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서 론
본 권고안은 대한갑상선학회 갑상선분화암 진료권고안의 Part I. ‘갑상선분화암의 초기 치료’ 부분의 권고안으로서 2024년 개정되었다. 제2장 ‘갑상선분화암에 대한 적절한 초기 수술’ 부분은 대한갑상선학회의 유관 학회 추천 위원으로 구성된 ‘갑상선결절 및 암 진료권고안 제정위원회’의 내과, 병리과, 외과, 이비인후과, 영상의학과 위원이 초안을 작성하고, 대한갑상선학회의 2023년 추계 및 2024년 춘계학술대회에서 공청회를 가진 후, 대한내분비학회, 대한내분비외과학회, 대한두경부외과학회, 대한핵의학회, 대한영상의학회, 대한병리학회 및 대한소아내분비학회 등의 관련 학회에 열람하여 의견을 수렴하고, 대한갑상선학회 홈페이지에서 대한갑상선학회 회원의 의견 수렴과정을 거쳐 확정하였다.
각 부문에서 중요한 내용들은 권고 사항으로 기술하였으며 각 권고 사항에 대한 권고수준은 Table 1과 같다. 본 대한갑상선학회 갑상선분화암 진료권고안의 전문과 요약문은 대한갑상선학회의 공식 학술지(International Journal of Thyroidology)와 홈페이지(www.thyroid.kr)에 게시되어 있다.
I. 갑상선분화암의 초기 치료
갑상선분화암에 대한 초기 치료의 기본 목표는 치료 관련 부작용과 불필요한 치료를 최소화하면서 환자의 생존율(전반적 및 질환 특이)은 향상시키고, 질병의 잔존이나 재발의 위험도는 낮추며, 정확한 병기결정과 재발위험도 분석을 시행하는 것이다. 이를 위해서는 초기 치료로서 적절한 수술적 절제가 가장 중요하며, 이후 환자의 병기와 재발위험도에 따라 방사성요오드 치료, 갑상선자극호르몬(thyroid stimulating hormone, TSH) 억제 치료 등이 추가적으로 시행된다. 초기 치료 이후에는 재발에 대한 적절한 장기 관리가 필요하다. 본고에서는 다음과 같이 갑상선분화암 환자에서 병리진단검사 결과와 수술 전 검사로 예측한 임상적 병기에 따른 적절한 초기 수술에 대한 내용을 담은 제2장 ‘갑상선분화암의 적절한 초기 수술’에 대해서 다룬다.
| I.1. 갑상선분화암의 수술 전 병기를 예측하기 위한 영상 및 혈액검사 |
| I.2. 갑상선분화암의 적절한 초기 수술 |
| I.2.1. 비진단적이거나 비정형, 여포종양, 또는 악성의심의 세포 소견을 보이는 경우 |
| Table I.2.1.A. 성인 및 소아의 갑상선결절에 대한 병리진단검사에 따른 진단 범주별 암 위험도 |
| Fig. I.2.1.A. Bethesda 범주에 따른 갑상선결절의 치료 또는 추적검사 |
| I.2.2. 병리진단검사에서 암으로 진단된 경우의 수술 |
| I.2.3. 저위험군 미세갑상선유두암에 대한 적극적 관찰 |
| I.2.4. 림프절절제술 |
| Fig. I.2.4.A. 경부 림프절 구역 |
| I.2.5. 갑상선완료절제술(completion thyroidectomy) |
| I.2.6.내시경 및 로봇 갑상선수술(endoscopic or robotic thyroidectomy) |
| I.2.7. 국소 침범을 동반한 갑상선분화암의 수술 |
| I.3. 갑상선분화암의 수술 전후 합병증 평가 |
| I.4. 갑상선분화암의 수술 후 병리학적 진단 및 병기 결정 |
| I.5. 갑상선분화암의 수술 후 초기 질병 상태와 재발위험도 평가 및 초기위험군 분류 |
| I.6. 갑상선분화암의 갑상선절제술 후 방사성요오드 치료 |
| I.7. 갑상선분화암에서 수술 후 추가적인 외부 방사선조사나 항암 치료의 역할 |
I.2. 갑상선분화암의 적절한 초기 수술
갑상선 수술의 목적은 비진단적이거나 비정형 세포 소견을 보이는 경우의 확진(진단적 수술), 갑상선암의 제거, 병기 결정, 방사성요오드 치료의 준비 등이다. 갑상선암의 수술은 크게 갑상선엽절제술, 갑상선전절제술(또는 갑상선근전절제술)의 수술법이 주로 사용된다. 갑상선의 협부에 국한되어 있으며 크기가 작은 저위험군 환자에서는 협부절제술도 시행될 수 있다.1,2) 병리진단검사(세침흡인검사 또는 중심바늘생검)의 결과에 따라, 다음과 같이 동반된 임상 소견을 고려하여 적절한 초기 치료를 고려할 수 있다.
I.2.1. 비진단적이거나 비정형, 여포종양, 또는 악성의심의 세포 소견을 보이는 경우
반복적인 병리진단검사에도 비진단적이거나, 비정형, 여포종양, 또는 악성의심의 세포 소견을 보이는 경우 갑상선 수술을 시행하는 일차 목적은 조직학적 검사에 의한 정확한 진단과 결절의 제거이다. 각각의 세침흡인 혹은 중심바늘생검 검사의 Bethesda 범주에 따른 암 위험도는 Table I.2.1.A3-23)와 같으며, 소아에서의 암 위험도는 성인과 차이가 있다. 그러므로 수술 여부를 결정할 때에는 병리진단검사와 영상소견을 종합한 암 위험도를 고려하여야 한다.
뿐만 아니라 비진단적, 비정형 또는 여포종양 세포 소견을 보이는 결절에 대한 진단적 수술을 시행할 때에는 이들에서 암 위험도가 수술적 절제를 강하게 권고할 만큼 높지 않기 때문에 수술 후 합병증에 대한 고려가 함께 필요하다. 갑상선절제술 후 출혈, 혈종, 일시적 또는 영구적 저칼슘혈증, 되돌이후두신경 손상, 갑상선기능저하증에 따른 갑상선 호르몬 복용 등이 나타날 수 있으며, 이들 합병증의 발생 빈도는 수술 범위 및 외과의의 경험과 연관된다. 62,722건의 갑상선절제술 후 합병증을 분석했던 미국의 연구에 따르면,24) 합병증 발생 빈도는 16.4%였는데, 전절제술의 경우 20.4%, 엽절제술의 경우 10.8%로 전절제술의 합병증 빈도가 유의하게 높았다. 합병증 중에서는 저칼슘혈증이 가장 흔하였고(전절제술의 16.1%, 엽절제술의 7.1%), 외과의의 연간 수술 건수가 많을수록 합병증 발생 빈도가 낮았다. 국내 연구에서도25) 부갑상선 기능을 보존하는 수술 기법에 따라 일시적 또는 영구적 부갑상선기능저하증의 발생 빈도가 크게 개선될 수 있음을 보고하였다.
또한 갑상선엽절제술 후 갑상선 기능 상태를 분석한 국내 연구에 따르면,26) 335명 중 215명(64%)의 환자에서 수술 후 갑상선기능저하증이 발생하였는데, 대부분은 무증상(불현성) 갑상선기능저하증이었고, 5명(1.5%)에서 현성 갑상선기능저하증이 발생하였다. 특히 119명(33%)의 환자는 수술 후 일시적인 갑상선기능저하증이었다가 결국 정상 갑상선기능으로 회복하였다. 수술 전부터 갑상선기능저하증이었던 환자가 56명(17%) 포함되어 있었고, 수술 전부터 혈청 TSH >1.7 mIU/L로 높았던 환자들에서 갑상선기능저하증으로 진행할 위험이 높았다(오즈비 2.8).
갑상선 수술 여부를 결정한 후에는 수술 범주의 결정이 필요하다. 미결정 결절이 수술 후에 최종적으로 암으로 진단되더라도, 갑상선완료절제술이 반드시 필요하지 않은 경우에는 처음 수술로 갑상선엽절제술을 시행하는 것으로 충분하다. 또한 미결정 세포 소견의 결절을 수술할 때 수술 중 동결절편검사는 전형적인 갑상선유두암의 진단에 가장 도움이 되나, 여포아형 갑상선유두암과 갑상선여포암에서는 큰 도움이 되지 못한다. 따라서 갑상선절제의 범위는 수술 합병증과 갑상선완료절제술의 가능성을 모두 고려해서 결정하여야 한다. Fig. I.2.1.A에 이상을 요약하여 제시하였다.
