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서 론
본 권고안은 대한갑상선학회 갑상선분화암 진료권고안의 Part II. ‘갑상선분화암의 추적’ 부분의 권고안으로서 2024년 개정되었다. 대한갑상선학회의 유관 학회 추천 위원으로 구성된 ‘갑상선결절 및 암 진료권고안 제정위원회’의 내과, 영상의학과, 핵의학과 위원이 초안을 작성하고, 대한갑상선학회의 2023년 추계 및 2024년 춘계학술대회에서 공청회를 가진 후, 대한내분비학회, 대한내분비외과학회, 대한두경부외과학회, 대한핵의학회, 대한영상의학회, 대한병리학회 및 대한소아내분비학회 등의 관련 학회에 열람하여 의견을 수렴하고, 대한갑상선학회 홈페이지에서 대한갑상선학회 회원의 의견 수렴과정을 거쳐 확정하였다. 각 부문에서 중요한 내용들은 권고 사항으로 기술하였으며 각 권고 사항에 대한 권고수준은 Table 1과 같다. 본 대한갑상선학회 갑상선분화암 진료권고안의 전문과 요약문은 대한갑상선학회의 공식 학술지(International Journal of Thyroidology)와 홈페이지(www.thyroid.kr)에 게시되어 있다.
II. 갑상선분화암의 추적
갑상선분화암을 초기 치료한 후 완치된 환자에서 장기 추적의 주 목적은 재발 여부를 정확하게 찾아내는 것이다. 또한 잔존 혹은 재발 병소를 갖고 있는 환자에게는 완치, 또는 이환율이나 사망률을 낮추는 것을 목표로 치료하며, 그것이 불가능한 경우에는 종양 부하를 감소시키거나 성장을 억제하는 보조적인 치료를 한다. 최근 잔존 또는 재발 병소를 보다 민감하고 특이적으로 진단하는 방법들이 개발되면서, 재발가능성이 낮은 환자에서는 좀더 보존적이고 비용 효과적이며 안전한 치료를, 반대로 재발가능성이 높은 환자에서는 공격적인 치료를 시행하는 것이 권고된다.1,2)
갑상선분화암의 특성상 잔여 병소가 남아 있는 경우에도 장기 생존이 가능한 경우가 많으므로, 최근에는 장기 생존자에 대해서 질병 치료의 측면뿐만 아니라, 삶의 질과 사회경제적 측면에서 환자의 의사를 반영한 접근이 같이 이루어져야 함이 강조되고 있다.3,4)
이상을 고려하여, 본 권고안에서는 우리나라 갑상선분화암 환자의 임상적 특성과 예후에 근거하여 초기 수술 직후 질병 상태를 평가하여 재발을 예측할 수 있는 초기위험군(initial risk stratification) 분류를 Part I. 제5장에서 다루었다. 그러나, 추적 관찰 중 예후는 초기위험군뿐만 아니라 행해진 치료와 그에 대한 반응이 중요한 영향을 미치게 된다. 그러므로, 초기위험군을 고려한 초기 치료를 마치면, 초기 치료 종결 직후(동적위험분류; dynamic risk stratification, DRS)와 이후 추적 관찰 중 지속적으로 치료 반응과 질병 상태를 재평가하여야 한다(지속적위험분류; ongoing risk stratification, ORS). 이번에 제정된 권고안에서는 동적위험분류(DRS)와 지속적위험분류(ORS)를 ORS로 통일하였고, 초기 수술 직후 평가한 초기위험군과 초기 치료 종료 후 및 추적 도중 반복적으로 재평가한 ORS를 종합적으로 고려하여 이후 치료 및 추적 방법을 정하도록 하였다. 본고에서는 갑상선분화암 환자에서 초기 치료 후 치료 반응에 따른 질병 상태의 평가를 위한 ORS를 정의하고, 초기위험군 또는 ORS에 따른 검사, 치료 및 추적 방침을 담은 ‘II. 갑상선분화암의 추적’을 다음과 같이 다룬다.
| II.1. 치료 반응에 따른 질병 상태 재평가; 지속적위험분류(ongoing risk stratification, ORS) |
| Table II.1.A. 수술 범위와 방사성요오드 잔여갑상선제거술 여부에 따른 지속적위험분류(ongoing risk stratification, ORS) |
| II.1.1. 완전반응(excellent response) |
| II.1.2. 생화학적 불완전반응(biochemical incomplete response) |
| II.1.3. 구조적 불완전반응(structural incomplete response) |
| II.1.4. 불명확반응(indeterminate response) |
| II.1.5. 질병 상태 평가에서 분자표지자의 역할 |
| II.2. 갑상선분화암 환자의 질병 상태에 따른 추적 중 TSH 목표 농도 |
| II.2.1. TSH 억제 치료의 역할 |
| Table II.2.1.A. 초기위험군과 지속적위험분류(ORS)에 따른 TSH 목표 농도 및 추적 검사 |
| II.2.2. 수술 후 초기위험군 분류에 따른 TSH 목표 농도 |
| II.2.3. 추적관찰 중 지속적위험분류(ORS)에 따른 추적 중 TSH 목표 농도 |
| Fig. II.2.3.A. 질병 상태 평가에 따른 TSH 목표 농도 및 추적 검사 |
| II.2.4. 기저질환과 합병증 발생위험도를 고려한 추적 중 TSH 목표 조정 |
| II.3. 갑상선분화암의 추적 검사 방법 |
| II.3.1. 갑상선기능검사 |
| Table II.3.1.A. 기준 키트 TSH 값 0.5와 2.0 mIU/L에 해당하는 키트 종류별 TSH 추정값 |
| II.3.2. 혈청 갑상선글로불린과 갑상선글로불린항체의 측정 |
| II.3.3. 경부 초음파검사 |
| II.3.4. 초음파 유도하 세침흡인검사(fine needle aspiration, FNA) 및 세침흡인세척액-갑상선글로불린검사 |
| II.3.5.경부 및 흉부 전산화단층촬영(computed tomography, CT) 검사 |
| II.3.6. 진단적 방사성요오드 전신스캔 |
| II.3.7. 18F-FDG PET/CT 스캔 |
| II.4. 갑상선분화암의 질병 상태 평가에 따른 추적 검사 |
| II.4.1. 수술 후 초기위험군 분류에 따른 추적 검사 |
| II.4.2. 갑상선분화암의 치료 후 질병 상태 재평가(지속적위험분류, ORS)에 따른 추적 검사 |
II.1. 치료 반응에 따른 질병 상태 재평가; 지속적위험분류(ongoing risk stratification, ORS)
| II.1.A.초기 치료가 완료된 후, 임상적, 생화학적, 영상학적 소견을 종합하여 지속적으로 질병 상태를 재평가한다(지속적위험분류, ORS). 권고수준 3 |
| II.1.B.초기위험군과 지속적위험분류 평가결과를 종합하여, TSH 목표 농도와 추적 검사의 방법과 간격 및 추가 치료 전략을 결정한다. 권고수준 3 |
수술 후 초기위험군을 고려하여 시행한 초기 치료가 완료된 후에는, 치료 반응에 따른 재발위험도를 재평가한다. 이는 병소의 조기 발견이나 적절한 치료 방법의 결정에 기초가 되며, 이러한 재평가는 추적 기간 중에 지속적으로 이루어져야 한다. 추적관찰 기간 동안 시행한 모든 임상적, 생화학적, 영상학적(구조적, 기능적), 그리고 세포병리학적 검사의 결과는 환자의 임상적 상태를 재판정하고 치료 반응을 평가하기 위해 사용된다. 이러한 평가를 통하여 치료 반응 정도를 판정하고 환자의 위험도를 재분류하는 동적위험분류(DRS)가 미국갑상선학회 권고안에서 처음으로 제안되었다.5,6) 이 체계가 처음 제안되었을 때는, 초기 치료 후 첫 2년간의 추적관찰 중 가장 좋은 반응을 기술하도록 하였다. 그러나, 개개 환자에서 초기 치료에 대한 반응뿐만 아니라 추적 경과 중 이의 변화 양상에 따라 재발 위험도가 달라질 수 있다. 즉, 초기위험도나 1회의 위험도 재분류만으로 환자의 평생 재발위험도가 고정되는 것이 아니므로, 추적 중 새로이 추가되는 임상지표들을 바탕으로 지속적으로 재발위험도를 재분류하는 것이 필요하므로 DRS 대신 지속적위험분류(ORS)라는 개념이 도입되었다. 두 분류는 궁극적으로 평가하는 시점을 제외하면 동일한 위험분류 체계로서, 본 권고안에서는 DRS를 포함한 개념으로서 ORS를 통일된 용어로 사용하였다. 추적 관찰 중 ORS를 시행함으로써, 개개 환자에게 적절한 추적 감시 및 치료의 강도를 결정하고,7) 궁극적으로 예후가 좋은 대다수의 환자에서는 과잉치료와 검사를 피하고, 좋지 않은 예후를 가지게 될 환자에 대한 치료 노력을 집중할 수 있도록 하고자 하였다.
