급성림프모구백혈병(acute lymphoblastic leukemia, ALL)은 소아에서 발생하는 전체 암 중에서 약 25% 정도로 가장 흔하게 나타나는 악성 종양으로, B세포나 T세포 또는 자연살해(natural killer, NK) 계열의 림프모구성 종양이다[1]. ALL은 크게 B세포나 T세포 중 어느 계열에서 유래되었는지에 따라 B림프모구백혈병(B-ALL)과 T림프모구백혈병(T-ALL)으로 분류할 수 있으며, 다양한 세포, 분자유전학적 이상 소견에 따라 세부 유형으로 분류되고 동반되는 세포, 분자유전학적 이상 소견이 예후에 중요한 영향을 미친다.

B림프모구백혈병 하위 유형 중 필라델피아 염색체 양성(Philadelphia chromosome-positive, Ph+) ALL과 유사한 유전자 발현 프로필(gene expression profile, GEP)을 나타내지만 더 많은 유전적 변이를 동반하고 있는 유형이 확인되었다[2, 3]. 이 유형은 필라델피아 염색체 양성일 때 발현하는 BCR-ABL1 유전자 재배열에 특징적인 종양단백질(oncoprotein)을 발현하지 않고, 9번과 22번 염색체의 전위(translocation)가 없어 필라델피아 염색체 유사(Ph-like) ALL 또는 BCR-ABL1 유사(BCR-ABL1-like) ALL로 명명되었다[4]. 2016년 WHO 4판 분류법에서 이러한 분류의 B림프모구백혈병 하위집단들을 B림프모구백혈병/림프종, BCR-ABL1 유사(B-lymphoblastic leukemia/lymphoma, BCR-ABL1-like)로 명명하였으며, 2022년 개정된 WHO 5판 분류법에서는 이들을 BCR-ABL1 유사 특성의 B림프모구백혈병/림프종(B-lymphoblastic leukemia/lymphoma with BCR::ABL1-like features)으로 명명하였다[5]. 이들은 IKZF1 유전자의 결실을 빈번하게 보이며, 일반적인 B-ALL보다 예후가 불량한 것으로 보고되었다[3]. B-ALL 중 Ph-like ALL이 차지하는 빈도는 전체 연령대를 대상으로 약 15% 정도를 차지하는 것으로 알려져 있다[4].

최근 Ph-like ALL의 분자유전학적 양상이 활발히 연구되면서, Ph-like ALL의 진단을 가능케 하는 유전자 이상의 세부 분류와 유전자 이상이 예후에 미치는 영향 등이 밝혀지고 있다. 특히 Ph-like ALL의 일부 세부 분류에 속하는 질환군들은 PDGFRA 및 PDGFRB 유전자 재배열을 동반한 호산구증가증과 연관된 골수/림프구성 종양(myeloid/lymphoid neoplasm associated with eosinophilia and rerarrangements of PDGFRA, PDGFRB)에서 관찰되는 것과 동일한 PDGFRA 및 PDGFRB 유전자 재배열 등의 이상소견을 보일 수 있어 두 질환군 사이의 감별이 필요하게 되고, Ph-like ALL은 일반적인 B-ALL의 유도항암요법에 잘 반응하지 않기 때문에 다른 치료법의 도입이 필요하게 되므로, 차세대염기서열분석법(next generation sequencing, NGS)을 포함한 분자유전학적 검사 결과의 신속한 보고가 정확한 진단에 더욱 중요하게 되었다[3, 6].

저자들은 최근 골수검사에서 B-ALL로 진단되었으나 유전자검사 결과 보고 전 일반적인 B-ALL의 유도항암화학요법에 잘 반응하지 않았으며, NGS를 포함한 분자유전학적 검사, FISH 및 핵형분석을 포함한 세포유전학적 검사에서 추후 ETV6-PDGFRB 유전자 재배열이 확인되어 진단을 Ph-like ALL로 변경하였고, 이후 새로이 티로신 키나제 억제제(tyrosine kinase inhibitor, TKI)를 사용하여 완전관해에 이르렀던 증례 1예를 경험하였고, 이를 문헌 고찰과 함께 보고하고자 한다.

