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서 론
본 권고안은 대한갑상선학회 갑상선분화암 진료권고안의 Part V. ‘소아 갑상선분화암’ 부분의 권고안으로서 2024년 개정되었다. 대한갑상선학회의 유관 학회 추천 위원으로 구성된 ‘갑상선결절 및 암 진료권고안 제정위원회’의 소아청소년과, 외과, 핵의학과 위원이 초안을 작성하고, 대한갑상선학회의 2023년 추계 및 2024년 춘계학술대회에서 공청회를 가진 후, 대한내분비학회, 대한내분비외과학회, 대한두경부외과학회, 대한핵의학회, 대한영상의학회, 대한병리학회 및 대한소아내분비학회 등의 관련 학회에 열람하여 의견을 수렴하고, 대한갑상선학회 홈페이지에서 대한갑상선학회 회원의 의견 수렴과정을 거쳐 확정하였다. 각 부문에서 중요한 내용들은 권고 사항으로 기술하였으며 각 권고 사항에 대한 권고수준은 Table 1과 같다. 본 대한갑상선학회 갑상선분화암 진료권고안의 전문과 요약문은 대한갑상선학회의 공식 학술지(International Journal of Thyroidology)와 홈페이지(www.thyroid.kr)에 게시되어 있다.
V. 소아 갑상선분화암
소아청소년기 갑상선분화암은 대부분 경부 종괴가 만져져서 진단되므로 성인에 비해 종양이 크고 갑상선외부침범이나 림프절전이, 그리고 폐전이 빈도가 높다. 진단 당시 병기가 높아서 재발률이 높지만 갑상선암으로 인한 사망률은 낮아서 장기 생존 예후는 양호한 것으로 알려져 있다.1-3) 유두암이 80-90% 빈도를 차지하며 여포암은 10% 미만으로 보고되는데, 소아여포암은 유두암에 비해 재발이 드물고 예후가 양호하다.1,4,5) 소아는 진단 시 국소침범이나 림프절전이 빈도가 높으므로 수술범위 결정을 위한 수술 전 평가가 중요하고, 드물게 유전종양증후군 가능성도 있음을 고려한다. 본고에서는 다음과 같이 소아에서의 수술 원칙, 수술 후 소아위험수준 분류에 따른 병기설정, 방사성요오드 치료, 재발 또는 지속 병소의 치료와 추적, 방사성요오드 불응성 갑상선분화암의 치료에 대하여 성인과 다른 점 위주로 소아 갑상선분화암의 권고안을 제시하였다.
| V.1. 수술 전 평가 |
| V.1.1. 수술 전 영상검사 |
| V.2. 갑상선 종양 발생 고위험군에서의 고려 사항 |
| V.2.1. 유전종양증후군(hereditary tumor syndrome) |
| Table V.2.1.A. 갑상선 종양과 관련된 유전종양증후군(hereditary tumor syndrome) |
| V.2.2. 소아기 종양생존자 |
| V.3. 수술 |
| V.3.1. 수술의 원칙 |
| V.4. 수술 후 질병 상태 평가에 따른 초기위험군 분류와 추적 검사 |
| V.4.1. 수술 후 초기위험군(소아위험수준 3단계) 분류 |
| V.4.2. 수술 후 추적 검사 |
| Fig. V.4.2.A. 소아위험수준 3단계 분류에 따른 수술 후 병기설정과 초기 치료 및 추적 |
| V.5. 방사성요오드 치료 |
| V.6. 재발 또는 지속 병소의 치료와 추적 |
| V.7. 소아 방사성요오드 불응성 갑상선분화암의 치료 |
V.1. 수술 전 평가
V.1.1. 수술 전 영상검사
소아에서 진단 시 종양의 주변조직으로의 침범이나 경부 림프절전이가 확인된 경우에는 갑상선분화암이 측경부뿐 아니라 종격동 림프절까지 전이되었을 가능성이 있으므로 수술 전에 전산화단층촬영(computed tomography) 또는 자기공명영상(magnetic resonance image) 검사를 시행하여 수술계획을 세우는 것이 필요하다.6)
V.2. 갑상선 종양 발생 고위험군에서의 고려 사항
V.2.1. 유전종양증후군(hereditary tumor syndrome)