ORS는 추적 검사에서 얻어진 임상적, 생화학적, 구조적인 지표에 따라 환자를 완전(excellent), 불명확(indeterminate), 생화학적 불완전(biochemical incomplete), 구조적 불완전(structural incomplete) 반응으로 분류하여 재발 위험을 평가하고 환자의 추적관찰 전반에 걸쳐 활용된다(Table II.1.A). 이 때, 갑상선전절제술과 방사성요오드 치료를 받은 환자뿐 아니라, 갑상선절제술 후 방사성요오드 치료를 받지 않거나, 갑상선 엽절제술을 받은 환자도 분류에 포함한다.8) 영상학적 소견이란 방사성요오드 전신스캔이나 경부 초음파, 전산화단층촬영, 18F-FDG PET/CT 등 시행된 모든 영상 소견을 의미한다.
ORS는 방사성요오드 치료 결과와 경부 초음파 소견, 그리고 혈청 갑상선글로불린과 항체 결과를 기본으로 하여 평가한다. 첫 ORS 평가는 일차 치료 종료 6-24개월 이내에 시행하고, 이후 추적 시 지속적으로 Table II.1.A와 같이 ORS를 시행한다. 하지만 ORS에 따라 재분류된 위험군이 모든 초기위험군에서 동일하게 적용될 수 있는지는 명확하지 않다. 즉, 초기 고위험군 또는 중간위험군 환자에서 완전반응을 보일 경우가 초기 저위험군에서의 완전반응과 동일한 재발위험도를 가질 것인가는 아직까지 확실하지 않다.
몇몇의 연구에서 초기 고위험군 환자가 처음으로 평가한 ORS에서 완전반응을 보인다면 구조적 재발위험이 매우 낮다고 보고했으나,9-11) 그 중 한 연구는 대상으로 한 초기 고위험군 환자가 5명에 불과했고,11) 다른 연구들에서는 초기 고위험군이면서 첫 ORS에서 완전반응을 보인 환자의 11%가 다시 ORS를 하였을 때 생화학적 질병의 증거를 보이거나,10) 11%가 재발을 하였다고9) 보고하였다. 그러므로, 고위험군 환자는 ORS에서 완전반응으로 평가된 경우라 하더라도 추적에 주의가 필요하다.
초기 중간위험군이지만 첫 ORS 시 완전반응을 보인 환자의 재발률은 2% 정도이며, 측경부 림프절전이, 방사성요오드 잔여갑상선절제술 시행 전 thyroid stimulating hormone (TSH)-자극 혈청 갑상선글로불린 ≥1 ng/mL, 측경부 림프절의 방사성요오드 섭취 등이 재발예측인자로 보고되었다.12) 이외에도 18F-FDG PET, 혈청 갑상선글로불린 농도의 배가시간(doubling time) 등은 또 다른 유용한 예후 인자로 제시된다.13-15)
한편, 초기 저위험군이지만 완전반응에 도달하지 못한 환자에서 추가적인 수술이나 방사성요오드 치료를 하지 않고 추적 관찰만 한 경우 장기 예후에 대해서도 추가적인 연구가 필요하다. 최근 체계적 문헌고찰에서 엽절제술을 시행 받은 갑상선분화암 환자에서는 재발 혹은 전이성 병소를 확인하는데 있어서 혈청 갑상선글로불린의 유용성이 낮음이 보고되었다.16) 그러나 분석에 포함된 문헌만으로는 근거가 충분하지 않고 아직까지 초기 저위험군 환자가 엽절제술을 받은 경우 생화학적 불완전 반응을 어떻게 정의할 것인가는 불분명하다. 한편, 혈청 갑상선글로불린은 TSH를 자극(보통 30 mIU/L 이상)한 후 측정한 수치(TSH-자극 갑상선글로불린)와 자극을 하지 않은 상태에서 측정한 수치(TSH-비자극 갑상선글로불린)가 상이한데, TSH-자극 갑상선글로불린의 평가가 필요한 경우에 대해서도 추가적인 근거가 필요한 실정이다.
본 권고안에서는 치료 반응 평가에 적용되는 갑상선글로불린 기준치를 2019년 유럽종양학회(European Society for Medical Oncology, ESMO) 권고안17)에 기반하여 적용하였다. 향후, 우리나라 갑상선암의 특성과 수술적 치료 효과 등의 우리나라 환경을 반영한 기준치 설정이 필요하다. 이러한 필요성에 따라 우리나라 갑상선분화암 환자에서 치료 방법에 따른 적절한 혈청 갑상선글로불린 농도의 기준을 확인하고자 하는 다기관 연구가 진행 중이다.