41세 남자 환자가 최근 1년 사이 10 kg 정도의 체중 감소로 타 병원에서 시행받은 검진에서 말초혈액 도말검사상 모세포(blast)가 33% 관찰되어 본원으로 내원하였다. 환자는 5년 전 진단받은 당뇨 이외의 특이 과거력은 없었다. 본원 내원 후 시행받은 일반혈액 검사에서 WBC 31.39×10⁹/L, hemoglobin 12.7 g/dL, platelets 84.0×10⁹/L, blast 68%, segmented neutrophil 16%, eosinophil 3% 소견을 보였으며(Fig. 1A), 이후 시행받은 골수검사상 골수 천자액에서 모세포가 90.2%, 호산구는 1.2% 관찰되었다. 이 모세포는 myeloperoxidase (MPO) 음성이었고, 유세포검사에서 CD34⁺HLA-DR⁺CD19^dim+CD10⁺cytoplasmic CD22⁺CD79a^-MPO^dim+의 면역표현형 소견을 보였다. 모세포는 중간 크기에서 큰 크기로 다양하게 농축된 핵염색질 및 적은 세포질을 가진 소견을 보였다(Fig. 1B). 골수 생검 소견에서 세포충실도는 90%를 보였고, 모세포가 골수 생검 조직 내 거의 대부분을 차지하는 소견을 보였다(Fig. 1C). 위 골수검사 소견을 종합하여 환자는 B림프모구백혈병/림프종(B-lymphoblastic leukemia/lymphoma)으로 초기 진단되었으며, 이에 준하여 cyclophosphamide, daunorubicin, vincristine, prednisolone, L-asparaginase로 구성된 KALLA 관해유도요법(induction chemotherapy)을 시행받았다.

환자는 관해유도요법 시작 후 28일째 시행받은 추적 골수검사 상에서 골수천자액 내 잔존 백혈병 모세포가 41.2% 관찰되었으며, 골수생검 조직 내에서도 세포충실도가 80%로 진단 시에 비해 감소되지 않았고 잔존 백혈병 모세포가 계속 관찰되는 소견을 보여 B림프모구백혈병/림프종이 지속된 것으로 진단되었다. 초치료 실패의 원인을 파악하기 위해 세포, 분자유전학적 검사 결과를 확인하는 과정에서, 환자는 진단 시 같이 시행받았던 다중역전사중합효소연쇄반응(multiplex reverse-transcriptase PCR, RT-PCR) 검사에서 BCR-ABL1은 음성이었으나, t(5;12)(q33;p13)에 해당하는 ETV6-PDGFRB 양성 소견이 확인되었으며, 핵형분석에서도 46,XY,t(5;12)(q33;p13),+der(5)t(5;12),-7[14]/46,XX[6] 소견이 관찰되었다(Fig. 2A). ETV6-PDGFRB의 존재를 확인하기 위해 추가로 시행한 FISH 검사에서, 5번 염색체의 ETV6와 12번 염색체의 PDGFRB 부위의 재배열을 시사하는 소견이 관찰되었다(Fig. 2B, C). 환자는 진단 시 RT-PCR 이외에 추가로 NGS 검사를 시행받았으며, 검사에 사용된 NGS panel은 Oncomine^TM Myeloid Research Assay-Chef ready kit (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA)로, 45개의 유전자에 대해 DNA 이상(유전자 돌연변이 및 small indel) 유무 및 RNA 이상(유전자 재배열) 유무를 확인하였다. NGS 분석을 위해 EDTA tube에 채취된 골수천자 흡인 검체에서 DNA와 RNA를 추출하고, RNA에서 cDNA를 합성해 Ion Chef^TM system (Thermo Fisher Scientific, USA)을 사용하여 라이브러리를 만든 후 Ion S5 XL System (Thermo Fisher Scientific, USA)을 사용하여 염기서열을 얻었다. 얻어진 염기서열과 reference sequence 간의 alignment와 base calling은 Torrent Suite (v5.18)를 사용했으며 variant calling은 Ion Reporter (v5.18)를 사용해 수행되었다. 얻어진 염기서열은 reference genome GrCH37 (hg19)에 비교하여 이상 여부를 판정하였다. 환자는 DNA 분석에서 유전자 돌연변이 및 small indel은 검출되지 않았으나, RNA 분석에서 RT-PCR 검사에서 검출된 것과 동일한 ETV6-PDGFRB 유전자 재배열과 추가로 RUNX1-RPL22 유전자 재배열이 검출되었다. 이에 환자는 ABL class에 속하는 PDGFRB의 융합 유전자(fusion gene)가 존재하는 것이 초치료 실패의 원인으로 추정되었으며, 환자의 진단을 Ph-like ALL로 변경하였다. 임상의는 진단 수정 이후 치료 불응성 ALL의 치료제로 쓰이는 이중 특이적 T세포 결합체(bispecific T-cell engager)인 blinatumomab과 2세대 TKI인 dasatinib을 기초로 한 항암치료를 시작하였다. 위 치료 후 28일째 시행한 추적검사에서 일반혈액검사상 WBC 3.71×10⁹/L, hemoglobin 9.8 g/dL, platelets 162.0×10⁹/L, 모세포는 관찰되지 않았고, 골수검사에서 모세포 1.2%, 세포충실도 55%를 보여 완전관해 상태를 보였으며, 염색체 검사에서는 이전에 관찰되었던 염색체 전위 소견이 관찰되지 않았다.

