요약: 비알코올 지방간염(nonalcoholic steatohepatitis, NASH)은 간세포 손상 및 염증을 동반한 5% 이상의 지방증을 특징으로 하는 진행성 간 질환이다.¹ 이전의 연구에 따르면 비알코올 지방간질환(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD) 환자 중 F3 및 F4 단계의 섬유화가 동반된 경우 간질환으로 인한 사망과 관련이 있는 것으로 나타났다.² NASH의 전 세계 유병률을 4–6% 정도로 추정되며 이와 관련된 사회경제적 비용이 매우 높은 것으로 알려져 있지만, 현재까지 NASH에 대해 승인된 약물 치료는 없었다.

본 논문은 NASH 치료제로 개발 중인 resmetirom에 대한 이중 맹검, 무작위 배정, 위약 대조 임상 3상 시험의 결과를 다루고 있다.³ 연구는 5가지 대사 위험 요인 중 3가지 이상을 가지고 있으며, 3개월 이내 Fibroscan과 같은 간섬유화스캔을 이용하여 controlled attenuation parameter (CAP)이 280 dB/m 이상이고, 간 경직도(liver stiffness)가 8.5 kPa 이상인 18세 이상 성인 환자를 대상으로 진행되었다. 포함된 모든 환자들은 간 조직검사에서 NASH의 조직학적 증거가 있거나 NAFLD activity score가 4점 이상인 환자들이었다. 알코올 섭취량이 여성의 경우 하루 20 g 이상 혹은 남성의 경우 하루 30 g 이상인 경우이거나, 당화혈색소 9.0% 이상, 그리고 NASH 이외의 다른 만성 간질환이 있는 경우는 연구에서 제외되었다. 선별된 환자들은 무작위로 1:1:1 비율로 배정되어 resmetirom 80 mg 또는 100 mg 또는 위약을 1일 1회 경구 투여 받았으며, 모든 환자들은 제2형 당뇨병 유무와 섬유화 병기(F1, F2 또는 F3)에 따라 계층화 되었다. 간 조직검사는 선별 시점과 연구 52주째에 각각 시행되었다. 52주째 간섬유화 악화를 동반하지 않은 NASH의 호전 또는 간섬유화 병기 기준 최소 한단계 이상 호전을 연구의 1차 결과변수로 정의하였다.

본 연구에는 무작위배정을 한 1,050명 환자들 중 966명이 분석에 포함되었고, 그 중 316명, 321명, 318명이 각각 resmetirom 80 mg, 100 mg, 위약을 투여 받았다. 대다수의 환자들은 백인(89.3%)이었고, 평균 연령은 56.6세였으며, 고혈압, 이상지질혈증, 제2형 당뇨병 등의 대사질환 유병률이 높았다. 83.5%의 환자가 NAFLD activity score 5점 이상이었고, 61.9%에서 F3 간섬유화를 동반하였다.

NASH의 호전은 resmetirom 80 mg 투여군의 25.9%, 100 mg 투여군의 29.9%에서 관찰되었으며, 이는 위약군의 9.7%와 비교하여 통계학적으로 유의미하게 높은 결과였다(p<0.001). 간섬유화가 최소 한 단계 이상 개선된 환자의 비율은 resmetirom 80 mg 투여군에서 24.2%, 100 mg 투여군에서 25.9%로, 위약군의 14.2%에 비해 유의하게 높았다(p<0.001). 이 외에도 LDL 콜레스테롤, 중성지방, 비 HDL 콜레스테롤 등의 수치도 위약군에 비해 resmetirom 투여군에서 더 감소하였으며, CAP을 포함한 여러 비침습적 검사 결과 역시 resmetirom 투여군에서 개선된 결과를 보였다. 반면 투여군과 위약군에서 보고된 부작용의 빈도는 비슷하였는데, 가장 흔한 부작용은 설사와 메스꺼움이었다. 설사는 resmetirom 80 mg 투여군에서 27.0%, 100 mg 투여군에서 33.4%에서 나타나 위약군의 15.6%보다 높았으며, 메스꺼움과 구토 역시 위약군보다 투여군에서 더 많이 나타났다. 그러나 대부분의 부작용은 중증도 이하의 이상 반응이었으며, 심각한 이상 반응의 발생률은 투여군과 위약군에서 차이가 없었고 약물로 인한 간 손상은 발생하지 않았다.