II.1.1. 완전반응(excellent response): 임상적, 생화학적, 구조적인 질환의 증거가 없는 경우(완전관해, 병소의 증거 없음)
완전반응은 추적관찰검사에서 임상적, 생화학적, 그리고 구조적으로 병의 증거가 발견되지 않는 경우로 정의된다(Table II.1.A). 갑상선전절제술과 방사성요오드 치료를 받은 경우, 구조적이나 기능적인 병의 증거 없이 TSH-비자극 갑상선글로불린이 0.2 ng/mL 미만 혹은 TSH- 자극 갑상선글로불린이 1 ng/mL 미만이고 갑상선글로불린항체가 음성일 때를 완전반응으로 정의한다.5,6) 수술 후 평가한 초기위험군 분류에서 저위험군 환자의 86-91%, 중간위험군 환자의 57-63%, 고위험군 환자의 14-16%가 첫 ORS에서 완전반응을 보였으며,5,11,18,19) 이들의 10년 재발 위험도는 여러 후향적 연구에서 1-4%였다.5,20-22)
특히 초기위험군 분류에서 중간위험군이었던 환자의 2/3가 첫 ORS에서 완전반응으로 재분류되었고, 이 경우 병의 재발 및 지속률은 1-2%로, 초기위험군 분류에서 예측된 재발 및 지속률 36-43%에 비해 현저히 낮아졌다.5,11) 최근 대규모 다기관 무작위 배정 전향적 연구(ESTIMABL 1 연구)의 5년 경과관찰 결과에서도 초기 재발위험도가 낮은 환자에서 6-10개월째 완전반응을 보인 631명의 환자 중 단 1명(0.16%)에서만 경부림프절에서 구조적 질환을 보고하였다.23)
초기위험군 분류에서 고위험군이었던 환자가 첫 ORS에서 완전반응을 보인 경우에도 재발률이 1-2% 정도로 낮지만,9,19,24,25) 저위험군 혹은 중간위험군 환자보다는 적극적으로 추적관찰을 할 필요가 있다. 특히, 중요한 점은 중간 혹은 고위험군 환자들의 경우, 갑상선글로불린을 생산하지 않는 경우 등이 있어 초음파나 갑상선글로불린 수치로는 확인되지 않는 병소의 유무를 확인하기 위한 추가적인 구조적, 기능적 영상학적 평가를 한 후에 완전반응군으로 분류하는 것이 적절하다는 것이다.8)
갑상선전절제술 후 방사성요오드 치료를 받지 않았거나 엽절제술을 받은 환자에서도 치료 반응을 정의하기 위해 여러 갑상선글로불린 기준값들이 제안되었다.26-29) 그러나, TSH-자극 갑상선글로불린 기준값에 대한 정의는 불명확하여, 2019년 유럽종양학회에서는 두 경우에 대해서 TSH-자극 갑상선글로불린에 대한 기준을 제시하지 않았으며,17) 본 권고안에서도 동일하게 TSH-자극 갑상선글로불린에 대한 기준은 사용하지 않았다.
갑상선전절제술 후 방사성요오드 치료를 받지 않은 경우에는 TSH-비자극 갑상선글로불린이 0.2 ng/mL 미만이고 갑상선글로불린항체가 음성일 때를 완전반응으로 정의하였고, 엽절제술을 받은 경우에는 TSH-비자극 갑상선글로불린 수치가 안정적이면서 갑상선글로불린항체가 음성일 때를 완전반응으로 정의하였다(Table II.1.A). 이와 같이 완전반응을 정의하였을 때, 재발률은 0-6%로 보고된다.26-29) 최근 한 연구에서는 갑상선전절제술 후 방사성요오드 치료를 받지 않은 환자군에서도 완전반응을 초음파에서 구조적질환의 증거가 없고 갑상선글로불린항체가 음성이면서 TSH-비자극 갑상선글로불린이 안정적이거나 감소하는 경향으로 정의하자고 제시하였다.30) 동일한 대상에서 5개 연구의 체계적 문헌고찰에서 혈청 TSH-비자극 갑상선글로불린 수치를 1-2.5 ng/mL로 하는 경우 병의 지속 혹은 전이 병소의 위험이 낮음을 제시하였다.16) 아직까지 근거가 부족하여 본 권고안에서는 이들 연구 결과를 반영하지는 않았으나, 향후 기준값의 재설정이 필요함을 시사한다.
요약하면, 치료에 완전반응을 보일 경우, 초기위험군 분류와 별개로 ORS에 따라 재발위험도가 낮은 군으로 다시 분류해야 한다. 이러한 재분류는 초기 치료 후 수 주(혹은 수 개월) 내에 이루어질 수 있으며, 초기위험군 평가에서 저위험군 혹은 중간위험군으로 분류된 모든 갑상선분화암 환자, 그리고 소수의 고위험군 환자 중 치료에 완전반응을 보인 경우 적용할 수 있다. 이러한 재분류를 통해 향후 진단적 감시절차나 추가 치료 여부에 대한 계획을 적절하게 다시 수립할 수 있다.
II.1.2. 생화학적 불완전반응(biochemical incomplete response): 구조적인 병의 증거 없이 갑상선글로불린 수치의 이상
생화학적 불완전반응은 1) 구조적, 기능적 영상학적 검사로 확인할 수 있는 구조적인 병소의 증거 없이 2) TSH-비자극 혹은 TSH-자극 갑상선글로불린 농도에 이상이 있거나(수술범주와 방사성요오드 치료시행 여부에 따라 기준이 서로 다름) 갑상선글로불린항체가 지속적으로 상승된 경우로 정의된다. 갑상선분화암 환자의 15-20%가 초기 치료 후 생화학적 불완전반응으로 분류된다. 다행히도 이러한 환자들 중 대다수가 추가적인 방사성요오드 치료나 수술적 치료 없이도 결국 추적관찰 종료 시 무병 상태로 재분류된다. 하지만, 갑상선글로불린 또는 갑상선글로불린항체가 증가하는 경우에는 구조적으로 확인되는 국소적인 병소 혹은 원격전이가 발견될 위험성이 높아지므로 주의가 필요하다.
갑상선전절제술 후 방사성요오드 치료를 받은 환자에서는 TSH-비자극 갑상선글로불린이 ≥1 ng/mL 또는 TSH-자극 갑상선글로불린 ≥10 ng/mL를 생화학적 불완전반응의 기준값으로 유지하였다. 그러나, 갑상선전절제술 후 방사성요오드 치료를 받지 않거나 엽절제술을 받은 환자에서는 별도의 생화학적 불완전반응의 기준이 명확하지 않다. 최근 갑상선분화암의 초기 치료 전략으로 적극적 관찰, 엽절제술, 수술 후 방사성요오드 치료를 최소화하는 등 덜 공격적인 접근법이 제시되어 이들에서 혈청 갑상선글로불린 농도가 어느 정도 예후와 연관되어 있는지, 또 어떤 기준이 적절한지를 제시하는 것이 필요한 실정이다. 그러나, 아직까지 이러한 환자군에서는 적절한 갑상선글로불린 농도에 대한 임상근거가 부족한 상황으로서, 본 권고안에서는 갑상선전절제술 후 방사성요오드 치료를 받지 않은 경우 생화학적 불완전반응의 TSH-비자극 갑상선글로불린 기준을 ≥5 ng/mL로 정의하였다.17,18) 엽절제술을 받은 경우에는, 기존의 권고안에서 TSH-비자극 갑상선글로불린 농도를 ≥30 ng/mL로 정의하였으나,8) 이는 정상 갑상선을 가진 경우 갑상선글로불린의 수치가 20-60 ng/mL이므로 엽절제술을 하면 이 수치의 50%인 30 ng/mL 정도가 될 것이라는 예측치에 근거를 둔 것으로서,31) 이를 그대로 적용하는 것은 적절하지 않다. 한편, 엽절제술을 시행한 저위험 갑상선유두암 환자를 대상으로 한 국내 연구에서 경과관찰 중간 값 6.9년 동안 재발의 증거가 없음에도 불구하고 매년 약 10% 비율로 점차적으로 갑상선글로불린이 증가하는 결과가 보고되었으며,32) 이와 함께 갑상선엽절제술 혹은 전절제술 후 방사성요오드 치료를 시행하지 않은 저위험군 환자에서 추적 초음파에서 구조적 질환의 증거가 없고 TSH-비자극 갑상선글로불린 혹은 갑상선글로불린항체가 지속적으로 증가하는 경우를 생화학적 불완전반응으로 정의할 것이 제안되었다.30) 이상을 종합하여 본 권고안에서도 엽절제술을 받은 경우, TSH-비자극 갑상선글로불린에 의한 생화학적 불완전반응의 정의를 ‘유사한 TSH 농도에서 갑상선글로불린이 증가하는 경우’로 제시하였다.