가족성 비수질 갑상선암의 5% 정도가 유전종양증후군과 연관된 것으로 보고되는데,7) 대표적으로 DICER1 (Dicer 1, Ribonuclease III) 변이에 의한 DICER1 증후군,8) PTEN (Phosphatase And Tensin Homolog) 변이에 의한 PTEN 과오종 종양증후군/Cowden 증후군,9,10) PRKAR1A (Protein Kinase CAMP-Dependent Type I Regulatory Subunit Alpha) 또는 CNC2 (Carney Complex Type 2) 변이에 의한 카니복합체(Carney complex),11) APC (APC Regulator Of WNT Signaling Pathway) 변이에 의한 APC-연관 용종증, WRN (WRN RecQ Like Helicase) 변이에 의한 Werner 증후군이 있다(Table V.2.1.A).12) 벡위드-비데만(Beckwith–Wiedemann) 증후군, 가족성 부신결절종 증후군, Li–Fraumeni 증후군, 매큔-올브라이트(McCune–Albright) 증후군, 푀츠-제거스(Peutz–Jeghers) 증후군에서도 갑상선분화암 증례가 보고되어 있다.13-15)
유전종양증후군이 있으면 다결절 갑상선종(mult-inodular goiter), 유두암, 여포선종, 여포암이 발생할 수 있으며, 갑상선 이외 장기에도 종양이 발생할 수 있다. 따라서, 갑상선 종양이 진단된 소아에서 종양 가족력과 과거 질병력을 확인하고, 동반된 임상증상과 피부소견을 살피고, 키, 체중 및 머리둘레를 포함한 신체검진이 필요하다. 만약, 대두증(macrocephaly), 혈관종, 지방종, 모종, 유두종, 생식기 색소침착 등의 피부소견이 있으면 PTEN 과오종 종양증후군/Cowden 증후군, 흑색점 피부소견이 있으면 카니복합체나 APC-연관 용종증 가능성을 고려한다. 대두증은 DICER1 증후군에서도 가능하다(Table V.2.1.A).13-15)
소아에서 여포암의 빈도는 전체 소아 갑상선암의 10% 미만으로 보고되는데,1) 국내 소아 여포암의 종양유전자변이 분석결과 DICER1 변이가 가장 흔하고,4) PTEN, APC 변이 빈도 순으로 확인되었다.16) 여포암으로 진단된 소아가 10세 미만이거나, 다발성 갑상선결절로 수술 받은 가족력이 있거나, 소아기 갑상선 이외 장기에 배아종양(embryonal tumor) 병력이 있으면 DICER1 증후군 가능성을 고려한다.4) 유전자 확진을 통해 유전종양증후군으로 진단되면, 해당 증후군에서 권고되는 연령별 종양선별검사를 정기적으로 추적한다.8-12)
V.2.2. 소아기 종양생존자
| V.2.2.A. 전신 혹은 두경부 방사선 치료를 받은 소아기 종양생존자에서 발생한 갑상선분화암은 갑상선전절제술을 권고한다. 권고수준 1 |
| V.2.2.B. 방사선 혹은 항암치료를 받은 소아기 종양생존자에서는 방사성요오드 치료 연관 합병증 발생 위험이 증가할 수 있음을 고려하여 치료를 결정한다. 권고수준 2 |
소아기 혈액암이나 고형암으로 전신 또는 두경부 방사선 치료를 받은 소아기 종양생존자에서 이차암으로 발생한 갑상선분화암은 산발성(sporadic)으로 발생한 원발암에 비해 재발(이차암 15.8% vs. 원발암 10.5%) 및 수술 후 합병증(이차암 36.8% vs. 원발암 22.2%)의 빈도가 높은 경향을 보였으나 통계적으로 유의하지 않았고, 10년 생존율 97%로서 추적기간 동안 이차암과 원발암의 생존율 차이는 없었다.17) 다만, 이차암으로 발생한 갑상선분화암은 양측성 다발성(multifocal)인 경우가 60%로 보고되어18) 종양 크기가 작아도 갑상선전절제술을 시행한다.
소아기 종양생존자는 과거 방사선 및 항암치료로 인해 장기적인 합병증 발생 위험이 있다.19) 소아기 anthracycline 항암제 또는 흉부 방사선 치료로 인해 심장기능이 저하될 수 있는데, 3162명의 생존자를 40세까지 추적하였을 때 심장질환의 빈도가 11%로 보고되었다.20) 소아기 Bleomycin 항암제 또는 흉부 방사선치료로 인해 폐기능이 저하될 수 있는데 45세까지 추적 시 29.6% 빈도로 보고되었고 폐섬유화 발생 위험이 증가하였다.21) 알킬화제 항암제 또는 복부/골반의 방사선치료는 난소/고환 부전을 초래한다.22,23) 또한, 소아기 종양생존자는 과거 방사선 또는 항암치료로 인해 이차암 발생 위험이 대조군에 비해 높다.24) 소아청소년/젊은 성인 갑상선분화암에서 방사성요오드 치료는 이차암 발생 위험(고형종양 1.23배, 혈액종양 1.51배) 증가와 관련이 있고, 20년 추적 후에도 발생할 수 있다.25) 즉, 소아기 종양생존자는 과거종양치료로 인해 이미 장기합병증 발생 위험을 가지고 있고, 방사성요오드 치료가 합병증 위험을 증가시킬 가능성을 배제할 수 없다. 따라서, 방사성요오드 치료 여부를 신중하게 결정하고 향후 발생 가능한 합병증에 대해서도 지속적인 추적이 필요하다.