(1) 비진단적인 경우(Bethesda 범주 1)
병리진단검사 소견이 비진단적인 경우(Bethesda 범주 1) 대부분 수술적 절제를 하지 않기 때문에 암 위험도를 정확히 평가하기는 어렵다. Bethesda 분류체계를 기반으로 한 대규모 연구 결과를 보면,27) 세침흡인검사에서 비진단적 결과를 보인 결절은 소아에서 11.4%, 성인에서 12.2%였다. 이 중 소아에서는 21.0%, 성인에서는 13.9%의 환자가 수술을 받았으며, 수술 검체 중 소아의 15.7%, 성인의 19.1%에서 악성으로 진단되었다. Bethedsa 분류체계 제3판에 따르면, 세침흡인검사에서 비진단적(Bethesda 범주 1)으로 분류된 결절에서 수술이 시행된 경우 성인에서의 암 위험도는 평균 13%이고 소아에서는 평균 14%이다.3) 중심바늘생검에 의한 비진단적 결절에서 수술이 시행된 경우 암 위험도는 평균 33%로 알려졌다.28,29)
세침흡인검사에서 비진단적 결과를 얻은 결절의 암 위험도는 초음파 소견에 따라 달라지며, 높은의심(K-TIRADS 5) 결절인 경우 의미 있게 암 위험도가 높았다.28,29) 79건의 세침흡인검사에 의한 비진단적 결절의 암 위험도를 분석한 국내 연구에 따르면, 높은의심(K-TIRADS 5) 결절인 경우 암 위험도가 80% (12/15)인데 반해, 중간의심(K-TIRADS 4) 결절에서는 20% (7/35), 낮은의심(K-TIRADS 3) 결절에서는 3.6% (1/28)로, 초음파 소견이 암 위험도를 예측하는 데 도움이 되었다.29) 또 다른 국내 연구에서도 1143건의 세침흡인검사에 의한 비진단적 결절의 암 위험도를 초음파 소견에 따라 분석하였는데, 높은의심(K-TIRADS 5) 결절 105건 중 21건에서 수술을 진행하였고 17건에서 악성으로 진단되어 높은 악성 빈도를 보였다(81%, 17/21).28) 반면 낮은의심(K-TIRADS 3) 결절은 550건 중 38건에서 수술을 진행하였고 10건에서 악성으로 진단되어 초음파 소견에 따른 악성 빈도의 차이가 있었다.28)
따라서 반복적인 병리진단검사에도 비진단적 결과가 나오는 경우, 초음파 소견에서 악성을 시사하는 높은의심 소견이 없는 경우에는 주의 깊게 추적 관찰을 할 수 있으나, 초음파 소견상 악성이 강력히 의심되거나, 추적 기간 동안 20% 이상 크기가 증가하거나, 임상적으로 악성의 위험도를 가진 경우에는 진단을 위해 초음파 및 임상 소견을 고려하여 수술적 절제를 고려할 수 있다.
(2) 비정형(Bethesda 범주 3)
Bethesda 범주 3 비정형은 범주 2 양성으로 진단할 수 없을 정도의 이형성을 보이지만, 범주 4 여포종양, 범주 5 악성의심, 범주 6 악성으로 진단하기에는 불완전한 세포의 구조적 혹은 핵 모양의 이형성을 보일 때 진단된다.3) 비정형으로 나온 결절에 대해 다시 세침흡인검사를 시행하는 경우 대부분은 진단적인 결과를 얻지만, 10-30%는 다시 비정형으로 진단된다. Bethedsa 분류체계 제3판에 따르면, 세침흡인검사에서 비정형으로 분류된 결절에서 수술이 시행된 경우 암 위험도는 성인에서는 평균 22%, 소아에서는 평균 28%이다(Table I.2.1.A). 최근 논문에 따르면,27,30) 전체 갑상선 세침흡인검사 검체 중 소아는 10.5%에서, 성인은 8.0%에서 비정형으로 진단되었다. 비정형 결절을 수술로 절제하는 비율은 소아에서 62.6%, 성인에서 36.2%로 소아에서 높았고, 수술 후 악성으로 판명되는 비율은 소아에서 37.0%, 성인에서 30.5%였다.
비정형 검체에서 암 위험도를 예측하기 위해 분자표지자검사를 이용할 수 있다. 유전자변이 검사의 민감도와 특이도는 갑상선유두암의 유병률에 따라 영향을 받지만, BRAFV600E 유전자변이가 높은 아시아에서는 BRAFV600E 단독 검사만으로도 암 위험도가 33-56%에서 71-88%로 높아진다고 보고하였다.31) 최근 체계적 문헌고찰에서 비정형 결절을 대상으로 한 유전자패널검사의 암 위험도는 검사를 시행하지 않은 경우 17-26%와 비교하여 27-43%로 상승함을 보고하였고, 2개 이상의 유전자변이 등 나쁜 예후와 연관된 유전자변이가 발견되거나 고위험의 유전자 발현 양상을 보이면 수술 등 적극적인 치료 결정에 도움을 줄 수 있다.
(3) 여포종양(Bethesda 범주 4)
Bethesda 분류체계에서 범주 4 여포종양은 세포 밀도가 높은 검체로 1) 여포세포가 유두암의 핵의 특징 없이 세포 군집 또는 소포 형태의 구조적인 변화를 보이는 경우, 2) 유두암 핵의 특징이 있더라도 유두 구조를 보이지 않고 소포 형태의 구조적인 변화를 보이는 경우, 3) 거의 대부분 호산성세포로만 구성된 경우에 진단된다.3) 2016년 noninvasive follicular thyroid neoplasms with papillary-like nuclear features (NIFTP) 진단명이 도입된 이후34) 유두암 세포핵의 특징을 보이더라도 소포 형태의 구조적인 변화를 보이고 유두 구조는 보이지 않는 경우에는 대부분 여포종양으로 진단된다.
세침흡인검사에서 여포종양으로 진단되는 비율은 소아에서 6.1%, 성인에서 6.1%이며,27) 중심바늘생검의 여포종양 진단 비율은 8-18%로 세침흡인검사보다 더 높다.4-6) 세침흡인검사에서 진단된 여포종양에서 수술 비율은 소아에서 84.3%, 성인에서 60.5%로 소아에서 더 높고, 수술 후 악성 비율은 소아에서 41.4%, 성인에서 28.9%였다.27,30) 국내 환자를 대상으로 시행된 연구에 따르면,4) 중심바늘생검에서 여포종양으로 진단된 결절에서 수술 후 NIFTP 혹은 악성으로 판명되는 비율은 53-58%였다. 14개의 관찰연구에서, 2016개의 여포종양으로 진단된 결절을 포함한 종합된 근거를 합성한 결과에 따르면, 여포종양으로 진단된 2 cm 이상의 종양에서 종양의 크기가 커질수록 암 위험도가 증가한다.35) 종양 크기가 2 cm 이상인 경우가 2 cm 미만인 경우에 비해 암 위험도가 1.8배, 2 cm 이상인 종양에서 암 위험도가 높았다. 종양 크기 3 cm를 기준으로 하는 경우 암 위험도는 2.4배이고, 4 cm를 기준으로 하는 경우 암 위험도는 2.3배, 3 cm 또는 4 cm를 기준으로 할 때에도 기준 크기 이상에서 암 위험도가 2.3배가량 높았다.
여포종양에서 진단되는 악성 종양의 상당수가 갑상선여포암 또는 NIFTP이기 때문에 수술적 절제를 통해서만 정확한 진단이 가능하며, 미국과 유럽의 갑상선결절권고안에서도 세침흡인검사에서 여포종양으로 진단된 경우 수술적 절제를 우선적으로 권고하고 있다.36,37) 다만 여포종양에서 62-70%의 빈도로 불필요한 수술이 발생하므로35) 수술 후 양성 결과가 나올 수 있음과 수술 후 발생할 수 있는 합병증에 대해 수술 전 환자에게 충분히 설명하고, 임상 상황, 초음파 소견 등을 고려하여 수술을 결정해야 한다.
차세대염기서열기반 유전자패널검사의 임상적인 적용이 가능하다면 여포종양에서 수술 결정을 위해 분자표지자검사를 활용할 수 있다. 그러나, 양성 결절에서도 유전자변이가 발견되므로 단일유전자만 발견되었을 때에는 악성 여부가 결론적이지 않고,38) 암 위험도도 발견된 유전자변이에 따라 상이하므로,38) 분자표지자검사도 여포종양의 악성 여부를 결정하는 데는 결론적이지 않다. 다만, 단일유전자변이가 발견되었을 경우에는, 환자의 임상상황, 초음파 소견, 환자의 선호도와 함께 해당 유전자변이의 암 위험도와 이와 연관된 갑상선암의 진행위험도 또는 예후연관성을 고려하여 수술 시행 여부 또는 수술 범주를 결정할 수 있다.3,37,39)
(4) 악성의심(Bethesda 범주 5)
악성의심은 악성이 강력히 의심되지만 악성으로 확진하기에는 병리학적 소견이 부족할 때 진단되며, 세침흡인검사에서 악성의심 세포 소견을 보여 수술이 시행된 경우 암 위험도는 평균 74%이고, 중심바늘생검에서 악성의심 세포로 나온 검체를 수술한 경우 암 위험도는 98%이다(Table I.2.1.A). 이 범주는 전체 갑상선결절에 대한 세침흡인검사의 1-6%를 차지하며,27,30) 수술 후 악성도는 소아에서 90.5%, 성인에서 79.6%로 보고되었다. 최근 16개의 연구를 분석한 체계적 문헌고찰에 따르면 세침흡인검사에서 악성의심 세포 소견을 보인 결절의 악성 빈도는 92.5%였다.40) 이 범주는 암 위험도가 높기 때문에 수술적 절제의 적응증이 된다.