II.1.3. 구조적 불완전반응(structural incomplete response): 잔존, 혹은 새로 발견된 국소 또는 원격전이가 있는 경우
구조적 불완전반응은 방사성요오드 전신스캔이나 경부 초음파, 전산화단층촬영, 18F-FDG PET/CT 등의 영상검사에서 구조적 또는 기능적인 국소, 혹은 원격전이가 발견된 경우로 정의된다. 이 때 구조적 병소는 조직검사에서 병소가 증명되었거나, 임상적으로 전이 병소의 가능성이 높다고 판단되는 경우를 모두 포함한다. ORS에서 구조적 불완전반응은 저위험군의 2-6%, 중간위험군의 19-28%, 그리고 고위험군의 67-75%에서 발생한다.5,11) 구조적 불완전반응군은 추가치료로도 완치되지 않을 가능성이 높아서 모든 반응군 중 질환관련 사망의 가능성이 가장 높은 코호트가 된다. 갑상선전절제술 후 방사성요오드 치료를 받은 갑상선분화암 환자 715명을 분석한 국내 후향적 연구에서 구조적 불완전 반응은 12%였고, 중앙값 8년간 추적 후 무질병생존율은 6.8%였다.22)
구조적 병소의 위치에 따라 예후가 다른데, 15년간 추적관찰 시 구조적 불완전반응을 보인 국소병소 환자들 중 11%, 원격전이 환자의 57%에서 사망이 관찰되었다.11) 잔존 또는 재발한 국소 병소는 추가치료(특히 수술적 치료)로 높은 관해율(29-51%)을 보였다.33-35) 추가적 치료 후 관해를 보이지 않은 경우, 사망하지 않은 환자의 대부분은 추적관찰 종료 시 구조적 또는 생화학적 불완전반응군으로 남았다.11,20) 이와 같이, 구조적 불완전반응을 보이는 경우에도 생존율은 구조적 질환의 크기 및 위치, 진행 속도, 방사성요오드 섭취 여부 등에 따라 달라지므로, 개별적 상황에 맞추어 치료적 접근 방법을 선택한다.18)
II.1.4. 불명확반응(indeterminate response): 생화학적, 혹은 구조적 소견이 양성인지 혹은 악성인지 규정하기가 애매한 경우
불명확반응은 생화학적, 구조적, 혹은 기능적으로 치료에 대한 반응이 완전한지 혹은 잔존병소를 가지고 있는지 확실히 결정할 수 없는 경우를 의미한다. 이 경우, 완전반응이나 불완전반응의 범주에 억지로 포함시키려고 하기보다, 독립된 범주로 두고 주의 깊게 추적 관찰하도록 권고되고 있다.5,11) 초음파검사에서 갑상선 수술부위에 1 cm 미만의 비특이적 결절이 보이거나, TSH-자극 갑상선글로불린은 검출되지 않는데 방사성요오드 전신스캔에서 갑상선 자리에 희미한 방사성요오드 섭취 병소가 보이는 경우, 또는 혈청 갑상선글로불린이 검출은 되지만 매우 낮은 상태로 유지되는 경우 등이 해당된다. 저위험군의 12-29%, 중간위험군의 8-23%, 고위험군의 0-4% 환자들이 해당된다.5,11)
불명확반응으로 분류되는 환자의 대부분은 장기간의 추적관찰에도 무병 상태로 유지되는 경우가 대부분이다. 그러나 13-20%의 환자들은 결국 생화학적, 기능적, 혹은 구조적으로 병소가 진행되어 추가적 치료를 요하게 된다. 최근 국내 연구에서 갑상선전절제술 후 방사성요오드 치료를 하지 않은 저-중간위험군 환자 중 ORS에서 불명확반응을 보인 환자는 18-30%였지만 최종 추적 당시 구조적 불완전반응으로 진행하는 경우는 1.3-1.6%로 낮았다.27,29) 따라서, 갑상선전절제술 후 방사성요오드 치료를 하지 않은 환자에서 비특이적 초음파 소견, 약간 높은 갑상선글로불린 수치, 안정적 혹은 감소하는 갑상선글로불린항체의 불명확반응을 보인 경우 재발률에 미치는 영향은 크지 않다.31)
II.1.5. 질병 상태 평가에서 분자표지자의 역할
갑상선분화암에서 TERT 프로모터 돌연변이를 보이는 경우는 약 9%로 흔하지 않다.36) 그러나, 초기치료 반응에 따른 위험도 분류에 추가적인 TERT 프로모터 돌연변이의 역할에 대한 연구에서 초기 치료에 완전 반응 및 불명확반응을 보인 환자에서 TERT 프로모터 돌연변이가 있는 경우 그렇지 않은 환자와 비교해서 구조적 재발이 유의하게 높았다.37) 또한, BRAFV600E, RAS, TERT 프로모터를 포함하여 2개 이상의 유전자 돌연변이가 존재하는 경우에도 예후가 좋지 않은 것으로 알려져 있다.38) 따라서 나쁜 예후와 연관된 유전자 돌연변이가 존재하는 경우에는 ORS에서 재분류된 위험군보다 조금 더 엄격한 경과 관찰이 필요할 수 있다.
II.2. 갑상선분화암 환자의 질병 상태에 따른 추적 중 TSH 목표 농도
II.2.1. TSH 억제 치료의 역할
여포세포 유래 갑상선암세포는 세포막에 TSH 수용체를 가지고 있어 TSH는 갑상선분화암의 발생 및 진행에 잠재적인 영향을 미칠 수 있다. 혈청 TSH 농도는 복용중인 갑상선호르몬(levothyroxine, LT4)의 용량에 의해 조절되며, 진행성 또는 고위험군 갑상선암 환자에서 TSH를 0.1 mIU/L 이하로 억제한 경우 주요 유해사례인 재발 및 사망의 발생이 감소됨이 보고되었다.39,40) 따라서 TSH 분비를 억제하여 갑상선암의 장기 예후를 향상시키기 위하여 갑상선암 환자에게 정상 갑상선 기능을 유지하는데 필요한 생리적 용량 이상의 고용량 LT4를 투여하는 TSH 억제 치료가 도입되었다.39,41,42) 억제되는 TSH 농도는 정상의 하한치 미만에서 측정되지 않는 경우까지 다양한데, TSH 억제 치료에 따른 이득은 TSH 억제의 정도와 재발위험도뿐 아니라, TSH 억제로 인한 개개인의 합병증 위험에 따라 다르므로, 모든 갑상선분화암 환자의 TSH를 일률적으로 0.1 mIU/L 이하로 억제하는 것은 권고되지 않는다.