V.3. 수술
V.3.1. 수술의 원칙
대부분의 소아 갑상선암 환자는 성인과 달리 진단 당시 경부 림프절전이를 동반하거나 국소진행성암으로 발견되는 경우가 많다. 소아 갑상선암 환자에서 갑상선 절제 범위의 결정은 수술 후 재발 및 잔존암의 가능성을 낮추는 것뿐 아니라, 수술에 따르는 합병증 발생을 최소화하는 것도 중요하다.6,26) 한 연구에서는 갑상선 전절제술이 관해율(완치율)에 중요한 요소임을 보고한 반면27) 몇몇 연구에서는 갑상선전절제술과 아전절제술이 재발률에 차이가 없음을 보고하였다.28,29) 특히 림프절전이가 없으며 육안적 갑상선외부침범이 없는 저위험군 갑상선암에서는 갑상선엽절제술만 시행하여도 전절제술에 비해 재발률이 높지 않음이 보고되었다.15,30) 따라서 소아 갑상선암의 좋은 예후를 고려해 볼 때, 갑상선 수술 후 합병증을 감소시키고 삶의 질을 유지하기 위해서 저위험군 갑상선암에서는 엽절제술을 포함한 덜 광범위한 수술을 고려할 수 있다.6) 하지만, 아직까지는 이에 대한 연구가 충분하지 않은 상태로 추가적인 연구가 필요하다.
수술 전 신체 진찰 및 초음파를 포함한 임상 검사에 따라 림프절절제술의 시행 여부를 결정하는 것을 권고한다.15) 예방적 중앙경부 림프절절제술은 갑상선 미세림프절전이를 제거하여 림프절 재발을 줄이고 생존율을 높이는 것을 목표로 한다. 그러나 예방적 중앙경부 림프절절제술의 효과에 대한 연구결과들은 일관되지 않았다. 예방적 중앙경부 림프절절제술을 포함한 광범위한 수술이 진행된 소아 갑상선암에서 재발을 줄였다고 하였지만31) Olmsted 등32)은 림프절 청소술의 시행과 재발률은 뚜렷한 관계가 없음을 보고하였다. 반면 중앙경부 림프절절제술은 부갑상선의 혈류를 감소시키고, 되돌이후두신경 손상 등의 합병증 위험을 높일 수 있다. 소아에서는 중앙경부 림프절절제술 후 영구적 부갑상선기능저하증의 발생 비율이 4-10%로 성인에 비해 높게 보고되므로, 재발의 위험인자를 고려하여 선택적으로 예방적 중앙경부 림프절절제술의 시행을 고려한다.6,33)
측경부 림프절전이 의심 소견이 초음파에서 확인되면 세침흡인검사 또는 세침흡인세척액-갑상선글로불린 검사를 시행하여 림프절전이 여부를 확인 후, 측경부 림프절절제술 시행 여부를 결정한다. 특히 소아 갑상선암은 성인에 비해 진단 시 림프절전이의 동반 비율이 높다는 점을 고려해야 한다. 소아 갑상선암에서 측경부 림프절전이의 예측인자로는 종양 크기, 다발성, 갑상선외부침범, 미만성경화성 아형 및 중앙경부 림프절전이 개수 등이 알려져 있는데, 대부분의 예측인자는 수술 후 병리검사를 통해서만 알 수 있는 경우가 많다.34,35) 수술 중 동결절편 검사의 시행이 이러한 예측인자를 확인하는데 도움이 될 수 있어, 선택적으로 동결절편 검사의 시행을 고려할 수 있다.32)
V.4. 수술 후 질병 상태 평가에 따른 초기위험군 분류와 추적 검사
V.4.1. 수술 후 초기위험군(소아위험수준 3단계) 분류
소아 갑상선분화암은 사망률이 낮고, AJCC TNM 분류에서 연령 55세 이하는 원격전이가 있어도 2기이므로 예후를 결정하는데 한계가 있다. 하지만, AJCC TNM 분류 체계가 질병 범위(extent)를 기술하고 평가와 치료 계획을 세우는데 유용하므로 2015년 미국갑상선학회에는 소아도 수술 후 종양의 TNM 분류를 적용하여 소아위험수준을 3단계로 분류하였다. 소아위험수준 분류는 질병이 지속될 위험을 가진 환자를 선별하고, 수술 후 병기설정(postoperative staging)이 필요한 환자를 결정하는데 도움이 된다.13)
