이를 통해, 삼중 효현제가 그동안 개발된 이중 효현제 또는 GLP-1수용체작용제에 비해 체중 및 식이 섭취 감소 및 혈당 호전에 있어 유의한 효과가 있음이 확인되었다[25]. 삼중 효현제는 용량 의존적으로 체중, 체지방 및 식이 섭취량을 감소시켰으며 혈당이 호전되고 인슐린저항성이 개선되었다. 또한 간 조직의 공포형성(vacu-lolation)이 감소되었다[25].

2022년 사람을 대상으로 개발된 첫 번째 삼중 효현제로서 단일 펩티드로 이루어진 레타트루타이드(retatrutide)가 개발되었다[26]. 이 펩티드는 39개의 아미노산으로 이루어져 있으며 GIP 구조를 기반으로 구성되어 있다. 자연 GIP 호르몬에 비해 GIP수용체에 대한 활성 효과가 8.9배 강력한 반면, GLP-1수용체 혹은 글루카곤 수용체에 대한 활성 효과는 자연 호르몬에 비해 약하다. 피하주사로 투여하며, 약 6일의 반감기를 가지고 있어 주 1회 용법이 가능하다.

비만과 당뇨병을 동반한 환자를 대상으로 시행한 2상 임상에서 대조군 혹은 둘라글루타이드(dulaglutide) 1.5 mg 투여군과 비교 시 유의한 체중감소 및 혈당개선 효과를 입증하였으며, 흥미롭게도 연구 종료 시기인 36주째에도 체중 변화가 평형(plateau)에 도달하지 못하고 지속적으로 체중감소가 진행됨을 보였다[27]. 또한 당뇨병을 동반하지 않은 평균 체질량지수 37 kg/m² 이상의 비만증 환자를 대상으로 레타트루타이드를 48주간 투여한 결과 최대 용량인 12 mg에서 평균 26 kg, 약 24.2%의 체중감소 효과가 확인되었다[28]. 부분 분석을 통하여 특히 여성, 체질량지수 35 kg/m² 이상의 고도 비만증, 50세 이하의 젊은 연령 환자에서 체중감소 효과가 큰 것으로 보고되었다. 현재 레타트루타이드의 효과 및 안전성에 대한 다양한 후속 연구가 진행 중으로 추후 연구 결과가 주목된다.