수술 전 분자표지자검사 결과가 암 위험도를 보다 정확히 예측하고 수술적 절제에 대한 의사 결정을 바꿀 수 있다면 단일 또는 차세대염기서열기반 유전자패널 분자표지자검사를 고려해 볼 수 있다. 특히, TERT 프로모터 돌연변이와 BRAFV600E 돌연변이가 함께 동반된 경우, BRAFV600E 돌연변이만 있는 경우에 비해 TNM 병기가 높고(4.2배), 원격전이(11.7배), 재발률(4.3배) 및 사망률(15배)이 높은 것으로 알려져 있다. 이를 포함하여 두 개 이상의 돌연변이나 불량한 예후를 예측하는 돌연변이가 발견된다면 적극적으로 수술적 치료를 고려해야 한다.41,42) 다만 분자표지자검사의 임상적인 유용성에 대해서는 비용-효과 등을 고려한 추가 연구가 필요하다.
정리하면, 병리진단검사에서 악성의심인 경우, 악성으로 진단된 경우와 유사하게 임상적인 위험 요소, 초음파 소견, 환자의 선호도를 고려하여 수술적 절제를 시행하며, 유전자변이검사 결과에 따라 수술적 절제에 대한 의사 결정이 바뀔 수 있을 경우에는 분자표지자검사를 고려해 볼 수 있다.
I.2.2. 병리진단검사에서 암으로 진단된 경우의 수술
갑상선암의 치료에서 수술은 병소의 완전한 절제를 통해 완치를 기대할 수 있는 일차 치료로서 중요한 역할을 한다. 그러므로, 병리진단검사 후 수술을 결정한 경우의 수술 범주는 종양의 크기와 병리진단검사 결과, 영상검사를 포함한 임상상을 종합적으로 고려하여 수술 범주를 결정한다.
본 권고안에서는 개정된 American Joint Committee on Cancer (AJCC) 8판의 T stage에 따라 수술 범위를 세분화하여 권고하였다. 2016년 갑상선결절 및 암 진료 권고안 이후 축적된 문헌을 근거로 국소적으로 진행된 소견이 없는 종양 크기 1 cm 이하(T1a)의 저위험군 갑상선암의 수술로는 갑상선엽절제술을 강하게 권고하였다. 또한 2016년 권고안에서 1 cm 초과의 갑상선암에서 갑상선(근)전절제술을 권고했던 것에 비해, 본 권고안에서는 임상적으로 진행된 소견이 없는 1-2 cm 크기(1 cm 초과, 2 cm 이하; T1b)의 갑상선암에 대해서는 갑상선엽절제술을 우선적으로 권고하고 있다. 갑상선암의 크기가 2-4 cm (2 cm 초과, 4 cm 이하, T2)이면서 임상적으로 진행된 소견이 없는 경우 재발과 합병증에 미치는 영향을 고려하여 갑상선엽절제술 또는 갑상선전절제술을 선택하여 시행하는 것을 권하였다. 반면 갑상선암의 크기가 4 cm 초과이거나(T3a), 띠근육을 육안적으로 침범한 경우(T3b) 갑상선전절제술을 선택적으로 권하며, 주요 기관에 대한 육안적 침범(T4), 경부 림프절전이(cN1), 원격전이(M1)가 확인되는 경우 갑상선전절제술을 우선적으로 권하였다.
(1) 임상적 T1, T2
갑상선유두암의 수술방법에 따른 예후를 분석한 메타분석에 따르면, 종양 크기 1 cm 이하(T1a), 또는 1.0-2.0 cm (T1b) 그룹에서는 갑상선전절제술과 엽절제술의 생존율간 통계적 차이가 없었다.43) 반면 종양 크기 2.0-4.0 cm (T2) 그룹에서는 갑상선전절제술을 받은 그룹에서 엽절제술을 받은 그룹보다 사망률이 더 낮았다(위험비 0.88, 95% 신뢰구간 0.79-0.99).
위 메타분석에 포함된 연구 중 미국 SEER 암등록자료(1985-1998)에 포함된 갑상선유두암으로 진단 받은 52,173명의 환자의 예후를 분석한 결과, 종양 크기 1 cm 미만에서는 이전 메타분석과 마찬가지로,44) 수술 방법에 따른 사망률의 차이가 없었지만, 1.0-2.0 cm (T1b)와 2.1-4.0 cm (T2)에서는 엽절제술을 시행받은 환자가 전절제술을 받은 환자에 비해 재발률(위험비 1.24-1.26)과 사망률(위험비 1.31-1.49)이 통계적으로 의미 있게 증가하였다.45) 또 다른 연구로 미국 SEER 암등록자료(2004-2008)에 포함된 종양 크기 1.0-3.9 cm이면서 임상적으로 림프절전이가 없는 33,816명의 갑상선유두암 환자를 분석한 연구에 따르면, 여포아형 갑상선유두암은 수술 범위에 따른 생존율 차이가 없었으나, 갑상선유두암(conventional PTC)의 경우 전절제술을 받는 것이 생존율이 개선되었다. 특히 2.1-4.0 cm (T2)에서 엽절제술을 받는 환자들의 생존율이 통계적으로 유의하게 불량하였다(위험비 1.53).46) 갑상선유두암 T1b-T2 (종양 크기 1.1-4.0 cm)에 해당하는 8083례의 예후를 분석했던 연구에 따르면, 1552례가 육안적 갑상선외부침범, 임상적으로 경부 림프절전이, 원격전이 등 공격적인 암의 특성이 있었으나 엽절제술을 받았고, 10년 추적기간 동안 88.5%의 생존율을 보여, 공격적인 암의 특성이 없고 엽절제술을 받았던 환자들의 생존율 92.4%에 비해 유의하게 낮았으며, 사망률은 1.97배 높았다.47) 공격적인 암의 특성이 있으나 갑상선전절제술을 받고 방사성요오드 치료를 받는 것이 엽절제술만 받는 것에 비해 사망률을 낮추었다(위험비 0.65, 95% 신뢰구간 0.51-0.83).
이상을 종합하였을 때, T1a, T1b에서는 갑상선엽절제술을 받은 군에서도 생존율에 차이가 없었다. 그러므로, 두경부 방사선조사의 과거력이 없고 가족성 갑상선암이 아니면서 경부 림프절전이가 없는 갑상선 내에 국한된 단일 병소의 2 cm 이하의 작은 갑상선암의 경우(T1a, T1b) 일반적으로 초기 수술은 갑상선엽절제술로 충분할 수 있다. 이는 갑상선전절제술이 재발을 최소화하겠지만, 엽절제술 후에도 상당히 낮은 재발률을 보이며, 재발되더라도 재치료가 효과적이므로 재발률이 약간 높아지더라도 처음에는 보존적인 치료를 선택하는 것이 가능하기 때문이다.
다만 수술 후 방사성요오드 치료를 포함한 전체적인 치료 전략상 필요하거나, 55세 초과, 반대쪽 엽의 결절, 두경부 방사선조사의 과거력, 가족성 갑상선암의 경우에는 갑상선전절제술이 우선적으로 권고될 수 있다.48-50) 그러나, 2 cm 이하의 크기에서도 육안적 갑상선외부침범이나 임상적 경부 림프절전이 등 공격적 암의 특성이 있다면 전절제술에 비해 엽절제술의 생존율이 감소하므로, 수술 전 정밀한 영상검사를 통해 공격적이고 진행된 암의 특성 유무를 확인하고 수술 범위를 결정하는 것이 필요하다.