저위험군은 갑상선외부침범이 없고 병소가 갑상선에 국한되어 있는 경우로 림프절전이는 N0/Nx 또는 예방적 중앙경부림프절 절제술 후 발견된 미세전이(≤0.2 cm)가 있는 N1a인 경우이다(microscopic metastasis to a small number of central neck lymph nodes). 중간위험군은 림프절전이가 광범위한(extensive) N1a 또는 미세전이가 있는 N1b인 경우로, 중앙경부(VI) 림프절전이가 있거나 측경부(I, II, III, IV, V) 또는 후경부와 상부 종격동(VII) 림프절전이가 있는 경우이다. 고위험군은 진행된 원발암(T4)이거나 림프절전이가 광범위한 N1b인 경우로 원격전이가 동반될 수 있다.13) 소아 갑상선분화암에서 전이림프절 최대 직경, 전이림프절 개수, 전체 림프절 개수 대비 전이림프절 개수 비율이 재발위험도에 미치는 영향을 분석한 연구들은 제한적이었다. 국내 연구에서 전이림프절 최대 직경 2.5 cm 이상이면서 측경부 전이림프절 개수 비율이 0.3 이상이면 유의하게 재발률이 높았고,39) 국외 연구에서 경부 전이림프절 개수가 5개 초과되는 경우 재발 위험이 증가하였다40)는 보고가 있으나 위험군 분류에 전이림프절 최대 직경 또는 개수를 기준으로 포함하기에는 아직 근거가 부족하였다.
V.4.2. 수술 후 추적 검사
중간위험군 및 고위험군에서 갑상선외부침범이나 주변 경부림프절전이는 종양이 잔존하거나 원격전이를 동반할 위험이 높다. 따라서 수술 후 병기설정을 통해 추가치료 여부를 결정하는 것이 필요하다. 수술 후 12주 이내에 병기설정을 시행하는데, 중간위험군 및 고위험군에서는 thyroid stimulating hormone (TSH)-자극 갑상선글로불린검사와 방사성요오드 스캔을 시행하여 질병이 잔존하는지 확인한다.
수술 후 방사성요오드 스캔에서 요오드섭취가 있는 원격전이가 확인되거나, 경부 병소 섭취가 확인되었는데 수술적 절제가 어려운 경우에는 방사성요오드 치료를 고려한다(Fig. V.4.2.A). 반면, 수술 후 방사성요오드 스캔에서 요오드 섭취가 없거나 갑상선 부위만 미미한 섭취를 보이는 경우에는 TSH-자극 갑상선글로불린 수치에 따라 개별화한다. 미국갑상선학회에서는 TSH-자극 갑상선글로불린 수치가 2 ng/mL 미만이면 방사성요오드 치료를 시행하지 않고, 2-10 ng/mL이면 잔여갑상선 섭취가 확실한 경우 방사성요오드 치료를 선택적으로 시행하고, 10 ng/mL 초과이면 방사성요오드 치료를 시행하는 것을 권고하였다.
성인과 동일한 수치 기준을 소아에게 적용하는 것이 타당한지 여부는 추가 검증이 필요하다. 17명의 소아 연구에서 수술 후 TSH-자극 갑상선글로불린 수치가 31.5 ng/mL 미만이면 100% 민감도와 특이도로 무질병 상태를 예측하였는데,41) Karapanou 등42)의 103명 소아 연구에서는 TSH-자극 갑상선글로불린 수치가 14 ng/mL 초과일 때 94.7% 민감도와 62.5% 특이도로 질병지속상태를 예측하였다.
미국갑상선학회 권고안13)에서 제안한 소아위험수준 3단계(저, 중간, 고위험군) 분류는 무질병 또는 질병지속의 예후를 예측하는데 유용한 것으로 확인되었다.42-44) 소아위험수준 분류는 미국갑상선학회 성인갑상선분화암 권고안에서 제안한 초기치료에 대한 반응을 분류한 동적위험분류(dynamic risk stratification, DRS)와도 유의한 상관성을 보이고, 소아위험수준분류와 초기 DRS 분류 모두 무질병 생존 또는 질병지속을 예측하는 데 유용하였다.45-47) 통상적으로 수술 후 초기위험군(소아위험수준 3단계) 분류에 따른 초기 치료를 마치면, 초기 치료 종결 직후(동적위험분류; DRS)와 이후 추적 관찰 중 지속적으로 치료 반응과 질병 상태를 재평가한다(지속적위험분류; ongoing risk stratification, ORS). 본 권고안에서는 동적위험분류(DRS)와 지속적위험분류(ORS)를 지속적위험분류로 통일하였고, 초기위험군과 지속적위험분류를 종합적으로 고려하여 이후 치료 및 추적 방법을 정하도록 하였다.
