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서론
글루카곤유사펩타이드-1 (glucagon-like peptide-1 receptor, GLP-1)은 회장에 있는 L세포에서 식사 자극에 의해 분비되는 인크레틴 호르몬이다. GLP-1은 GLP-1수용체를 자극하여 (1) 혈장포도당 상승에 따라 췌장 베타세포에서 인슐린분비를 증가시키고, (2) 췌장 알파세포에서 글루카곤의 과다분비를 억제시키며, (3) 위배출시간 지연을 통해 식후혈당 변동성을 감소시키는 세 가지 주요 기전으로 2형당뇨병 환자의 혈당 관리에 기여한다[1,2]. GLP-1은 반감기가 약 2분으로 짧아 치료제로 사용하기에 적절하지 않았기에 dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4)에 저항성을 가진 GLP-1유사체가 개발되었다. GLP-1수용체작용제는 체중감소, 혈당조절, 혈압감소, 지질개선 등 심혈관질환의 위험인자들을 개선시키고 대규모 임상연구들에서 심혈관안전성을 입증하여, 대한당뇨병학회뿐만 아니라 미국과 유럽 당뇨병학회에서는 죽상경화심혈관질환을 동반한 성인 2형당뇨병 환자에서 심혈관이익이 입증된 GLP-1수용체작용제 치료를 우선할 것을 권고하고 있다[3,4].
대한당뇨병학회에서 발간한 2023 당뇨병 진료지침에서는 GLP-1수용체작용제 관련 내용으로 다음을 포함한다[3].
• 강력한 혈당강하 효과를 중점적으로 고려할 경우 주사제를 포함한 치료를 한다. [무작위대조연구, 일반적권고]
• 주사제 기반의 병용요법을 고려할 때 기저인슐린보다 GLP-1수용체작용제를 우선한다. [무작위대조연구, 일반적권고]
• 죽상경화심혈관질환을 동반한 경우 심혈관이익이 입증된 GLP-1수용체작용제 혹은 SGLT2억제제를 포함한 치료를 우선한다. [무작위대조연구, 일반적권고]
본 지면에서는 GLP-1수용체작용제의 종류와 효과에 대해 정리해보고자 한다.
본론
1. GLP-1수용체작용제의 종류
2024년 기준 사용 가능한 GLP-1수용체작용제로는 (1) 엑센딘-4 (exendin-4)를 기반으로 개발된 엑세나타이드(Byetta®: 피하주사 1일 2회, Bydureon®: 피하주사 주 1회) 및 릭시세나타이드(Adlyxin®, Lyxumia®: 피하주사 1일 1회)와 (2) 인간 GLP-1을 기반으로 합성된 리라글루타이드(Victoza®: 피하주사 1일 1회), 둘라글루타이드(Trulicity®: 피하주사 주 1회) 및 세마글루타이드(Ozempic®: 피하주사 주 1회, Rybelsus®: 경구로 1일 1회)가 있다. 기저인슐린과 GLP-1수용체작용제의 fixed-dose combination pen으로는 iGlarLixi (인슐린 글라진 + 릭시세나타이드; Soliqua®)와 iDegLira (인슐린 데글루덱 + 리라글루타이드; Xultophy®)가 있다.
엑세나타이드는 GLP-1수용체작용제 중 2형당뇨병 치료제로서 최초로 승인을 받은 약제이다. 아메리카독도마뱀 타액에서 유래한 엑센딘-4를 기반으로 개발된 합성 엑센딘-4 유사체인데 반감기는 대략 2.4시간으로 1일 2회 피하주사를 해야 한다[5]. 릭시세나타이드도 엑센딘-4를 기반으로 하는 GLP-1수용체작용제로 반감기는 3∼4시간으로 다회 주사가 필요할 것으로 생각되었지만 20 µg의 릭시세나타이드를 1일 1회 투약과 2회 투약 시 당화혈색소 강하 효과가 비슷하고(−0.69% vs. −0.75%) [6] 아침 1회 주사로 점심과 저녁에 상당한 혈당강하 효과가 있어[7] 1일 1회 피하주사로 사용 가능하다. 리라글루타이드는 GLP-1에 유리 지방산 측쇄가 결합된 형태로 혈장 및 간질액 내에서 알부민과 결합하여 장기간 작용하는 저장소를 형성하고 약 1∼2%만이 비알부민결합 상태로 유리되어 효과를 내는 방식으로 개발되었다[8]. 반감기는 약 13시간으로 1일 1회 피하주사로 사용 가능하다[9].