반면, T2 이상에서는 갑상선엽절제술을 받은 군에서 갑상선전절제술에 비해 생존율이 감소하였다. 미국의 1998-2006년 미국 SEER 암등록자료에 포함된 61,755명의 갑상선유두암 환자를 분석한 자료에서는 종양 크기 1-2 cm (T1b), 2-4 cm (T2)에서 수술 범위에 따른 생존율의 차이가 없다고 보고하였으나,51) 위에서 언급한 바와 같이 1985-1998년45) 또는 2004-2008년46)의 미국 SEER 암등록자료와 이들을 포함한 메타분석43)에서는 2-4 cm 사이의 갑상선암(T2)에서는 갑상선전절제술을 받은 환자들의 생존율이 엽절제술을 받은 환자들에 비해 우월하였다. 따라서 종양 크기 2-4 cm 갑상선암(T2)에서 재발 위험도 감소를 위해서는 갑상선전절제술을 고려할 수 있다, 그러나, 연구 결과가 충분하지 않고 재발률이 높지 않고(전절제술 7.7%, 엽절제술 9.8%),45) 갑상선전절제술에 따른 수술 합병증 증가의 우려가 있다. 그러므로, 본 권고안에서는 종양 크기 2-4 cm 갑상선암(T2)의 수술 범주의 선택에 있어서 엽절제술 또는 전절제술 중 한 가지를 우선적으로 권고하기보다는, 재발과 합병증의 위험도 등을 고려하여 선택하도록 하였다.
(2) 임상적 T3, T4
AJCC 8판에서는 육안적 갑상선외부침범 없이 띠근육에만 갑상선암이 침범하는 경우를 T3b로 정의하였고, 55세 이상의 환자에서 10년 질병특이 생존율을 85-95%, 55세 미만의 젊은 연령에서는 98-100%로 추정하였다.52) 이후 실제로 보고된 국내 단일 기관과 미국 단일 기관의 보고에 따르면 전체적인 T3b의 10년 생존율은 각각 98.9%, 96.4%이다.53,54) 최근 63,315명의 갑상선암 환자가 포함된 미국 SEER 암등록자료(2004-2012)를 분석한 연구에서는 갑상선외부침범이 없는 경우(no extrathyroidal extension, ETE), 현미경적 침범(microscopic ETE)하는 경우, 띠근육에만 국한하여 육안적으로 침범(T3b)하는 경우, 경부 주요 장기를 광범위하게 육안적으로 침범(T4)의 경우, 5년 질병특이 생존율을 각각 99.7%, 98.5%, 98.0%, 87.6%로 보고하여 T stage 증가에 따라 생존율이 점차 감소하고 T4의 생존율이 월등히 감소하였다.55) 특히, T3b이면서 종양 크기가 4 cm를 초과하는 경우 10년 질병특이 생존율이 88.1%로, 4 cm 이하인 T3b의 97.1%에 비해 현저히 감소하였다. 또한 T3b와 T4와 같은 높은 T stage가 5년 암특이 생존율의 독립적인 위험인자(각각 위험비 5.6, 위험비 32.6)로 보고하였다.55) 다만 국내 단일기관 연구들에서는 T3b의 경우 10년 암특이 생존율이 98.9-99.1%로 재발률, 생존율 등 예후에 독립적인 인자는 아니었다.56,57) AJCC 8판에 새로 도입된 T3b가 예후에 미치는 영향을 확인하기 위해 8개의 후향적인 논문을 분석하여 종합된 합성 결과를 도출하였을 때, 띠근육에 국한된 육안적 갑상선외부침범(T3b)을 보이는 경우, 띠근육 침범이 없는 환자군에 비해 불량한 재발률(오즈비 1.71)과 암특이 사망률(오즈비 4.94) 및 전체 사망률(오즈비 1.68)을 보였다. 다만 이들 연구의 근거 수준은 매우 낮음, 또는 낮음으로 평가되었으며 따라서 T3b의 갑상선암의 경우, 재발 감소 등 예후 향상과 수술 후 합병증 증가 측면을 고려하여 갑상선전절제술을 선택적으로 시행할 수 있다.
반면, 크기가 4 cm 초과하는 경우(T3a) AJCC 8판에서는 55세 이상의 환자에서 10년 질병특이 생존율을 85-95%로 추정하며, 갑상선에 국한되며 크기가 4 cm 이하인 종양의 10년 질병특이 생존율 98-100%보다 월등히 낮게 추정하여 갑상선전절제의 근거가 된다.52) 국내 연구들에서도 AJCC 8판과 유사하게 T3a의 10년 질병 특이 생존율을 88.4-95.3%로 보고하였고,56,57) 띠근육만 육안적으로 침범하는 T3b에 종양 크기 4 cm 이상의 T3a가 동반될 때 T3b 단독에 비해 생존율이 의미 있게 감소한다는 근거55)로 보아, 특정 상황에서 논란이 있을 수 있으나, 2023년 대한두경부외과학회에서 권고한 바와 같이,58) 종양 크기가 4 cm 초과(T3a)하는 갑상선암의 경우 불량한 예후와 방사성요오드 적용 가능성을 고려하여 일반적으로 갑상선전절제를 권고한다.
한편, 갑상선암의 크기에 상관없이 기도, 식도, 후두, 되돌이후두신경, 피하조직, 혈관 등 경부의 주요 기관을 육안적으로 광범위하게 침범하는 경우(T4), 또는 임상적으로 경부 림프절전이나(cN1) 원격전이(M1)가 분명한 경우, 갑상선암에서는 특별한 금기가 없는 한 처음 수술 시 갑상선전절제와 원발암의 완전한 육안적 제거가 필요하다.
외과의의 경험이 많을수록 환자의 치료 성적이 좋고 합병증의 빈도가 낮다는 연구 결과가 꾸준히 보고되어 왔다. 국내 단일 기관 연구에서는 외과의의 수술 경험이 늘어날수록 부갑상선기능저하증, 성대 마비, 수술 후 출혈이나 감염의 빈도가 크게 감소함을 보고하였다.59) 또 다른 국내 다기관, 전향적 연구에서는 경험 많은 외과의에서 수술 시간이 짧고 수술 후 합병증이 적었으며, 수술 후 성적이 안정되기 위해서는 50건 이상의 수술 경험이 필요하다고 보고하였다.60) 미국에서 보고된 연구61)에서는 16,954례의 갑상선절전제술의 수술 후 부작용과 외과의의 연간 갑상선 수술 건수의 상관관계를 분석하였는데, 연간 25례 이하의 갑상선 수술을 하는 외과의의 갑상선전절제술 수술 후 부작용 발생 위험이 1.5배, 수술 후 입원 일수가 12% 증가함을 보고하였다. 따라서 공격적이고 진행된 암의 특성(임상적 림프절전이, 되돌이후두신경의 침범, 육안적 갑상선외부침범 등)을 보이는 경우에는 병소의 완전한 절제를 통해 치료 성적을 높이고 합병증 발생을 줄이기 위해 숙련된 외과의에게 수술받고 향후 치료 전략을 종합적으로 수립할 수 있는 상급 병원에서 치료받는 것이 필요하다.24,25)
I.2.3. 저위험군 미세갑상선유두암에 대한 적극적 관찰
갑상선유두암의 양호한 예후를 근거로 하여, 병리진단검사로 악성의심 또는 악성(Bethesda 범주 5 또는 6)으로 진단된 저위험군 갑상선유두암에 대한 적극적 관찰이 도입되었다.62) 적극적 관찰을 결정하기 위해서는 고위험군을 제외하는 적절한 선별과정이 중요하며, 다음과 같은 경우에는 수술을 우선적으로 고려한다.
| 가. 임상적으로 림프절전이 또는 원격전이가 의심되는 경우 |
| 나. 임상적으로 종양의 육안적 갑상선외부침범이 있거나 기관(trachea) 또는 되돌이후두신경(recurrent laryngeal nerve, RLN) 침범이 의심 또는 우려되는 경우 |
| 다. 갑상선유두암의 공격적인 조직아형이 관찰되는 경우(긴세포, 원주세포, Hobnail 아형 등) |
적극적 관찰을 진행하는 동안 고해상도 초음파를 포함한 주기적인 추적 과정이 요구되며, 추적 중에 질병 진행이 확인될 때까지 수술을 지연한다. 질병 진행의 정의는 종양의 크기 증가와 림프절전이가 새롭게 발견되는 경우를 기준으로 한다. 종양의 크기 증가는 개별 연구별로 기준의 차이가 있으나 대부분의 연구에서 1) 종양의 최대 길이가 3 mm 이상 증가하는 경우와 2) 새로운 경부 림프절 혹은 원격전이나 갑상선외부침범 소견이 관찰되는 경우로 정의하였다.63-70) 종양의 부피를 기준으로 하여 50% 이상 증가하는 경우를 포함하는 연구들이 있으나,63-67) 부피 계산 과정에서 과대평가될 가능성이 있어 기준을 72-100%로 하는 연구도 있고,67,71) 2개 이상의 직경이 각 2 mm 이상 증가하는 경우를 기준으로 하기도 하였다.68) 크기 또는 부피가 커진 경우에는 측정에 따른 오차 등을 고려하여 3-6개월 간격으로 초음파를 시행하여 증가 소견을 확인하는 것이 권고되기도 한다.63,67)
국내 연구를 포함한 2 cm 이하의 저위험군 갑상선유두암을 대상으로 평균 19개월에서 7.6년까지 적극적 관찰을 시행한 9개의 연구에서 종양의 길이가 3 mm 이상 증가하는 경우가 2.2-10.8%, 종양의 부피가 50% 이상 증가하는 경우가 16.0-28.8%로 보고되었으며, 새로운 림프절전이는 0-4.5%에서 발생하는 것으로 보고하였다.63-71) 일본에서 미세갑상선유두암으로 진단된 3222명의 적극적 관찰을 시행한 환자(평균 7.3년, 1.0-29.3년)의 장기간 추적 관찰 결과,70) 10년과 20년째 종양 크기 증가는 4.7%, 6.6%에서, 새로운 림프절전이는 1.0%, 1.6%에서 관찰되었다. 진단 당시 즉시 수술이 시행된 1327명의 환자의 1.4%에서 잔여 갑상선 재발이 확인되었으며, 10년과 20년째 림프절전이는 0.4%, 0.7%로 적극적 관찰군에 비해 유의하게 낮았지만(p=0.009) 그 차이가 크지 않음을 보고하여, 저위험군 미세갑상선유두암 환자에서 적극적 관찰의 장기간 안전성을 확인하였다.