해설: Resmetirom은 간에 직접 작용하는 경구용 갑상선호르몬 수용체 베타 선택적 작용제 (thyroid hormone receptorbeta (THR-β)–selective agonist)이다.^4,5 NASH 환자는 간의 THR-β 기능이 손상되어 미토콘드리아 기능이 저하되고 지방산의 β-산화가 감소하면서 섬유화가 증가한다. Resmetirom는 간내 THR-β에 선택적으로 작용하여 지질 대사 및 섬유화 과정에 개입하며, 간에서의 T4에서 T3로의 전환을 개선시키고 미토콘드리아 기능을 증진시켜 NASH 호전에 기여할 수 있을 것으로 알려졌다.

본 연구에 의하면 resmetirom은 위약 대비 NASH 및 간섬유화 단계의 개선에서 유의한 효과를 보였다. 구체적으로, resmetirom을 투여 받은 환자들 중 약 25.9%에서 29.9%가 NASH 호전을 보였으며, 24.2%에서 25.9%가 간섬유화 단계 개선을 경험했다. 이는 위약군과 비교하였을 때 매우 고무적인 결과이다. 안정성에 있어서도, resmetirom은 주로 소화기계 증상(구토, 설사)을 일으켰으며 대부분 중등도 이하의 이상 반응만 나타났다. 아직 장기 사용에 대한 데이터가 부족하지만, 이러한 결과들은 resmetirom이 NASH 및 동반된 간섬유화 치료에 있어 유망한 치료 약제가 될 수 있음을 뒷받침한다.

한편, resmetirom은 성 호르몬 결합 글로불린(sex hormone–binding globulin, SHBG) 수준을 증가시키는데 이는 치료 반응과 연관되어 있으며, THR-β의 활성화를 나타내는지표로 사용된다. Resmetirom은 갑상선-뇌하수체 축에도 영향을 주어 free T4를 감소시킨다. 이러한 호르몬 변화가 장기적으로 어떤 의미를 가질지는 아직 명확하지 않으나, 잠재적으로 갑상선 기능 저하를 일으킬 가능성이 있다. 또한, 골대사에서도 THR-β가 중요한 역할을 하는데, 본 연구의 하위그룹분석에서 비교군간 골밀도 변화는 없었으나 추후 비타민 D 수치나, 골 전환율(bone turnover)을 대표하는 여러 생화학마커 등을 장기적으로 추적하는 연구가 필요하다.

본 연구 결과를 바탕으로 F2 이상의 섬유화가 있는 소위 고위험 NASH 환자를 미리 선별하기 위한 진료 가이드라인의 권고 사항이 강화될 수 있다. 다만 위약효과를 제외하였을 때 resmetirom 투여군에서 NAHS의 호전은 16.4–20.7%, 간섬유화 개선은 10.2–11.8%으로 다소 미미한 결과를 보여주었다. 이는, resmetirom을 투여한 환자 10명 중 약 2명에게서 NASH가 호전되고, 10명 중 약 1명에서만 간섬유화 개선을 달성할 수 있다는 의미로, 기존에 권장되고 있는 비만 및 제2형 당뇨병 치료제와의 병용 요법이 필요할 수 있음을 시사한다. 전 세계적으로 NASH 유병률은 계속 증가하고 있으며, 특히 간경변증 발생 위험이 가장 높은 F2 또는 F3 간섬유화가 동반된 제2형 당뇨병 환자의 유병률을 고려할 때, 적어도 수백만 명의 잠재적 치료 후보자가 있을 것으로 생각된다. 치료가 필요한 환자가 많다는 것은 치료 접근성과 치료 반응을적절히 평가할 수 있는 비용-효과적인 방법을 고안해야 한다는 것을 의미하며, 무의미한 장기 치료를 피하기 위해 약제를언제 중단해야 하는지에 대한 논쟁 역시 야기할 수 있다.

종합하면, 본 연구는 resmetirom이 NASH 및 간섬유화 치료에 있어 유효한 치료 대안이 될 수 있음을 보여주며, 나아가 본 연구 결과는 F2 이상의 간섬유화를 가진 고위험 NASH 환자들을 더 적극적으로 선별하는데 긍정적인 영향을 미칠 것으로 보인다. 다만, 현재 권장되고 있는 기존의 NASH 치료제와의 병용 요법에 대한 새로운 진료 가이드라인이 필요할 것으로 보이며, 갑상선 호르몬을 포함한 내분비계 영향에 대한 지속적인 관리 감시와 함께, 약제의 장기적인 안전성과 효능에 대한 추가적인 연구 진행이 필요하다.