수술 후 소아위험수준 분류가 어디에 해당하든 관계없이 모든 환자에서 TSH 억제치료가 필요하다. 다만, 미국갑상선학회에서는 소아위험수준에 따라 TSH 억제치료의 목표 TSH 수치를 다르게 제안하여 저위험군에서는 0.5-1.0 mIU/L, 중간위험군에서는 0.1-0.5 mIU/L, 고위험군에서는 0.1 mIU/L 미만으로 권고하였다(Fig. V.4.2.A).13) 갑상선글로불린항체가 음성이면서 TSH-자극 갑상선글로불린 수치가 검출되지 않으면 무질병 상태임을 시사하므로 향후에는 TSH 억제치료 목표와 추적 관찰 간격을 완화할 수 있다.
소아 갑상선분화암이 잔존하거나 재발하는 부위는 경부림프절이 가장 흔하므로, 추적 관찰 시 경부 초음파와 갑상선글로불린 수치를 함께 시행하는 것은 유용하다(Fig. V.4.2.A). 경부 초음파는 모든 소아에서 수술 후 6개월째 시행을 고려하고, 중간위험군 또는 고위험군은 이후 6-12개월 간격으로, 저위험군은 1년 간격으로 추적을 고려한다.13) 이전 치료 후 스캔을 통해 요오드 섭취 전이 병소가 확인된 소아는 진단스캔을 이용한 후속 병기 결정에서 도움을 받을 가능성이 가장 높다. 마지막 방사성요오드 치료 후 반응을 평가하기 위해 6-12개월 충분한 시간이 경과한 후 진단스캔을 실시하는 것이 바람직하다.48)
질병이 잔존하거나 재발하는 경우에는 TSH 억제치료를 지속하는데, TSH 억제치료 동안 갑상선중독 증상이 나타나지 않도록 주의를 요하며 유리 T4 농도는 정상범위를 유지한다. 소아는 키와 체중이 적절하게 증가하고 있는지 확인이 필요하며, 성장기에 성인에 비해 LT4 요구량이 증가할 수 있으므로 3-6개월 간격으로 추적하여 LT4 용량을 조절한다.15)
Dekker 등49)의 연구에 의하면 소아 갑상선분화암 생존자를 최소 5년 이상 간격을 두고 골밀도 검사를 추적한 연구에서 46명 중 6명(13%)에서 낮은 골밀도를 보였다. 성장기에는 칼슘이나 비타민D 요구량이 증가할 수 있으므로 혈중 칼슘과 비타민D 농도를 추적하여 정상범위를 유지하도록 한다. 특히, 부갑상선기능저하증이 지속되는 소아청소년에서 성장기에 칼슘이나 비타민D 요구량이 증가할 수 있으므로 3-6개월 간격으로 추적하여 용량을 조절한다.
V.5. 방사성요오드 치료
방사성요오드는 성인과 소아 갑상선분화암 환자 모두에게 오랫동안 안전하게 사용되어 왔으며 임상적으로 매우 유용한 치료법이다. 소아 갑상선분화암 환자들은 어린 나이에 이미 암이 발생하였으므로 이온화 방사선 등 발암 기전에 대해 유전적 취약성(genetic susceptibility)이 높을 가능성이 있다. 또한 소아에서는 전이 병소가 지속되어도 대부분 장기 생존 예후가 양호하기 때문에 기대수명이 긴 소아 환자에서는 치료의 잠재적 부작용을 신중하게 고려하여야 한다. 따라서 소아 환자의 생물학적 특성을 충분히 고려하여 방사성요오드 치료의 위험-이득 평가를 기반으로 다학제적으로 치료결정을 하는 것이 중요하다.