2 cm 이하의 저위험군 갑상선유두암 환자를 대상으로 적극적 관찰을 시행한 연구67)에서 1-2 cm과 1 cm 미만 군 간의 종양 크기 및 부피 변화의 차이는 없었으나, 1 cm 이상의 경우 우선적으로 수술이 권고되었고 수술을 원하지 않는 경우 적극적 관찰군으로 포함되어 있어 1-2 cm 크기의 종양에 대해서는 해석의 제한이 있다. 1 cm 이하의 환자 2705명을 대상으로 한 연구 결과에서69) 종양 크기가 9 mm 이상의 경우 종양 진행가능성이 높음이 보고되기도 하여(위험비 1.79, 95% 신뢰구간 1.11-2.86) 1-2 cm의 저위험군 갑상선유두암에서의 적극적 관찰에 대해서는 추가적인 연구가 필요하다.
질병 진행과 관련된 인자로 연령, 성별, 초음파 소견에 대한 연구결과가 발표되었다. 적극적 관찰기간 동안 종양배가시간(tumor volume doubling time)이 빠른 경우 종양의 크기 증가 및 새로운 림프절전이의 발생이 유의하게 많이 관찰됨이 보고되었다.65,72) 국내 전향적 연구에서 적극적 관찰군의 질병 진행과 관련된 인자를 분석한 결과, 젊은 연령(30세 미만), 남성 및 종양의 크기가 6 mm 이상, 기저 TSH 농도 7 mIU/L 이상 및 초음파에서 종양내 혈류 소견이나 미만성 갑상선 질환 소견이 보이는 경우 등이 연관 관계를 보여주었다.68,73) 1235명의 환자를 대상으로 시행한 일본 연구에서 40세 미만의 젊은 환자에서는 3 mm 이상 종양의 길이가 증가되는 경우가 5.9%로 60세 이상의 2.2%에 비해 높았으며 림프절전이도 젊은 환자에서 5.3%, 60세 이상에서 0.4%로 보고하였다.74) 따라서 기대수명과 동반질환으로 인한 상대적으로 높은 수술 합병증의 위험도를 고려하였을 때, 고령의 환자에서 적극적 관찰을 시행하는 것을 고려해 볼 수 있겠다. 다만 종양이 진행하는 경우에는 고령의 경우 예후를 결정하는 위험 인자이므로 면밀한 추적 검사를 통하여 진행을 확인한 후 수술적 치료를 고려하여야 한다.
갑상선유두암은 여성에서 남성에 비해 3배 높은 빈도를 보이며, 그 중에서도 가임기 여성이 1/3 정도를 차지하기 때문에 적극적 관찰 중 임신에 대한 고려가 필요하다. 임신 중 증가되는 인간 융모막 성선자극호르몬(human chorionic gonadotropin, hCG)과 에스트로겐이 갑상선암의 성장을 자극할 수 있다는 이론적 배경에서 임신 중 갑상선암의 진행에 대한 우려가 있다.75) 하지만, 임상적으로는 임신 중 진단된 갑상선암 환자의 종양진행은 뚜렷하지 않았다.76) 적극적 관찰 중인 50명의 임산부를 대상으로 추적 관찰한 연구에서 종양의 길이 3 mm 이상 증가가 8%에서 관찰되었으며, 림프절전이는 관찰되지 않았다.77) 종양 크기가 증가한 4명의 환자 중 2명은 출산 후 수술을 시행하였으며 수술 후 재발은 없었다. 나머지 2명에서는 적극적 관찰을 지속하였으며 종양의 크기 증가는 그 이후 관찰되지 않았다. 따라서 추가적인 연구가 필요하지만, 임신을 원하는 미세갑상선유두암 환자에서 적극적 관찰에 대해서는 현재까지는 추천할 수 없다는 근거는 없으며, 적극적 관찰 중 임신을 하게 된 경우 면밀한 추적 관찰이 필요하다.
한편, 치료 범주와 합병증, 그리고 질환의 장기적 예후가 적극적 관찰 중 진행 소견을 보여 수술을 하는 경우(진행 후 수술군)와 즉시 수술하는 경우(즉시 수술군)간 차이가 있는지가 치료 방침 결정에 중요하다. 일본에서 수술을 받은 699명 환자에서 분석한 연구78)에서는 즉시 수술군과 진행 후 수술군 간 치료 범주, 합병증 및 수술병리 소견 모두 차이가 없었다. 반면 516명의 수술 후 경과를 분석한 국내 전향적 연구에서 즉시 수술군과 진행 후 수술군 간의 갑상선절제 범위와 합병증에는 차이가 없었으나, 림프절전이와 방사성요오드 치료 비율이 진행 후 수술군에서 증가하였다.79)
적극적 관찰은 지속적인 추적 관찰이 필요하므로, 이에 따른 환자의 삶의 질과 사회경제적 측면에 대한 고려가 필요하다. 국내의 현재 의료환경을 기반으로 분석한 경제성 평가 연구 결과에서는 직접의료비용이 초기에는 즉시 수술군에서 높으나 약 16년 후부터는 적극적 관찰군에서 높은 것으로 보고되었다.80,81) 그러나 환자의 삶의 질이나 불안감은 적극적 관찰을 선택한 경우에서 초기 선택 당시뿐만 아니라 추적 경과 중에도 지속적으로 양호한 결과를 보여 주었고,82,83) 적극적 관찰 도중 수술을 받은 환자 중에서는 진행되어 수술을 받은 경우가 진행 소견 없이 수술로 변경한 경우보다 높은 삶의 질을 보여주었다.82,83) 즉, 치료 방침 자체가 삶의 질에 영향을 미치는 것 보다는 환자의 특성이 삶의 질과 치료법의 선택에 영향을 미침을 시사하고 있다. 결국 저위험군 갑상선암 환자의 치료 방침 결정과 추적 관찰에 있어서, 종양의 자연 경과뿐 아니라 치료 방침에 따른 합병증과 예후, 사회의료비용 및 환자의 삶의 질 등이 함께 고려되어 환자의 선호도를 충분히 반영한 환자와 의사의 공유의사결정이 중요하며,84) 이를 위해서는 이에 대한 임상 근거의 창출과 이에 기반한 적정 진료 지침과 프로토콜, 환자 설명서85) 등의 구축이 필요하다.
I.2.4. 림프절절제술
경부 림프절의 구역은 잘 정의되어 있는데, 가장 흔히 전이되는 림프절 구역은 중앙경부 림프절 구역(level VI)이다(Fig. I.2.4.A). 최근 중앙경부와 그 세부 림프절의 해부학적 경계, 그리고 중앙경부 림프절절제에 관한 용어들이 관련 전문가들의 합의를 통해 결정되었다. 중앙경부 림프절전이는 대부분 수술 전 영상검사86-89) 또는 수술 중 검사로 발견되지 않아 임상적으로 림프절전이가 없는 것(cN0)으로 여겨질 수 있으며, 이 경우 예방적 중앙경부 림프절절제술을 시행하지 않았다면 수술 후 병기 결정에 cN0를 적용한다. 반대로 예방적 중앙경부 림프절절제술을 시행한 경우에는 수술 후 병리 결과에 따르며, 이 경우 수술 후 조직에서도 림프절전이가 없다면 pN0를 적용한다.