TSH 농도를 과다하게 억제할 경우 심혈관계, 근골격계, 그리고 삶의 질에 부정적인 영향을 미칠 수 있다.43,44) TSH 억제 치료는 심박수 상승, 좌심실 질량 증가, 이완기 기능 손상, 동맥 탄성을 감소시키며 심방세동, 심부전, 관상동맥동맥 질환을 유발할 수 있다.45) TSH 억제 치료에 따른 심혈관계 위험도는 특히 고령일수록, TSH 억제 지속시간이 길수록, 그리고 동반질환이 많을수록 증가한다.46) 최근 메타분석에서 심방세동, 심혈관계 질환, 뇌혈관 질환, 사망률의 위험이 갑상선암 환자에서 유의하게 높았다.47) 또한, 갑상선 호르몬은 골 성장, 발달 및 재형성에 관련되어 있어 내인성 현성 갑상선기능항진증(endogenous overt hyperthyroidism)은 높은 골교체율로 인해 골소실을 가속하여 골다공증과 골절의 위험이 증가한다.48) 갑상선분화암에서 TSH 억제 치료는 남성이나 폐경 전 여성보다 폐경 후 여성의 골밀도에 더 현저한 영향을 미친다.49-51) 저-중간위험군 환자를 대상으로 TSH 농도를 0.4 mIU/L 미만으로 억제하였을 때 그렇지 않은 군에 비해 골다공증의 발생률이 증가하였다(위험비 2.1, p=0.05).52) 최근 메타분석에서 TSH 억제 치료 시 폐경 후 여성에서 유의한 골밀도 저하가 확인되었고,53) 특히 TSH <0.1 mIU/L로 억제한 경우 명백하였다.54)
TSH 억제 치료는 갑상선분화암 환자의 삶의 질에도 영향을 미친다.44,55) 최근, 갑상선분화암으로 엽절제술을 받은 저위험군 및 중간위험군 환자를 대상으로 국내에서 진행된 다기관 전향적 무작위 배정 연구56)에서 저TSH군(TSH 목표범위, 0.3-1.99 mIU/L) 혹은 고TSH군(TSH 목표범위, 2.0-7.99 mIU/L) 간의 수술 후 3개월째 평가한 건강관련 삶의 질(health-related quality of life, HR-QoL)에 유의한 차이는 없었지만 신체적 만족도는 TSH 억제를 하지 않은 환자에서 유의하게 높았다.56) 그러므로, 불필요한 TSH 억제로 인한 합병증을 방지하기 위해서는 개별 환자의 재발 및 사망에 미치는 위험도를 고려한 질병 상태 평가를 통해서 목표 TSH 억제 여부 또는 TSH 목표 농도를 결정하는 것이 바람직하겠다.
본 권고안에서는 초기 TSH 목표 농도는 수술 후 초기위험군 구분에 따라 정하고, 방사성요오드 치료를 포함한 일차치료 종료 후 및 경과 관찰 중 지속적으로 질병 상태를 평가한 ORS에 따라 TSH 목표 농도를 재설정하도록 권고하였다(Table II.2.1.A). 제시한 TSH 억제 치료 여부 및 TSH 목표 농도는 초기위험군 및 ORS에 따라 제시된 2019 ESMO 권고안17)을 기반으로 하고, 이후 축적된 연구 결과57,58)를 근거로 보완하였다. 그러나, 아직까지 수술 후 평가된 위험군과 치료 후 재평가된 위험군에 따른 TSH 억제의 적절한 수준에 대한 근거는 부족한 상황으로, 추후 세분화된 각 위험군과 ORS에 따른 적정 TSH 목표 농도에 대한 전향적인 연구가 필요하다.
II.2.2. 수술 후 초기위험군 분류에 따른 TSH 목표 농도
적절한 초기 TSH 목표 농도는 수술 후 질병 상태 평가 결과에 따른 초기위험군 분류(Table I.5.1.A)에 따라 정한다.
2016년 대한갑상선학회, 2015년 미국갑상선학회와 2019년 유럽종양학회의 권고안에서는 초기위험군 분류에서 저위험군에서는 TSH를 0.5-2.0 mIU/L, 중간위험군에서는 0.1-0.5 mIU/L, 고위험군에서는 <0.1 mIU로 유지하는 TSH 목표 농도가 권고되어 왔다.7,17) 그러나, 아직까지 초기위험군과 초기 수술 범주에 따른 적절한 초기 TSH 목표 농도와 그에 따른 효과에 대한 근거는 불명확하다.
초기위험군 분류에서 동일하게 저위험군으로 분류된 경우에도, 시행된 수술 범주에 따라 TSH 목표농도가 다를 수 있다. 전절제술 또는 아전절제술을 한 National Thyroid Cancer Treatment Cooperative Study Group (NTCTCS) 저위험군 중 병기 I-II의 환자에서 TSH 농도가 측정되지 않을 정도로 억제된 경우에 TSH 농도 0.1-0.4 mIU/L였던 경우와 비교하여 전체 생존율과 무질병생존율이 유의한 차이를 보이지 않았다.59) AMES (age, metastasis, extension, size) 구분을 적용한 두 편의 무작위 대조연구에서도 저위험군에서 TSH <0.01 mIU/L, <0.1 mIU/L, 그리고 정상 범위인 환자들에서 재발률에 차이가 없었다.60,61) 따라서, 전절제술 또는 아전절제술을 한 저위험군 갑상선암 환자에서 일반적으로 초기 혈청 TSH 억제를 권고하지 않는다. 한편 한 전향적 연구에서는 저위험군에서 TSH <2.0 mIU/L로 유지하였을 때에도 재발에 대한 이득이 없었다고 보고하였다.62)
엽절제술을 한 저위험군에서 기준 TSH 농도를 1.85 (1편) 또는 2.0 mIU/L (3편)로 나누어 재발억제 효과를 보고한 4편의 연구를 종합하였을 때에도 TSH 농도 기준에 따른 재발률은 유의한 차이를 보이지 않았다(위험비 1.22, 95% 신뢰구간: 0.58, 2.58).63-66) 이 분석에 포함되지 않은 한 편의 관찰연구에서도 TSH 중앙값 2.25 mIU/L인 군과 4.33 mIU/L인 군 사이에서 재발 환자수에 유의한 차이는 없었다(상대위험비 1.47, 95% 신뢰구간: 0.69, 5.70).67) 그러나 TSH 목표농도에 따른 사망 혹은 질병 특이 사망을 분석한 문헌은 없었다. 이상을 종합하여 엽절제술을 한 저위험군 갑상선암 환자에서 초기 혈청 TSH를 정상의 하한 농도 이하로 억제하는 것은 권고하지 않는다.
비록 대부분의 연구에서 TSH 목표농도 2.0 mIU/L 이하로 유지하는 것에 의한 재발 감소 효과는 불확실하지만, 아직까지 TSH 목표농도를 2.0 mIU/L 이상이 되어도 안전한가에 대한 근거가 부족하고, 2.0 mIU/L 이상의 적절한 TSH 농도의 상한선에 대해서 알려진 바가 없다. 그러므로, 본 권고안에서는 초기 TSH를 0.5-2.0 mIU/L 정도로 유지할 것을 제안하였다. 그러나, 엽절제술을 시행 받은 저위험군 환자에서 불필요한 갑상선호르몬 복용에 따른 합병증과 삶의 질 등을 고려하였을 때 TSH의 상한 농도 등을 포함한 적절한 TSH 목표 농도에 대한 연구가 필요하다.
중간위험군 갑상선암 환자만을 대상으로 TSH 억제 치료를 한 경우와 하지 않은 경우에 대한 주요 유해사례를 비교한 근거는 없었다. 중간-고위험군 갑상선암 환자에 대한 한 다기관 후향적 연구에서 TSH 농도가 각각 <0.1, 0.1-0.5, ≥0.5 mIU/L로 유지되었던 환자군 사이에서 5년 무질병생존율은 유의한 차이를 보이지 않았다.68) 저-중간위험군 환자를 대상으로 한 두 개의 연구에서도 TSH 농도에 따른 재발률은 유의한 차이가 없었다.52,62) 그 중 저위험군 및 중간위험군 263명을 대상으로 한 전향적 연구에서는 수술 후 1년째 TSH 농도에 따라 TSH <0.1, 0.1-0.5, 0.5-2.0, >2.0 mIU/L 군으로 구분하였을 때, 이들 사이에서 구조적 재발률에 차이가 없음을 보고하여, 비록 추적기간이 3년으로 짧지만 중간위험군 환자에서도 초기 TSH 목표 농도를 0.1-0.5 mIU/L 사이로 유지할 필요가 없음의 근거를 제시하였다.62) 이와는 반대로, 최근 한 연구에서 중간위험군 환자 65,736명 중 수술과 방사성요오드 치료 및 TSH 억제를 시행한 군에서 10년 생존율이 향상되었음을 보고하였으나, 이 연구에서의 분석한 TSH 농도는 확실하지 않다.69) 이와 같이 아직까지 중간위험군 갑상선암 환자에서 예후를 향상시킬 수 있는 적절한 TSH 목표 농도는 확실하지 않아, 합병증 위험도를 고려하여 중간위험군에서 초기 TSH 농도를 0.1 mIU/L 미만으로 일률적으로 억제하지 않도록 권고하였다. 본 권고안 에서는 Table I.5.1.B-I.5.2.I에서 제시한 바와 같이 중간위험군은 동반한 임상병리학적 특성에 따른 재발위험도를 종합적으로 고려하여 TSH 목표농도를 0.1-2.0 mIU/L 사이로 하도록 권고하였다. 중간위험군 환자에서 장기 예후를 향상시키기 위한 적절한 초기 TSH 농도에 대해서는 향후 연구가 필요하다.