소아를 대상으로 하는 방사성요오드 치료는 치료 적응증과 목표(잔여갑상선 제거, 보조적 치료, 지속 또는 재발로 알려진 병소의 치료) 설정에 논란의 여지가 있다. 소아 갑상선분화암 환자는 잔여갑상선 제거보다는 남아 있는 병소를 치료하는 목적으로 방사성요오드 치료를 시행하는 경우가 많다.50) 특히 잔여갑상선 제거와 보조치료를 구별하는 것은 비교적 최근에 도입된 개념이므로, 국외 진료권고안에서도 소아 환자들을 대상으로 방사성요오드 치료의 목표에 관하여 근거에 기반한 권고안을 제시하기 어려웠음을 밝히고 있다.13,15)
소아 갑상선분화암 환자의 방사성요오드 치료의 이득과 위험을 평가하는 연구는 그 대상 환자수가 매우 적기 때문에 수행하기 어렵고 문헌 수가 적다는 점을 충분히 감안하여야 한다. 방사성요오드 치료는 수술이 불가능한 국소 및 구역(locoregional) 병소나 원격전이암이 요오드 섭취를 잘 하는 경우,51) 또는 원발종양이 크거나(직경 >4 cm) 주변 림프절을 광범위하게 침범한 경우 임상적 이득을 얻을 수 있다.13,50,51) 남아 있는 병소를 제거하기 위해 방사성요오드 치료를 시행한 경우 재발이 감소하였으나,50,52) 무질병생존(disease-free survival)에 대해서는 상반된 결과를 보고하였다.51,53) 방사성요오드 섭취가 있는 미세 폐전이암(micrometastasis)이나 종양부담(tumor burden)이 적은 대결절 폐전이암은 방사성요오드 치료 후 상당수 완치가 보고되었다. 하지만 폐전이암의 범위가 넓고 종양부담이 큰 경우에는 반복적인 치료에도 불구하고 병소가 지속될 수 있다. 따라서 폐전이가 지속되고 방사성요오드 섭취가 있으면 치료의 위험-이득 평가를 기반으로 반복 치료 여부를 결정한다. 그러나 경부 림프절전이나 원격전이가 없는 소아 환자에게 방사성요오드 치료가 생존을 증가시키거나 재발을 감소시키는 지 여부는 확실치 않았다.
방사성요오드의 투여용량을 결정하는 방법은 소아와 성인 모두 동일하다. 고정용량을 투여하거나, 최대허용용량을 계산하거나, 종양의 선량을 평가하는 방법을 사용할 수 있다. 이론적으로 부작용을 최소화하면서 병소를 충분히 파괴할 수 있는 흡수선량을 전달할 수 있는 용량을 투여하여야 하지만, 최적의 투여용량에 대해서는 아직 논란이 있다.54,55) 특히 소아를 대상으로 최적화된 방사성요오드 투여용량을 결정하기 위해 참고할 수 있는 논문은 극히 제한적이다.
현재 표준 치료법은 경험적으로 결정된 고정용량을 투여하고, 필요 시 반복하여 투여한다. 체르노빌 사고 이후 발생한 소아 갑상선암 환자들을 치료한 경험을 바탕으로 한 기관에서 고정용량을 제시하였는데, 잔여갑상선 제거/보조치료 목적으로 체중당 50 MBq, 알려진 전이 병소 치료를 위해 체중당 100 MBq을 투여한다.56) 그러나 고정용량 투여법은 환자의 개별 특성을 고려하지 않는다는 단점이 있다. 최대허용방사선흡수선량(maximum tolerated radiation absorbed dose)은 골수 기능에 영향을 주지 않는 기준(혈액의 흡수선량 200 cGy)으로 계산하여 투여하며, 폐전이가 있는 경우 방사성요오드 투여 24시간째 측정한 폐섭취가 3 GBq를 넘지 않도록 한다.57) 방사선량 측정법은 소아51,57)에서 제한적으로 사용할 수 있으나 소아를 대상으로 하여 선량평가 기반으로 최적의 선량효과곡선을 탐색한 논문은 따로 없다. 향후 123I 또는 131I-SPECT/CT나 124I-PET을 이용하면 전신 또는 국소 병소에 대한 선량평가가 용이할 것으로 예상된다.58-60)
일반적으로 방사성요오드 치료는 투여 6-12개월 후 치료반응을 평가한다. 그러나 방사성요오드는 투여 후 수 년 뒤까지 혈청 갑상선글로불린이 감소하는 것이 알려져 있어 치료효과를 평가하는 최적의 시기를 결정하는 것이 쉽지 않다. 성인 환자 223명을 대상으로 혈청 TSH-비자극 갑상선글로불린이 1 ng/mL 미만에 도달하는 시기를 누적으로 평가한 연구에서, 58%에서 6개월, 75%에서 12개월, 100% 도달에 18개월이 걸렸음을 보고하였다.48) 미국과 유럽 갑상선학회 소아 진료권고안에서는 소아 환자에게 재치료 전에 최소 12개월 간격의 기간을 두고 치료를 고려할 것을 전문가 합의로 권고한 바 있다.13,15) 그러나 이 논문은 구조적 질병의 증거가 없는 환자들을 대상으로 잔여갑상선 제거를 위해 방사성요오드를 투여한 뒤 혈청 TSH-비자극 갑상선글로불린이 1 ng/mL 미만에 도달하는 시기를 평가한 것이며, 현재 질병이 있는 환자들을 대상으로 방사성요오드 치료의 간격을 결정하기 위해 시행한 연구가 아니므로 해석에 주의를 요한다.