국소 림프절전이는 진단 당시 갑상선유두암 환자의 대부분에서 관찰되는 반면, 갑상선여포암에서는 그 빈도가 낮다.90-92) 보고자에 따라 저위험군 갑상선유두암 환자에서 림프절전이는 치료 성적에 중요한 영향을 미치지 못한다고 하지만, 대규모 후향적 연구에서는 생존율에 영향을 미치는 중요한 예측 인자의 하나이며, 특히 진단 시 연령이 55세 초과인 환자에서 중요하다고 보고되었다.54,93) 또한 림프절전이의 정도에 따라 재발의 위험도가 결정되는데, 제한된 범위의 림프절 미세전이에 비해 임상적으로 림프절전이가 뚜렷하거나, 다발성이거나, 크기가 크거나 피막외 침범을 보이는 림프절전이의 경우 등에서 재발의 위험이 증가하였다.94,95) 최근에는 대규모 후향적 연구결과로 55세 미만의 환자에서도 림프절전이가 있는 경우가 없는 경우에 비해 적은 정도이기는 하지만 유의하게 사망의 위험이 증가되며, 전이 림프절의 수가 증가할수록 재발 위험도 증가되었다.96)
한편, 예방적 중앙경부 림프절절제술을 통해 얻는 병기 정보는 사용에 유의해야 하는데, 예방적 림프절절제술은 림프절의 미세전이(pN1a)를 발견할 가능성을 높여, 병기를 상향 조정할 수 있기 때문이다. 특히 55세 이상 환자의 경우 AJCC 병기가 1기에서 2기로 올라갈 수 있다.54,93) 그러나 실제로 림프절의 미세전이는 육안적 전이에 비해 재발에 미치는 영향이 크지 않은 것으로 알려져 있다.96,97) 예방적 중앙경부 림프절절제술은 병기 상승으로 방사성요오드 치료의 대상을 넓힐 수도 있고, 일부 환자에서는 림프절전이가 없음을 확인하여 대상을 줄일 수도 있다. 예방적 중앙경부 림프절절제술의 적절한 수술 범위에 대해서는 아직 더 많은 전향적 연구가 필요하다.
임상적으로 확인된 림프절전이(cN1)에 대한 치료적 림프절절제술의 역할은 잘 확립되어 있으며, 수술 전 중앙경부 림프절전이가 명확한 경우 갑상선전절제술과 동시에 중앙경부 림프절절제술을 시행한다.36) 한편, 수술 전 중앙 림프절전이가 확인되지 않은 갑상선분화암 환자(cN0)에서 예방적 중앙 림프절절제술이 재발률을 낮추지만,91,94,98) 특히 일부 연구에서 미세전이의 경우 재발이나 치료 성적에 미치는 영향이 크지 않다고 보고하였다.91,92,96,98) 또한, 예방적 중앙경부 림프절절제술은 병리학적으로 확인되는 림프절전이(pN1)의 빈도를 높이게 되는데, 앞서 기술하였듯 림프절의 미세전이는 재발에 미치는 영향이 적고, 장기 치료 성적에 미치는 영향은 크지 않은 반면,91,92,97) 성대마비나 부갑상선기능저하증과 같은 수술 합병증은 증가시킨다는 점을 고려해야 한다.91,92,98-104) 림프절전이가 흔하지 않은 갑상선여포암에서는 일반적으로 예방적 중앙경부 림프절절제가 필요하지 않다.
본 위원회에서 임상적으로 수술 전 중앙경부 림프절전이가 발견되지 않은(cN0) 갑상선분화암 환자 1052명을 대상으로 한 전향적 무작위배정연구 6편에 대해 메타분석을 수행한 결과, 환자에서 예방적 중앙경부 림프절절제술은 전체 재발률을 오즈비 0.38로 유의미하게 감소시켰으나 영구적 부갑상선기능저하증/칼슘저하증 같은 수술 합병증의 위험 또한 오즈비 2.33으로 증가시켰다. 동일한 기준의 환자 23,511명을 대상으로 한 후향적 관찰연구 32편에 대한 메타분석 결과에서도 예방적 중앙경부 림프절절제술은 전체 재발률을 오즈비 0.62, 중앙경부 림프절 재발률을 오즈비 0.42로 유의미하게 감소시켰으나 측경부 림프절 재발률은 감소시키지 못하였다(오즈비 0.92; 95% 신뢰구간 0.73-1.14). 반면 영구적 부갑상선기능저하증/칼슘저하증, 일시적 성대마비와 같은 수술 합병증의 위험은 오즈비 1.63과 1.78로 증가시켰다. 이처럼 비록 재발률 감소 효과는 있으나 주로 중앙경부 림프절 재발에 국한되며, 재발률 자체가 2.7% (후향적 관찰연구)-3.4% (전향적 무작위배정연구)로 낮기 때문에 실제 임상에서 예방적 중앙경부 림프절절제술의 적용은 재발 감소에 따른 종양학적 이득과 합병증의 위해를 고려하여 결정하여야 한다. 또한, 예방적 중앙경부 림프절절제술의 역할은 병기 결정에 필요한 정보를 줄 수 있는데, 예방적 중앙경부 림프절절제술이 수술 후 갑상선글로불린 수치를 낮추며 병기 결정에 유용하여 방사성요오드 치료 결정과 재발 위험 예측에 도움이 된다는 보고들도 있다.96,101,105,106) 그러므로 수술 후 예후 예측 및 치료 전략 결정이 필요한 경우에 예방적 중앙경부 림프절절제술을 고려할 수 있다.
이런 이유로 미국, 영국, 유럽종양학회 등의 최신 권고안마다 예방적 중앙경부 림프절절제술에 대한 권고문은 약간씩 차이가 있으며 대부분 진행된 원발암의 경우에만 예방적 중앙경부 림프절절제술을 고려할 것을 권고하고 있거나 아예 권고하지 않는 경우도 있다.36,54,93,94,107-109) 재발률의 경우 진단 당시 암의 진행정도 및 여러 임상적 요소들이 다양하게 영향을 미칠 수 있는 반면, 수술 합병증의 경우 숙련된 외과의가 중앙경부 림프절절제술을 시행하는 경우 합병증 발생 빈도가 낮은 것으로 알려져 있으므로100,102,110) 외과의의 숙련도 고려가 함께 필요하다.
갑상선암에서는 측경부(구역 II-V, Fig. I.2.4.A)와 구역 VII (전종격동), 그리고 드물게 구역 I의 림프절전이가 발생한다. 림프절전이가 수술 전 영상검사, 세침흡인검사 또는 세침흡인세척액-갑상선글로불린 검사를 통해 임상적으로 확인되거나, 수술 중에 확인되는 경우, 구역 단위의 림프절절제를 통해 재발의 위험을 낮추고 나아가서 사망률을 줄일 가능성도 있다. 그러므로 수술 전 측경부 림프절전이가 명확한 경우에는 측경부 림프절절제술을 시행한다.
예방적 중앙경부 림프절절제가 필요한 고위험군을 예측하는 데 종양의 돌연변이 유무의 역할에 대한 연구들이 최근 보고되고 있다. BRAFV600E 돌연변이는 림프절전이와 연관된다는 결과111,112)와 그렇지 않다는 결과들이 있다.41,42) 특히 우리나라와 같이 BRAFV600E 돌연변이 빈도가 높은 지역에서는 원발암의 BRAFV600E 돌연변이에 의한 재발 또는 사망의 양성예측도는 제한적이므로, BRAFV600E 돌연변이만 단독으로 발견된 경우에는 이에 의존하여 예방적 중앙경부 림프절절제술 여부를 결정하는 것은 바람직하지 않다. 다만, 수술 전 TERT 프로모터 돌연변이가 BRAFV600E 돌연변이와 함께 동반된 경우에는 림프절전이와 원격전이를 증가시키므로 예방적 중앙경부 림프절절제술을 함께 시행하는 것이 바람직하다.41,42)
I.2.5. 갑상선완료절제술(completion thyroidectomy)
세포 검사 결과가 미결정 또는 비진단적이어서 갑상선엽절제술을 시행한 후에 갑상선암으로 진단되면 갑상선완료절제술이 필요할 수 있다. 또한 일부 갑상선암 환자에서 다발성 병소를 제거하고 방사성요오드 치료의 효율을 높이기 위해 갑상선완료절제술이 필요하기도 하다. 그러나 갑상선 내에 국한된 유두암 또는 저위험 여포암의 경우에는 갑상선엽절제술로 충분하다. 갑상선엽절제술 후 갑상선완료절제술의 수술 위험은 전절제술의 경우와 비슷하다.113-115) 갑상선완료절제술 시행 시 임상적으로 중앙경부 림프절전이가 있다면 치료적 중앙경부 림프절절제술을 시행하여야 하지만, 그렇지 않은 경우에는 갑상선완료절제술 시 예방적 중앙경부 림프절절제술을 함께 시행할 것인가에 대해서는 그 유용성이 뚜렷하지 않다.