원격전이가 동반된 갑상선분화암 환자에서 TSH 억제 치료의 질병 특이 생존의 이득이 두 편의 후향적 연구에서 보고되었다.39,70) 원격전이를 동반한 71명의 갑상선유두암 환자를 대상으로 분석한 일본 연구에서 TSH 억제 치료 시 10년 암 특이 생존율이 79%로 TSH 억제 치료를 하지 않은 군의 64%에 비해 15% 더 높았다.70) 원격전이가 동반된 갑상선분화암 환자 157명에 대한 독일의 연구에서는 TSH 중앙값 0.1 mIU/L 이하로 억제 시 갑상선암 관련 생존 기간의 중앙값이 15.8년으로 대조군 7.1년에 비해 유의하게 길었지만, TSH ≤0.03 mIU/L로 TSH를 더 억제하였을 때 추가적인 이득은 없었다.39) 반면, 세 편의 전향적 연구에서는 TSH를 0.1 mIU/L 미만으로 억제하였을 때 생존 및 재발에서 유의한 이득이 확인되지 않았다.61-63) 다만 고위험군을 NTCTCS 또는 AMES로 정의하여 수술 초기위험군의 분류와 차이가 있고, 이 중 한 개의 연구는 TSH를 0.01 mIU/L 미만으로 정의하여 농도 기준에도 차이가 있었다.59,60) 이상의 근거들을 종합하여, 고위험군에서 TSH 억제 치료가 갑상선암의 예후를 향상시킬 가능성이 높고, 특히 원격전이가 동반된 경우 TSH 0.1 mIU/L를 기준으로 질병 특이 생존의 이득이 확인되므로, 고위험군에서는 초기 혈청 TSH 농도를 0.1 mIU/L 미만으로 유지하도록 권고하였다.
II.2.3. 추적관찰 중 지속적위험분류(ORS)에 따른 추적 중 TSH 목표 농도
지속적위험분류(ORS)는 최근에 도입된 개념으로, TSH 억제 정도와 기간에 따른 장기 추적 결과나 전향적 연구는 아직까지 없다. 다만, 중앙값 105개월간 501명의 방사성요오드 치료 후 경과를 후향적으로 분석한 연구에서 초기위험군 분류와 AJCC TNM 8 병기체계는 ORS와 밀접한 상관관계를 보였다.71) 불명확 및 생화학적 불완전반응을 보인 환자의 대부분이 추가 치료 없이 완전반응으로 호전되었고, 대부분의 질병 진행 및 사망은 초기위험군 상 고위험군 또는 ORS에서 구조적 불완전반응을 보인 환자에서 발생하였다. 따라서, 초기위험군과 상관없이 구조적 불완전반응을 보인 환자는 특별한 금기사항이 없는 한 혈청 TSH 농도는 계속 0.1 mIU/L 미만으로 유지하는 것이 바람직하다.71) 다만, 심각한 질환 동반 여부 및 TSH 억제에 따른 합병증의 위험도를 고려하여 목표 TSH 농도를 조정하는 것이 필요할 수 있다.
ORS에서 완전반응으로 평가된 경우의 재발위험도는 높지 않다. 2019년 ESMO 권고안에서는 완전 반응을 보이는 환자에서 TSH 농도를 0.5-2.0 mIU/L로 유지하도록 하였다.17) 2022년 영국의 National Institute for Health and Care Excellence (NICE) 권고안에서는 고위험군이 다수를 차지하는 방사성요오드 치료 후 완전반응을 보인 환자에서 TSH 0.3-2.0 mIU/L로 평생 유지할 것을 권고하였다.57) 이를 감안하여, 본 권고안에서는 고위험군을 포함한 모든 환자에서 ORS에서 완전반응을 보인 경우에는 TSH 억제를 권고하지 않았다. 다만, 아직까지 적정한 TSH 농도에 대한 근거가 없으므로 ESMO 권고안을 수용하여 0.5-2.0 mIU/L를 목표 농도로 제안하였다(Fig. II.2.3.A).
ORS에서 불명확 또는 생화학적 불완전반응으로 평가된 경우의 재발위험도는 초기위험군에 따라 달라질 수 있다. 영국 NICE 권고안에서는 불명확반응을 보인 환자에서는 초기위험군에 무관하게 TSH 0.1-0.5 mIU/L로 유지할 것을 권고하였고, 10년 이상 TSH 억제를 지속해 온 환자들에게 위험과 이득의 개별화된 평가 후에 TSH 억제 유지 여부를 결정하도록 하였다.57) 국내 후향적 연구에서 엽절제술을 시행한 619명의 갑상선유두암 환자에서 중앙값 103개월의 경과 관찰 중에 완전반응군 1.6%, 불명확반응군 3.8%, 생화학적 불완전반응군 2.9%에서 구조적 재발이 발생하였는데, 수술 후 1년째 TSH 농도가 높은 군(TSH 3.41 vs. 9.67 mIU/L)에서 유의하게 재발이 많았지만 2년째의 TSH 농도는 재발과 상관이 없었다.29) 최근 메타분석에서 TSH 2.0 mIU/L 이하로 유지한 2455명의 저위험군 환자에서 평균 5년 이상(평균 60개월, 중앙값 100개월) 추적한 7개 연구 결과 재발률은 2.3%로 낮고, 그 이상으로 유지된 경우와 차이를 보이지 않았다.72)
2936명의 환자를 대상으로 한 전향적 연구에서 NTCTCS 병기 3, 4기 환자들은 TSH 0.1 mIU/L 미만, NTCTCS 병기 2기 환자들은 약 0.1-0.5 mIU/L인 경우 전체생존(overall survival)이 호전되었다. 그러나 2기 환자에서 TSH를 측정한계 미만으로 낮게 억제하는 것은 이득이 없었다.73) 다른 연구에서 혈청 TSH 2.0 mIU/L를 기준으로 했을 때 무질병 상태와 재발 또는 암 관련 사망에 대해 유의하게 개선되었고, 이는 나이와 갑상선암 병기를 보정한 후에도 유지되었다.74) 한 전향적 연구에서는 TSH 억제를 하지 않은 저위험군 환자에서 무병 생존율은 TSH를 억제한 환자에 비해 열등하지 않았다.60)
이와 같이 불명확 또는 생화학적 불완전반응의 경우 TSH 억제의 강도나 기간과 관련하여 아직까지 자료가 부족한 상태이다. 낮은 근거 수준의 데이터와 전문가의 의견을 바탕으로 하였을 때, 초기 저위험군 환자에서는 불명확 또는 생화학적 불완전반응으로 평가된 경우 일반적으로 TSH 억제는 필요하지 않다. 그러나 적절한 TSH 목표 농도에 대한 근거는 여전히 부족하므로 본 권고안에서는 목표 TSH를 0.5-2.0 mIU/L로 고려하도록 하였다. 이러한 환자군에서 적절한 TSH 목표 농도에 대한 근거를 마련하기 위해서 엽절제술을 시행한 저-중간위험군 갑상선유두암 환자를 대상으로 한 국내 다기관 무작위 배정 전향적 연구(MASTER 연구)가 대한갑상선학회와 연계하여 진행 중이다.75)
불명확 또는 생화학적 불완전반응을 보이는 초기 중간위험군과 고위험군 환자에게는 재발위험도를 고려하여 목표 TSH를 0.1-0.5 mIU/L로 권고하였다. 그러나, TSH 목표 농도 유지 기간에 대해서도 명확하게 알려진 바가 없으므로, 불명확 또는 생화학적 불완전반응을 보이더라도, 추적 중의 갑상선글로불린 또는 갑상선글로불린항체의 변화 양상이나 초음파 소견 등을 고려하여 TSH 목표 농도를 조정할 수 있다. 다만, 초기 고위험군은 처음 5년 동안은 TSH를 0.1-0.5 mIU/L로 유지하고, 이후 안정적인 경우에 0.5-2.0 mIU/L로 조정하는 것을 고려하는 것이 좋다. 중간위험군에서는 5년 이내라도 초기에 임상병리학적 위험인자를 종합하여 평가한 재발위험도와 추적 중 검사 소견의 변화 양상을 고려하여 TSH 목표 농도를 재조정한다. 완전반응에 가깝게 1-2 ng/mL 정도로 안정된 TSH-억제 갑상선글로불린치를 보이는 경우에서는 중간 또는 고위험군에도 TSH 목표농도를 0.5-2.0 mIU/L로 조정할 수 있으며, 반대로, 갑상선글로불린치가 더 높거나 급격히 상승하는 경우에는 TSH를 <0.1 mIU/L로 유지하는 것이 필요할 수 있다.