소아에서도 방사성요오드 치료를 위해 성인과 마찬가지로, 적절한 수준으로 TSH를 상승시켜야 하고 유효 방사선량의 증가를 위하여 저요오드 식이가 권장된다. 그러나 방사성요오드 치료 준비를 위해 인간유전자재조합 TSH (rhTSH)를 주사하는 것은 소아에서 자료가 제한적이다. 비록 제한적이지만 소아에서 rhTSH의 효과와 안전성에 관한 연구 결과, rhTSH 주사 후 충분한 수준으로 TSH에 도달하였고, 유의한 부작용은 보고되지 않았다.61-63) 치료효과 측면에서도 갑상선호르몬을 중단한 군과 rhTSH 주사한 군 간의 차이를 보이지 않았다.64)
소아 방사성요오드 치료의 급성 및 만성 부작용은 성인과 동일하다. 소아 환자는 소아의 생물학적 특성과 장기적 생존을 고려하여 이차암 발생과 생식력 보존에 대한 자문이 필요하다. 방사성요오드 치료 후 이차암의 발생에는 일반적으로 누적선량, 치료 당시 나이, 조직의 방사선민감성, 이차암 발생의 잠복기 등이 중요하다. 방사선요오드 치료 이후 10년 이상 경과하였을 때 유방암 발생이 증가하기 시작하였고,65) 체르노빌 사고 이후 유방암이 증가하였다고 보고한 연구에서는 잠복기의 중앙값이 20년이었다.66) 20년 이상 장기 생존 갑상선암 환자를 대상으로 한 미국 SEER 암등록자료에서 방사성요오드 치료는 고형암의 6%, 혈액암의 14% 발생에 기여하는 것으로 추정된다.25) 특히 방사성요오드 치료 당시 나이가 25세 미만인 경우 고형암의 상대위험이 1.60 (95% 신뢰구간, 1.07-2.40)이고, 관찰기간 20년 경과 시 상대위험이 1.47 (95% 신뢰구간, 1.24-1.74)이었다. 국내 29세 이하 갑상선암 환자를 대상으로 방사성요오드 치료를 받은 군과 수술군을 비교한 연구에서 방사성요오드 치료군의 이차암 조정 발생위험비가 1.52 (95% 신뢰구간, 1.03- 2.24)로 높음을 보고하였다.67)
남성은 방사성요오드 치료 시 일시적으로 정자수가 감소하거나 혈청 난포자극호르몬(follicle stimulating hormone, FSH)이 증가할 수 있다.68-70) 누적용량이 높을 경우(500-800 mCi) 혈청 FSH 상승이 지속될 위험이 있으나, 400 mCi 미만 용량에서는 불임, 유산, 기형 등과 직접적 관련성은 아직 보고된 바 없다.71,72) 남성의 영구 불임은 단회 치료 용량으로 발생하지는 않으며, 장기간 관찰연구 자료에서 방사성요오드 치료 후 정상적으로 정액의 성상이 유지되었고 임신과 출산의 결과가 정상대조군과 다르지 않았다.69,73) 이론적으로는 반복치료 시 생식선 손상의 가능성이 있고 소아를 대상으로 하는 연구자료가 부족한 점을 감안하여, 누적용량이 높을 경우에는 불임의 잠재적 위험성에 대한 상담이 필요할 것으로 생각된다.
방사성요오드 치료가 예정된 가임기 여성은 먼저 임신검사를 시행하여야 한다. 가임기 여성의 20-27%에서 방사성요오드 치료 후 4-10개월간 일시적인 무월경 또는 희발월경이 나타날 수 있다.74) 그러나 방사성요오드 치료가 난소예비력에 영향을 주는지에 대해서는 아직 논란이 있다. 두 편의 연구에서 난소예비력을 나타내는 항뮬러관 호르몬(anti-müllerian hormone, AMH)이 감소함을 보고하였으나, 1년 후 부분적으로 회복되었고,75) AMH가 낮았음에도 불구하고 불임이 보고된 바 없었다.76) 또다른 연구에서는 방사성요오드 치료군과 대조군 사이에 AMH 차이가 없었다.77) 최근 여자 소아 갑상선분화암 환자의 생식력에 대해 연구가 보고되었는데, 여성 갑상선암 생존자들은 가임능력에 이상이 없었고, 난소기능상실을 예측하는 소견 역시 발견되지 않았다.78)
V.6. 재발 또는 지속 병소의 치료와 추적