본 연구는 울산대학교병원 기관생명윤리심의위원회(승인번호: UUH2023-11-035)의 승인을 받았으며, 헬싱키 선언 원칙에 따라 수행되었다.

Ph-like ALL은 광범위한 유전체 연구를 통해 티로신 키나제 및 사이토카인 수용체 신호전달체계의 활성화를 유도할 수 있는 다양한 유전자 재배열, 유전자복제수 변이 등을 동반할 수 있다[6-9]. 지금까지 시행된 연구에서 70가지 이상의 유전자 재배열이 발견되었으며[10], 크게 CRLF2 유전자의 과발현, IKZF 유전자의 결실, ABL 클래스 유전자의 재배열, JAK2 또는 EPOR 유전자의 재배열 또는 융합, JAK-STAT 또는 MAPK 경로 활성화 등의 하위 그룹으로 분류할 수 있다[11]. 이들 중 본 증례의 환자는 ABL 클래스 유전자의 재배열을 보였는데, ABL 클래스 유전자 재배열은 전체 Ph-like ALL 중에서 10–15%를 차지하며, Ph-like ALL의 병태생리를 매개하는 신호전달체계를 활성화할 수 있고, ABL1, ABL2, PDGFRA, CSF1R, PDGFRB 등의 유전자 재배열이 ABL 클래스 유전자 재배열에 속한다[12]. 각각의 유전자마다 여러 종류의 융합 파트너 유전자가 존재한다는 것이 확인되었다. 본 환자 증례는 ETV6-PDGFRB 유전자 재배열을 보여 ABL 클래스 유전자 재배열에 속하는 Ph-like ALL로 진단될 수 있었는데, 특히 PDGFRB 유전자의 재배열을 동반한 경우에는 일반적인 ALL의 관해유도요법에 실패하는 경우가 많고, 치료에 imatinib이나 dasatinib 등의 TKI를 사용했을 때 유전자 재배열 정도를 유의하게 감소시켜 치료효과가 증대되는 것으로 알려졌다[4].