갑상선분화암 환자에서 띠근육에 국한된 육안적 갑상선외부침범이 있는 경우 T3b로 정의되며, 이러한 소견과 관련된 재발과 질병관련 사망률 그리고 전체 사망률을 보고한 연구에 대하여 체계적 문헌고찰을 수행하였을 때 재발률56,95,116-119)과 질병관련 사망률55,56,95,116,117) 및 전체 사망률55,117)을 증가시킨다는 보고는 있으나 근거 수준은 매우 낮음, 또는 낮음으로 평가되었다. 또한 이와 관련하여 갑상선완료절제술이 재발률 또는 사망률을 감소시키는 근거는 미약하다. 다만, 추후 방사성요오드 치료의 가능성과 효율을 높이기 위하여, 수술 중 전절제술로의 전환 또는 수술 후 병리검사 결과 확인 후 갑상선완료절제술이 도움이 될 수 있다. 그러나, 갑상선완료절제술을 수행함으로써 발생 가능한 합병증 증가에 대한 우려가 있으므로, T3b의 갑상선암의 경우, 재발 또는 사망 감소 등 예후 향상과 수술 후 합병증 증가 측면을 고려하여 갑상선전절제술을 선택적으로 시행할 수 있다.
수술 이후 수행하는 조직검사에서 혈관침습과 림프관침습은 구분되어야 하며, 혈관침습의 경우 침습 유무뿐만 아니라 침습 개수도 기록해야 한다.120) 갑상선분화암 중 갑상선유두암 환자에서 수술 이후 수행하는 조직검사 결과 상 현미경적 혈관침습이 확인되는 경우 국소 재발121-130) 또는 원격 재발121,125-127,129)의 위험성을 증가시킨다는 보고가 있다. 따라서 암세포가 주변 조직으로 광범위 침습을 하거나 혈관을 침습한 경우에는 임상적인 치료반응평가에 근거하여, 지역 또는 원격 재발률을 낮추기 위하여 갑상선완료절제술 및 추가 치료를 고려할 수 있다.120) 다만 보고된 연구들은 모두 후향적 관찰 연구이며 연구에 포함된 환자들 중 예후에 영향을 줄 수 있는 교란변수의 통제가 어렵고, 혈관침습의 정도에 따른 양-반응(dose-response) 상관관계까지 정립되지 않은 상태이기 때문에 일률적으로 갑상선완료절제술이 권고되지는 않는다. 다른 임상인자와 침습정도에 따른 위험도 평가 등에 대한 추가 연구가 필요하다.
갑상선완료절제술의 경우 갑상선엽절제술을 시행하였던 수술 부위로 다시 접근하여 수술하는 방식으로 기존 수술에 의한 해부학적 변이와 조직의 유착이 있으며 따라서 되돌이후두신경의 마비와 같은 수술 합병증의 발생 빈도가 증가할 수 있다.36) 그러므로 갑상선완료절제술이 필요한 경우, 환자의 예후와 관계되는 요소들을 종합적으로 고려하여야 하며, 갑상선완료절제술과 추가적인 방사성요오드 진단 또는 치료를 시행하였을 경우에 대한 이득과 위해를 고려한 환자와의 공유의사결정이 필요하다.
I.2.6. 내시경 및 로봇 갑상선수술(endoscopic or robotic thyroidectomy)
내시경 또는 로봇 수술 시스템을 이용하는 최소침습(minimally invasive) 갑상선수술은 액와접근법(transaxillary approach),131) 양측액와유방접근법(bilateral axillo-breast approach, BABA),132) 후이개접근법(posterior auricular approach),133) 경구강접근법(transvestibular approach)134) 등이 대체로 많이 시행되고 있다. 각각의 수술방법에 따라 장단점에 차이가 있어 수술 방법을 정확하게 이해하고 환자 개개인에게 맞는 수술 방법을 선택하여 시행하는 것이 중요하며 최소침습 수술을 시행하기 전에 경부 절제술(open thyroidectomy)에 대한 충분한 경험과 숙련이 선행되어야 한다.
내시경 및 로봇 갑상선 수술의 적응증은 외과의의 경험, 접근방법, 갑상선암의 상태 등에 따라서 변경되어야 하며, 초기 경험 외과의의 경우 갑상선 피막 또는 띠근육에 침범이 없으면서, 갑상선 전면에 위치한 종양, 크기 2 cm 이하, 명확한 중앙경부 림프절전이가 없는 저위험군 갑상선분화암이 대표적인 적응증으로 볼 수 있으며, 갑상선 피막 또는 띠근육의 침습, 갑상선암이 기도식도고랑(trachea-esophageal groove)에 위치한 경우, 여러 개의 림프절전이가 있는 경우는 상대적인 금기로 볼 수 있다. 또한 숙련된 외과의의 경우는 수술의 적응증을 확대시켜 시행할 수 있다는 보고가 있으며 적응증으로는 5-6 cm 미만의 여포종양 또는 양성 갑상선 결절, 체질량지수(body mass index) ≤36 kg/m2, 갑상선분화암(크기 4 cm 이하, 갑상선 피막 또는 띠근육의 미세침범, 중앙경부 또는 측경부 림프절전이)에 국한된 경우 고려할 수 있다. 상대적인 금기는 이전에 방사선조사의 과거력이 있는 경우, 큰 흉골하 갑상선종, 종양이 갑상선 피막 또는 띠근육 및 기도식도고랑의 위치에서 광범위한 침범이 의심되는 경우, 주변 구조물을 침범하는 다발성 림프절전이, 원격전이 등의 경우이다.135)
내시경 및 로봇 갑상선 수술은 경부 절제술에 비해 다소 긴 수술 시간이 소요된다는 점, 수술을 위해 노출시켜야 하는 작업공간(working space)이 절개 수술에 비해 넓다는 점, 수술 기구에 따른 수술 비용이 비싸다는 점, 특히 학습곡선(learning curve)에 도달하기까지는 기술적으로 어려운 수술 방법인 점 등을 단점으로 꼽을 수 있다.136)
그러나 수술 후 환자의 삶의 질 변화에 대한 대부분의 연구에서 수술 후 목 통증, 불편감 및 감각이상 등은 호전되거나 적어도 경부 절개술과 동일하며, 목소리 변화 및 연하 시 불편감 등은 경부 절개술에 비해 양호하거나 비슷하다는 결과를 보이고 있다. 최소침습 갑상선 수술의 대표적인 장점으로 꼽을 수 있는 미용적인 만족도는 경부 절개술에 비해 우월하다.137)
수술 후 부갑상선기능저하(일시적 또는 영구적), 되돌이후두신경마비(일시적 또는 영구적), 장액종, 혈종, 수술 후 출혈, 유미누출 등의 합병증 발생 빈도는 최소침습 갑상선 수술과 경부 절제술이 다르지 않으나 기도 손상, 피부 화상, 상완신경총 일시적 기능저하, 턱끝 신경(mental nerve) 기능저하 등 최소침습수술에서만 생길 수 있는 합병증에 유의하여야 한다.138)
종양학적 치료 효과에 대한 연구에 의하면 비교적 동일한 암의 특성을 가진 환자군에서 경부 림프절절제술 후 적출된 림프절의 숫자, 수술 후 TSH-자극 혈중 갑상선글로불린 수치 비교, 그리고 장기간의 추적 관찰을 통한 재발률에서도 최소침습 갑상선 수술과 경부 절제술에서 통계학적으로 차이가 없었고 종양치료효과가 동일하였다.139)
I.2.7. 국소 침범을 동반한 갑상선분화암의 수술
갑상선분화암은 수술 전 국소 침범 여부를 반드시 확인하여야 한다. 영상검사에서 육안적으로 띠근육을 침범한 갑상선외부침범 이외에 되돌이후두신경, 기관지, 식도 등의 갑상선 주변 주요 기관의 침범 여부를 확인하는 것이 중요하다. 연관 증상이 있거나 영상검사에서 국소 침범이 의심이 되는 경우에는 이를 확인하기 위해 경부 초음파검사, 전산화단층촬영, 자기공명검사, 기관지내시경검사 또는 식도내시경검사 등의 추가 검사를 수술 전에 시행하여야 한다. 본 권고안의 국소 침범을 동반한 갑상선분화암의 수술에 대한 권고문은 대한두경부외과학회 2023 진료권고안을 수용 개작하여 제정하였다.58)
(1) 되돌이후두신경 침범이 있는 갑상선분화암의 적절한 절제 범위
| I.2.7.A. 갑상선분화암이 되돌이후두신경을 침범하였으나 성대의 움직임이 유지된다면 신경 보존 시술을 시도할 수 있다. 권고수준 3 |
| I.2.7.B. 갑상선분화암이 되돌이후두신경을 침범하였으며 성대 마비가 확인된 경우 되돌이후두신경을 절제할 수 있다. 권고수준 3 |
되돌이후두신경 손상은 갑상선암 수술의 주요 합병증이며 호흡 곤란 및 흡인으로 인한 음성 변화 및 호흡기 합병증과도 관련된다. 갑상선암이 되돌이후두신경을 침범한 경우, 수술 전 평가에서 성대 마비 유무에 따라 수술 방법이 달라진다. 되돌이후두신경 침범이 갑상선분화암 환자의 예후에 미치는 영향에 대해서는 여전히 논란이 있다.