다음 단계로 주 1회 피하주사 제제들이 개발되었다. 먼저 엑세나타이드를 생분해성 의료용 중합체에 결합하여 피하주사 후 활성 성분이 천천히 방출되는 방식이 개발되었는데 이는 작용 개시가 지연되어 치료 8∼10주까지 항정 상태에 도달하지 못했다[10,11]. 둘라글루타이드는 GLP-1을 면역글로불린 Fc 단편에 결합하여 천천히 분해되는 방식으로 개발되었고 비교적 일찍 유효 순환 농도에 도달하여 치료 시작 직후 혈장포도당이 낮아지기 시작했다[12]. 세마글루타이드는 리라글루타이드와 구조가 유사하지만 반감기가 훨씬 긴 또 다른 화합물로, 알부민과의 더욱 긴밀한 결합으로 매개되는 것으로 보인다[8,13]. 최근에는 경구 투여용 세마글루타이드도 개발되었는데 이는 위장 내 흡수 촉진제인 지방산과 복합제형으로 제조되었으며 위장관을 통해 흡수될 때 생체 이용률이 상대적으로 낮기 때문에 1일 1회 복약해야 한다[14].
2. GLP-1수용체작용제의 효과
1) 혈당강하 효과
단기작용 GLP-1수용체작용제(엑세나타이드 1일 2회, 릭시세나타이드)는 위배출시간을 지연시킴으로써 식후혈당을 낮추는 것이 주요 기전이다[15]. 지속작용 GLP-1수용체작용제(엑세나타이드 주 1회, 리라글루타이드, 둘라글루타이드, 세마글루타이드)는 공복 글루카곤을 감소시키거나 공복 인슐린 농도를 증가시키는 기전으로 식후혈당은 물론 공복혈당을 함께 낮추므로 좀 더 강력한 혈당강하능을 보여준다[16]. 공복혈당 및 당화혈색소 강하 효과는 일반적으로 지속작용 GLP-1수용체작용제에서 더 크다[17]. 혈당의존적인 작용기전상 저혈당의 위험도는 낮다.
아홉 가지의 종류의 혈당강하제(메트포민, 설포닐유레아, 메글리티나이드, DPP-4억제제, 싸이아졸리딘다이온, 알파글루코시다아제억제제, SGLT2억제제, GLP-1수용체작용제, 인슐린)의 혈당강하 효과를 평가한 453개 임상연구의 네트워크 메타분석에서 이전 약물 복용력이 없는 환자의 경우 DPP-4억제제를 제외한 모든 약물은 당화혈색소를 감소시키는 데 메트포민만큼 효과적이었다. 메트포민 기반치료를 받고 있던 환자에서는 GLP-1수용체작용제와 인슐린요법의 사용이 가장 큰 당화혈색소 감소 효과를 보였는데 특히 세마글루타이드 주사제의 혈당강하 효과가 가장 우수하였다[18].
2) 체중감소 효과
GLP-1수용체작용제는 시상하부 궁상핵에서 NPY/AgRP 신경세포를 억제하고 POMC/CART 신경세포를 활성화시켜 식욕을 억제시키고 포만감을 증가시키는 등의 기전으로 체중감소를 일으킨다[19]. 아홉 가지 종류의 혈당강하제의 체중과 혈압감소 효과를 평가한 424개 임상연구의 네트워크 메타분석에 따르면 세마글루타이드 주사제에 이어 다른 GLP-1수용체작용제(세마글루타이드 경구제, 엑세나타이드 1일 2회, 리라글루타이드)와 SGLT2억제제의 사용은 체중감소 효과가 탁월했으며, 위 약제의 사용은 수축기혈압 감소 효과도 컸다[20]. 세마글루타이드 주사제(Wegovy®)는 비만약으로도 승인을 받았다. 비만환자이고 고혈압, 2형당뇨병, 또는 고지혈증을 동반한 경우 식이요법과 운동요법에 더불어 세마글루타이드를 주 1회 2.4 mg 투약 시 항비만효과가 뛰어나고 그 효과는 최근 일본인과 우리나라 비만환자를 대상으로도 입증되었다[21].