PDGFR 재배열을 가진 골수 종양들은 주로 과호산구증(hypereosinophilia) 및 급성골수성백혈병으로 변이하는 특징을 가지고 있으며, 진단 특이적인 임상 증상은 없는 것으로 보고된 바 있다[13, 14]. 최근 시행된 PDGFRA 및 PDGFRB 유전자 재배열을 동반한 호산구증가증과 연관된 골수/림프구성 종양 증례를 분석한 연구에서, PDGFRB 유전자 재배열을 동반한 호산구증가증과 연관된 골수/림프구성 종양은 12건이 보고되었는데, 이 중 일차 진단으로 ALL로 진단된 경우는 없었고 모두 골수증식성 또는 골수이형성증후군 등의 골수성 종양으로 진단되었으며, ETV6- PDGFRB를 보인 경우는 2건이 있었는데, 1건은 일차진단으로 chronic eosinophilic leukemia (CEL)로 진단되었고, 다른 1건은 골수진단은 CEL, 림프절 생검에서 T-ALL로 진단된 경우였다[6]. PDGFRB 유전자 재배열은 30개 이상의 유전자가 대상 유전자로 보고된 바 있는데, 가장 흔한 대상 유전자가 ETV6이며, 이 경우 대부분 골수성 종양의 특성을 보이나 EBF1, SSBP2, TNIP1, ZEB2, ATF7IP 등의 유전자와 재배열을 보일 경우 호산구증가증과 연관된 골수성 종양이 아닌 일차성 B림프모구백혈병의 양상을 보인다고 알려졌다[4, 6, 15, 16]. 따라서, B림프모구백혈병 증례에서 PDGFRB 유전자와 ETV6 또는 다른 대상 유전자와 재배열을 보인 경우에는 호산구증가증과 연관된 골수/림프구성 종양과 Ph-like ALL 사이의 감별진단이 이루어져야 하며, 이는 기저에 존재하는 골수성 종양의 유무에 따라서 이루어져야 한다고 보고된 바 있다[6].

B림프모구백혈병에서 FISH, RT-PCR 검사를 포함한 세포유전학적 검사를 실시하였을 때, 재배열 대상 유전자가 EBF1, SSBP2, TNIP1, ZEB2, ATF7IP일 경우에는 바로 Ph-like ALL로 진단이 가능하다. 하지만 재배열 대상 유전자가 PDGFRA, PDGFRB, FGFR1, JAK2인 경우 기저에 만성 골수증식성 종양이 존재하거나, 치료와 동반 또는 치료 후 위 유전자 재배열이 지속되는 만성 골수증식성 종양 등이 있을 경우는 골수/림프구성 종양에 특정 유전자 재배열이 동반된 림프모구성 위기(lymphoblastic crisis of myeloid and lymphoid neoplasm with a specific rearrangement)로 진단하고, 그렇지 않을 경우는 Ph-like ALL로 진단이 가능하다고 보고된 바 있다[6]. 총 53예의 골수/림프구성 종양에 PDGFRA, PDGFRB, FGFR1, PCM1-JAK2 유전자 재배열이 동반된 환자를 대상으로 최근 진행된 연구에서 FGFR1 재배열 환자 1예, PCM1-JAK2 fusion이 일어난 환자 1예, 총 2예에서 림프모구성 위기로 진단되었다고 보고하였다[6]. 본 증례의 경우, 이전에 진단되거나 치료와 연관된 골수성 종양의 증거가 없었고, 호산구증가증이 없었던 점으로 판단할 때 Ph-like ALL로 진단이 가능하고, 따라서 골수/림프구성 종양에 특정 유전자 재배열이 동반된 림프모구성 위기와 Ph-like ALL의 빠른 감별에는 FISH, RT-PCR을 포함한 세포, 분자유전학적 검사 결과의 신속한 보고가 중요하다고 사료된다. B림프모구백혈병으로 진단된 경우 관해유도요법에 잘 반응하지 않는 환자에서도 TKI 등 적절한 추가 치료 도입 여부를 결정하기 위해 Ph-like ALL 여부를 판단하는 것이 중요할 것이고, 본 증례에서도 이는 증명이 가능하였다.

결론적으로 B림프모구백혈병으로 진단된 경우, 관해유도요법에 잘 반응하지 않을 때 TKI 등 적절한 추가 치료 도입 여부를 결정하기 위해, 또는 골수/림프구성 종양에 특정 유전자 재배열이 동반된 림프모구성 위기와 Ph-like ALL 사이의 감별진단을 위해 FISH, RT-PCR을 포함한 세포, 분자유전학적 검사 결과의 신속한 보고가 중요하다. 저자들은 B-ALL로 진단되었으나 관해유도요법에 잘 반응하지 않았고, 추후 ETV6-PDGFRB 유전자 재배열이 확인되어 추후 진단을 Ph-like ALL로 변경하였고, 이후 TKI와 blinatumomab을 추가하여 완전관해에 이르렀던 증례 1예를 경험하였고, 이를 문헌 고찰과 함께 보고하는 바이다.