II.2.4. 기저질환과 합병증 발생위험도를 고려한 추적 중 TSH 목표 조정
미국 내분비내과 의사와 외과의를 대상으로 시행한 최근의 설문조사 결과에서는 재발의 위험도가 아주 낮은 갑상선분화암 환자임에도 불구하고 30%에서 TSH 억제 치료가 시행되고 있어 권고안과는 많은 차이가 있었다.76) 이는 임상에서 불필요한 TSH 억제 치료와 이로 인해 초래될 수 있는 합병증을 줄이기 위한 노력이 필요함을 시사한다. 관찰연구에서 갑상선분화암 환자에서 모든 원인 및 심혈관질환에 의한 사망의 위험성이 대조군에 비해 증가됨을 보고하였다.77) 또한, 장기간 TSH 억제 치료의 심혈관질환에 대한 연구의 최근 메타분석 연구에서 중앙값 8.6년의 TSH 억제 치료가 심방세동(위험비 1.58, 95% 신뢰구간 1.40, 1.77)과 뇌경색(위험비 1.14, 95% 신뢰구간 1.09, 1.20)을 유의하게 증가시켰고 전체사망(위험비 2.04, 95% 신뢰구간 1.02, 4.07) 역시 의미 있게 증가시켰다.78) 갑상선분화암 환자의 생존율은 혈청 TSH가 0.02 mIU/L 미만인 환자에서 더 낮았고, 이는 특히 TSH의 과도한 억제를 피해야 하는 치료에 완전반응을 보이는 환자에서 유의하였다.44) TSH 억제 치료로 심장과 뼈에 이상 반응이 올 위험이 큰 환자들에서는, TSH 억제 치료의 이익과 잠재적 위해를 감안해야 할 것이다. 골소실의 위험이 있는 폐경기 전후의 여자 환자에서는 칼슘보조제, 비타민D 및 다른 골강화제들(bisphosphonates, denosumab 등)이 고려되어야 한다. 고령 환자에서는 좌심실 비대와 빈맥의 증가를 방지하기 위해 베타차단제 사용을 고려한다.79,80)
미국의 전향적 다기관 갑상선암 집단 연구에서 모든 병기의 환자에서 TSH 2 mIU/L 미만으로의 억제는 생존율과 무질병생존을 유의하게 개선시켰으나 TSH가 측정되지 않을 정도의 과도한 억제가 추가적인 생존에 대한 이득은 없었다. 이에 저자들은 첫 진단 후 최소한 3년 동안 중등도의 TSH 억제가 생존율과 무질병생존과 유의한 관계가 있으며 초기 NTCTCS (The National Thyroid Cancer Treatment Cooperative Study Group) 병기가 경과 관찰 중 첫 5년 동안 생존율과 무질병생존을 예측할 수 있음을 처음으로 보고하였다.59) 따라서, 장기간의 TSH 억제가 가지는 부작용을 고려하면 중간위험군 및 고위험군에서 치료 반응에서 구조적 질환이 명확하지 않은 경우 중등도의 TSH 억제 5년 이후 TSH 억제 목표는 환자의 나이와 동반된 질환 등을 고려하여 TSH 목표를 완화 할 수 있다.81) 이에 따르면, 심방세동이 동반된 경우에는 5년 이후에는 TSH 목표 농도를 한 단계 완화하여 구조적 이상이 있으면 0.1-0.5 mIU/L로, 불명확 또는 생화학적 불완전반응을 보이는 경우에는 0.5-2.0 mIU/L로 유지하는 것이 바람직하다. 또 60세 초과이거나 골다공증이 동반된 경우에 구조적 이상이 있는 경우는 TSH를 0.1 mIU/L 이하로 유지하지만, 불명확 또는 불완전반응을 보이는 경우, TSH를 0.5-2.0 mIU/L로 완화하는 것을 적극 고려하도록 한다.
II.3. 갑상선분화암의 추적 검사 방법
갑상선분화암 환자의 추적 검사는 혈액검사로 혈청 TSH, 갑상선호르몬, 갑상선글로불린 및 갑상선글로불린항체와 경부 초음파검사가 필요하다. 추적 중 임상적 상황에 따라 경부 초음파 유도하 세침흡인검사 및 세침흡인세척액-갑상선글로불린검사, 경부 및 흉부 전산화단층촬영검사, 진단적 방사성요오드 전신스캔, 18F-FDG PET/CT 스캔검사들이 도움이 될 수 있다.
(1) 혈청 TSH
TSH는 체내 갑상선호르몬의 적정 농도를 유지하기 위해 LT4를 복용 중인 모든 환자에서 최소 12개월 간격 이하로 혈청 TSH를 측정하며 LT4의 용량을 조절하여야 한다. 그 외에도 재발방지를 위한 TSH 목표 농도로 유지하고 있는지를 확인하기 위해서도 중요하다. 그런데, 비록 본 권고안에서 지금까지 사용된 권고안의 TSH 목표 농도인 0.5와 2.0 mIU/L를 제시하였으나, 대한갑상선학회지에 보고된 바와 같이 현재 각 기관에서 사용 중인 TSH 측정검사법에 따라 동일한 시료의 TSH 농도가 다르게 측정되고 있다(Table II.3.1.A).82) 권고문에 따라서는 0.5 mIU/L 농도 기준 대신, 각 측정 기관에서 결정한 정상 하한값이 있으면 이를 사용하도록 제시하고 있다.81) 그러므로, 본 권고안의 기준을 적용할 때에, TSH 농도가 각 기관에서 사용하고 있는 TSH 검사법에 따른 차이가 있음을 고려하여야 하며 추후 TSH 측정값 또는 기준값 제시 방식에 대한 표준화가 필요하다.