3) 심혈관계 보호 효과
심혈관계사건을 예방하는 것은 2형당뇨병 환자 관리의 핵심 목표이다. 동물 및 인간대상 연구에서 GLP-1수용체작용제는 내피세포, 단핵구, 대식세포, 혈관평활근 세포 등에서 수많은 단계에 걸쳐 일어나는 죽상동맥경화반의 형성과 파열 과정을 억제하는 것으로 알려졌다[8]. GLP-1수용체작용제는 ELIXA (릭시세나타이드) [22], LEADER (리라글루타이드) [23], SUSTAIN-6 (주사 세마글루타이드) [24], EXSCEL (엑세나타이드) [25], Harmony Outcomes (알비글루타이드) [26], REWIND (둘라글루타이드) [27], PIONEER 6 (경구 세마글루타이드) [28], AMPLITUDE-O (에페글레나타이드) [29] 등 8개의 대규모 임상연구를 통해 심혈관계 보호 효과가 입증되었다. 이 8개의 무작위 대조시험을 메타분석한 연구에서 GLP-1수용체작용제는 주요 심혈관계사건(심혈관질환에 의한 사망, 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중)을 14%, 심혈관질환에 의한 사망 위험을 13%, 심근경색 위험을 10%, 뇌졸중 위험을 17% 통계적으로 유의하게 감소시켰다[30]. 2024년 현재까지 미국 식품의약국에서 기저 죽상경화심혈관질환이 동반된 성인 2형당뇨병 환자에서 주요 심혈관계사건 위험을 감소시키기 위한 치료제로 리라글루타이드, 둘라글루타이드, 주사형 세마글루타이드가 승인되었다.
4) 신장 보호 효과
GLP-1수용체작용제의 심혈관질환 안전성을 평가한 대규모 임상연구 중 일부에서 2차 종말점으로 신장에 대한 효과를 평가하였다. ELIXA, LEADER, SUSTAIN-6, EXSCEL, REWIND, AMPLITUDE-O 등 6개의 무작위 대조시험을 메타분석한 연구에서 GLP-1수용체작용제는 신장 관련 복합사건(지속적 다량 알부민뇨의 발생, 혈청 크레아티닌의 지속적인 두 배 상승, 사구체여과율 30% 또는 40% 이상 감소, 신대체요법 필요 또는 말기신장질환, 신장병으로 인한 사망)의 발생 위험을 통계적으로 유의하게 21% 감소시켰지만 신기능 악화 위험은 유의하게 감소시키지 못했다[30]. FLOW 연구는 만성신부전을 동반한 2형당뇨병 환자에서 1차 종말점으로 신장 결과(신대체요법 필요 또는 말기신장질환, 사구체여과율 50% 이상 감소, 신부전으로 인한 사망, 심혈관질환에 의한 사망)를 평가했고 위약 대비 주사형 세마글루타이드의 신장 보호 효과가 입증되어 조기 종결, 2024년 상반기에 그 결과가 발표될 예정이다[31].
3. 부작용 및 안전성
GLP-1수용체작용제에서 가장 많이 보고되는 부작용은 위장관 부작용(오심, 구토, 설사 등)이다[34]. 이는 일반적으로 GLP-1수용체작용제를 시작할 때 또는 용량을 늘린 후 두드러진다. 대부분의 환자에서 위장관계 증상은 저절로 소실되며 저용량으로 시작하여 점진적으로 증량함으로써 부작용을 최소화할 수 있다.
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