소아 갑상선분화암 재발의 호발 부위는 경부림프절이다.45,47) 따라서 TSH 억제치료 중 갑상선글로불린 또는 항체가 상승하는 경우에는 경부 갑상선 초음파를 우선 시행하고 경부에 병소가 보이지 않으면 123I 진단스캔이나 18F-FDG PET 검사를 고려할 수 있다. 경부의 재발 병소는 육안으로 확인되면 수술 또는 방사성요오드 치료를 고려한다. 재발 병소가 경부에 국한되고 수술적 절제 가능하면 수술을 시행하고, 병소의 크기가 작거나 위치상 수술적 절제가 어려운 경우에는 123I 진단스캔 검사상 방사성요오드 섭취가 있으면 방사성요오드 치료를 고려할 수 있다. 경부 림프절에 대한 고주파절제술 치료에 대해서는 소아 5명에서의 경부 림프절 10개를 치료한 이후 크기가 감소했다는 보고가 있다.79)
소아에서 폐전이는 20% 정도 동반되는데, 대부분 미세전이(micrometastasis)이고 방사성요오드를 잘 섭취하여 치료에 잘 반응한다.80) 하지만, 소아유두암의 폐전이는 방사성요오드 치료를 반복해도 완전히 소실되지 않고 지속되는 빈도가 높은 것으로 알려져 있으나, 그럼에도 불구하고 폐전이로 인한 사망률은 2-5%로 낮다.80,81) 또한 방사성요오드 치료 후 15-18개월까지도 폐 병소의 감소와 갑상선글로불린 농도의 감소가 나타날 수 있으므로,48) 12개월 정도의 간격을 두고 반복적인 방사성요오드 치료를 고려한다. 따라서 방사성요오드 치료의 이득과 위해를 고려하여 방사성요오드 치료의 횟수와 용량을 개별화한다. 폐전이가 있어서 반복적인 방사성요오드 치료를 시행하는 소아에서는 폐기능 검사를 추적한다. 특히, 소아기 종양생존자는 과거 폐독성 항암제(bleomycin 등) 투여력 또는 흉부방사선 병력이 있으면 폐섬유화 발생 위험이 증가하므로 주의를 요한다.15,82)
V.7. 소아 방사성요오드 불응성 갑상선분화암의 치료
소아 갑상선분화암의 전이 병소는 대부분 방사성요오드 섭취가 잘 되지만, 드물게 방사성요오드 불응성암이 있다. 갑상선분화암의 지속 병소가 방사성요오드 불응성인 경우 종양조직의 유전자변이 확인을 고려한다. 불응성암 병소가 무증상이고 진행하지 않으면 TSH 억제치료를 지속하면서 추적한다. 하지만 불응성암 병소가 진행하는 경우에는 추가 치료를 요하며, 수술적인 완전제거가 어려운 경우에는 종양조직의 유전자변이에 근거한 표적치료 약제가 있는지 확인을 요한다.
소아의 갑상선유두암은 성인에 비해 융합유전자변이(fusion oncogene) 빈도가 높은데, 연령이 어리고 병기가 높을수록 RET, NTRK1/3 융합유전자변이 빈도가 높다.83) 소아에서 융합유전자변이를 가진 종양이 점돌연변이(point mutation)를 가진 종양에 비해 병기가 높고 예후가 불량한 것으로 알려져 있으며,83,84) 폐전이가 동반된 소아 갑상선유두암의 75-85%에서 종양유전자변이가 RET 또는 NTRK1/3 융합 유전자임이 확인되었다.81,84) 반면, 소아기에 매우 드물게 발생하는 갑상선여포암은 진단 당시 림프절이나 원격전이 동반이 드물고, 장기추적 결과 재발률이 낮아 좋은 예후를 보인다.1,4,5) 국내 소아 갑상선여포암에서 DICER1, PTEN 유전자변이 빈도가 높은 것으로 보고되었다.4,16)
소아에서 진행하는 방사성요오드 불응성 갑상선유두암에서 융합유전자변이가 확인되고 표적치료 약제가 있으면 치료를 고려한다.85,86) 국내에서 진행성 방사성요오드 불응성 갑상선유두암으로 진단된 2명의 어린 소아를 대상으로 임상시험 참여를 통해 각각 종양의 TPR-NTRK1 변이에 근거한 라로트릭티닙, CCDC6-RET 변이에 근거한 셀퍼카티닙 치료를 시행한 결과, 폐전이 병소가 감소되고 방사성요오드 섭취가 회복하는 것을 확인하였다.83) 국외에서도 방사성요오드 불응성을 보이는 진행성 갑상선유두암 소아에서 TPM3-NTRK1 변이에 근거한 라로트렉티닙 치료를 시행한 결과 경부와 폐전이 병소의 크기가 감소하고 방사성요오드 섭취가 회복되어, 표적치료 6개월 이후 방사성요오드 치료를 시행하였고 유의한 종양크기 감소를 확인하였다.87) 즉, 소아 방사성요오드 불응성 갑상선유두암에서 융합유전자 표적치료를 통해 종양 크기 감소뿐 아니라 방사성요오드 섭취가 회복되는 경우에는 표적치료와 방사성요오드 병합치료의 효과를 기대할 수 있는 가능성이 제시되었다.
중심 단어: 소아청소년, 갑상선분화암, 지침, 대한갑상선학회, 진료권고안.
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