일반적으로 성대 마비가 있는 환자는 목소리가 거칠고 숨이 차는 음질을 보일 수 있으며 수술 전 후두경 검사로 성대 운동성을 평가하거나 연성 후두경 또는 스트로보스코피(stroboscopy)와 경부 초음파를 통해 성대 움직임을 확인할 수 있다. 이 때 수술 전 성대 운동성이 확인되어 성대 기능에 문제가 없는 경우, shaving operation 기법을 사용하여 성대를 보존적으로 치료할 수 있다. 따라서 환자의 직업(특히 전문 음성 사용자), 신경 침범 정도(둘러싸고 있는 정도), 일반적인 건강 상태, 반대쪽 되돌이후두신경의 기능 등을 종합적으로 고려하여 수술 기법을 결정한다. Shaving operation을 하면 1년 후 환자의 80% 이상에서 되돌이후두신경 기능이 보존되었다.140,141) 국소 재발률이나 전체 생존율에는 신경 절제술과 신경 보존술을 받은 환자에서 유의한 차이가 없었다.142) 수술 중 신경 모니터링은 수술 전 되돌이후두신경이 마비되었거나 종양에 의해 침범된 경우 수술 후 기능을 예측하는 데 유용하다.143)
수술 전 성대 마비가 확인되면 침범된 되돌이후두신경을 절제할 수 있다. 수술 후 기능적 결손이 예상되는 경우 성대주입술, 갑상연골성형술, 피열연골내전술 및 즉각적인 신경 재건술을 고려해볼 수 있다. 성대주입술, 갑상연골성형술, 피열연골내전술 등의 성대 내측화 시술은 수술 중 시행할 수도 있지만, 수술 중 성대의 기능을 확실히 알 수 없기 때문에 수술 후 성대 움직임과 음성을 평가한 후에 시행한다.144)
(2) 기도 침범이 있는 갑상선분화암의 적절한 절제 범위
갑상선분화암에 의한 기도 침범은 드물어 약 3.4-13% 정도로 보고되고 있다.147) 기도 침범은 장기 생존과 예후에 악영향을 미치며,148) 침범 정도에 따라 예후가 악화된다는 보고도 있다.149) 하지만, 기도 침범이 흔하지 않기 때문에 양질의 연구가 충분하지 않으며, 지금까지 보고된 갑상선암 치료에 대한 진료권고안에서는 기도 침범을 한 경우 수술적 치료에 대한 권장 사항을 포함하고 있지 않다.36)
다만, 최종 병리 결과에서 절제연이 불충분한 경우 예후가 좋지 않다.150) 일부 연구에서 육안적으로 절제연이 음성인 경우에 현미경적으로 양성이라도 생존율에 유의한 차이가 없다고 보고하기도 했다.151,152) 다른 연구에서는 절제연 음성(R0) 그룹과 현미경적 양성(R1) 그룹 간의 전체 또는 무병 생존율에 유의한 차이가 없다고 보고했다.153) 반면에, 다른 연구에서는 R0의 경우 94.4%, R1의 경우 87.6%, 육안적으로 절제연이 양성(R2)의 경우 67.9%로 절제 범위에 따라 5년 질병생존율이 감소하는 것으로 보고하였다.154) 또 다른 연구에서, 103명의 갑상선분화암 환자를 대상으로 한 연구에 따르면 R0 및 R1 그룹 간 10년 생존율에 유의미한 차이가 있는 것으로 나타났다(65.5% vs. 27.3%).153) 그러므로, 갑상선분화암의 기도 침범이 의심되는 경우, 가능한 침범된 조직을 충분한 여유를 두고 완전히 절제하도록 한다.
기도 침범 부위의 종양 제거는 주로 shaving partial resection, window resection, sleeve resection의 세 가지 방법으로 한다.155,156) Shaving partial resection은 기도 점막을 보존하면서 메스 같은 도구를 사용하여 기도 연골을 서서히 면도하여 병소를 제거하는 방법이다. Window resection은 종양 부위의 점막을 포함한 기도의 전층을 안전역을 두고 절제하는 방법으로, 결손의 크기에 따라 일차 봉합, 국소 피판술 등을 시행하여 재건할 수 있다.157,158) Sleeve resection은 1개 이상의 기도 연골 전체를 제거하고 절단된 기도의 상단과 하단을 문합하는 방법이다.159)
Shaving partial resection은 window resection 및 sleeve resection에 비해 수술 후 합병증 발생 가능성이 낮기 때문에 종양학적 안전성이 보장되는 경우에 좀 더 선호된다.153) 하지만, 연골하 침범이나 연골간 인대를 통한 침범으로 인해 완전하게 절제하기가 어려워 shaving partial resection 후 재발률이 높다는 보고도 있다.150,160,161) 그러나 이러한 연구들은 증례 수가 적고, 많은 경우 기도 침범 정도에 따른 수술 방법이 명확하게 구분되지 않았다. Shaving partial resection은 기도의 외측면에만 침범이 발생했을 때 육안으로 종양의 절제연을 확인하면서 시행한다.162) 이때 주변 조직의 동결 절편 검사를 시행하여 음성을 확인하는 것이 좋다.152) 한 보고에서, 종양이 기도 점막을 침범하지 않았을 때 shaving partial resection을 받은 22명의 환자 중 21명(95%)에서 재발하지 않았다.163)
한 체계적 문헌고찰에서 기도 침범이 있는 갑상선암 환자 284명 중 shaving partial resection을 받은 환자와 window resection 또는 sleeve resection을 받은 환자의 10년 전체 생존율에 차이가 없다고 보고했다.164) 또 다른 체계적 문헌고찰에서는 window resection과 sleeve resection의 국소 재발률은 각각 15%와 25.6%, 전체 생존율은 각각 77.1%와 74.5%라고 보고했다.156) Window resection의 적절한 적응증에 대한 근거는 아직 불충분하며, 일부 저자들은 기도 둘레의 절반까지 침범한 종양에 대해 window resection을 시행할 것을 권고하기도 한다.165) 또 다른 보고에서, 종양이 기도 점막을 침범한 경우 반대편으로 종양이 침범할 가능성이 있기 때문에 sleeve resection을 권장한다.161,166)
이상을 종합하였을 때, 기도 내강 침범이 없으면 기도의 shaving partial resection을, 기도 내강 내 침범이 확인되면 window resection 또는 sleeve resection을 우선적으로 고려할 수 있다. 하지만, 기도 침범 상태에 따라 어떤 수술 방법을 선택해야 하는지에 대해서는 향후 연구가 더 필요할 것으로 판단된다.
(3) 식도 침범이 있는 갑상선분화암의 적절한 수술 범위
국소 침습성 갑상선분화암의 식도 침범은 21% 정도로 보고되고 있다.167) 식도 침범은 일반적으로 원발 부위가 후방에 위치한 경우에 기도 침범과 함께 발생하며,168) 기도 주위 또는 식도 주위 전이 림프절로부터 침습하여 발생할 수도 있다. 식도와 인두의 점막은 직접적인 침범에 비교적 저항력이 있는 반면, 식도의 근육층은 쉽게 침범되어 압박으로 인한 연하곤란을 유발할 수 있다. 수술 전 영상검사에서 식도 침범이 의심되는 경우, 식도 내시경을 시행하여 침범 정도를 평가하여 수술 계획을 세우는 것이 좋다.169)
식도 근육층만 침범한 경우, 점막하층을 보존하면서 침범한 근육층을 완전히 절제하는 것으로 충분하다. 종양이 식도와 점막을 광범위하게 침범한 경우, 부분 식도 절제술과 함께 유리 피판, 근피판 등의 적절한 재건술을 시행해야 한다.170) 갑상선분화암의 식도 침범이 의심되는 경우, 수술 시 가능한 충분한 여유공간을 두고 침범된 조직을 완전히 절제하여야 한다. 그러나, 식도 침범 정도에 따른 절제 범위에 대한 권고안을 작성하기 위해서는 향후 추가 연구가 필요하다.
중심 단어: 갑상선암, 갑상선절제술, 진료권고안, 수술, 대한갑상선학회.
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