저위험군 환자에서 LT4를 복용하지 않으면서 TSH를 목표 농도로 유지하고 있는 경우 TSH를 측정하는 적절한 간격은 확실하지 않다. 후향적 연구에서 엽절제술 후 TSH 목표 농도를 2 mIU/L 이하로 유지하기 위해서 73-87%의 환자가 1년 이내 LT4의 복용이 필요하게 되었다.63,83) 갑상선기능저하증은 측정키트의 정상범위인 4.2-5.5 mIU/L로 정의한 연구들에서는 엽절제술 후 약 60%에서 2년 이내에 갑상선기능저하증으로 진행하였으며,84,85) 이후 매년 2% 정도로 갑상선기능저하증이 추가로 발생하였다.85) 그러므로 이를 고려한 TSH 추적이 필요하며, 5년 이상의 장기 추적 중에도 갑상선기능저하증의 증상이 의심되는 경우에는 갑상선기능을 측정해야 한다. 특히 자가면역성 갑상선염이 동반된 경우에는 갑상선기능저하를 줄이기 위해 요오드 함유 식품을 과잉 섭취하지 않도록 해야 한다.
(2) 혈청 갑상선호르몬
TSH 보충 또는 억제 시 LT4 과투여에 의한 합병증을 최소화하기 위해서 TSH 목표 농도를 유지할 수 있는 가능한 한 최소 용량으로 LT4 용량으로 조정하여야 한다. 이를 위해서 유리 T4 측정이 도움이 될 수 있는데, LT4 복용 직전에 측정한 유리 T4 농도가 하루 중 가장 낮은 농도이므로, 이를 감안하여 LT4 복용 전에 측정한 유리 T4의 농도를 적정한 정상범위로 유지되도록 하여야 한다.
유리 T4와 TSH와 비교하여 유리 T3는 일중 변동이 더 많고 나이가 들어가면서 유리 T4는 증가하지만 유리 T3는 지속적으로 감소하여 일상적으로 유리 T3 측정은 필요하지 않지만 일부 환자에서 도움이 될 수 있다.86) 갑상선기능저하증 증상을 가진 나이 많은 성인에서 유리 T3는 낮음에도 불구하고 유리 T4는 높을 수 있기 때문에 노인의 갑상선기능저하증의 진단과 시상하부-뇌하수체-갑상선 축 평가에 중요한 의미를 가진다.86) LT4 보충 치료에도 불구하고 갑상선기능저하증 환자 특히 갑상선절제술 이후 약 10-15% 환자에서 지속적인 갑상선기능저하증 증상을 호소한다.87) 대부분의 권고안에서 갑상선기능저하증을 치료하기 위해 LT4와 LT3 제제의 병합치료는 일차치료로 권장하지 않지만 잔여갑상선기능을 고려하여 혈중 T3 혹은 유리 T3가 낮은 환자에서 병합치료가 도움이 될 수 있다는 보고가 있지만 관계가 없다는 연구도 있기 때문에 더 많은 연구가 필요하다.88,89)
II.3.2. 혈청 갑상선글로불린과 갑상선글로불린항체의 측정
혈청 갑상선글로불린 측정은 잔존병소나 재발을 모니터링하는 중요한 검사이다. 특히, 혈청 갑상선글로불린의 시간 경과에 따른 변동을 추적하면 의미 있는 잔존병소와 재발의 진단에 도움을 준다. TSH-자극 또는 비자극 혈청 갑상선글로불린 농도가 점점 증가하면 장차 병소가 드러날 것을 의미한다.90,91) 또한, 혈청 갑상선글로불린의 배가시간의 감소는 재발의 유용한 예측 인자이다.15,92) 다만, 혈청 갑상선글로불린은 측정 방법에 따라 차이를 보일 수 있어, 변화 여부를 추적하기 위해서는 동일 기관에서 같은 방법으로 측정하는 것이 이상적이며, 변경 시에는 이를 감안하여 평가하여야 한다.93)
또한, 갑상선글로불린항체가 있으면 위음성 결과가 쉽게 나타나며, 특히 갑상선글로불린항체의 변동성에 의하여 항체가 위음성이 되는 경우, 존재는 하지만 측정되지 않은 항체에 의해서 혈청 갑상선글로불린이 검출되지 않는 오류가 나타날 수 있음을 주의해야 한다.94) 그러므로 혈청 갑상선글로불린항체를 면역계량법으로 항상 혈청 갑상선글로불린과 함께 측정해야 한다.
갑상선글로불린항체는 수술 후 일시적인 면역 반응으로 증가할 수 있고, 방사성요오드 치료 후에도 증가할 수 있다.95) 수술 병리조직검사에서 하시모토 갑상선염이 배후에 관찰되면 갑상선글로불린항체의 존재를 고려하여야 하고, 수술 전 검사에서 갑상선글로불린항체 음성이었다면 추후에는 다른 검사법으로 갑상선글로불린항체를 측정하여야 한다.96) 하시모토 갑상선염이 없는 환자에서 수술 직후에 갑상선글로불린항체가 높으면 재발의 가능성을 예고하는 소견이기 때문에 방사성요오드 치료를 시행하기 전에 갑상선글로불린항체를 측정하는 것이 좋다.97) 이와 유사하게, 처음에는 갑상선글로불린항체가 양성이었다가 음성이 되었지만 이후 점진적으로 항체가 증가되는 경우는 재발이나 진행을 암시한다. 반대로, 갑상선글로불린항체가 감소되는 것은 치료가 성공적임을 시사한다.97,98) 이처럼 동일한 방법으로 갑상선글로불린항체를 순차적으로 측정하면 정상 갑상선, 하시모토 갑상선염 및 종양의 잔존병소에 대한 정량적인 지표로 사용할 수 있다.99-101)
(1) 방사성요오드 잔여갑상선제거술을 시행한 환자에서의 혈청 갑상선글로불린
갑상선전절제술과 방사성요오드 잔여갑상선제거 치료를 시행한 환자에서 혈청 갑상선글로불린 측정은 잔존암과 재발을 진단하는 민감도와 특이도가 높은 검사이다. 혈청 갑상선글로불린을 측정하여 재발 위험이 낮은 환자의 향후 무병 생존 정도를 예측할 수 있다.106) 그러나, 아직까지 재발을 예측하거나 생존율을 향상시킬 수 있는 갑상선글로불린 농도 및 측정 간격에 대해서는 정확하게 알려지지 않았다. 2015년 미국 갑상선학회의 권고안은 대부분 기능적인 민감도가 1 ng/mL인 검사법을 적용한 결과에 기반하여 제정되었다. 하지만, 현재 시행되는 검사의 기능적 민감도(functional sensitivity)는 0.2 ng/mL 이하이므로, TSH를 자극하지 않고 측정한 TSH-비자극 갑상선글로불린검사 결과를 기준으로도 평가할 수 있다.
갑상선호르몬 투여 중단 또는 인간유전자재조합-TSH (recombinant human TSH, rhTSH) 투여로 TSH를 자극하는 것이 혈청 갑상선글로불린 측정의 민감도를 가장 높인다고 알려져 있다.107) 그러나 잔존병소가 작을 때에는 찾아내지 못할 경우가 있으며,108-111) 이러한 경우 병소는 대개 경부에 존재하므로 경부 초음파검사를 시행하면 도움이 된다.112-114) 또한 임상적으로 의미 있는 종양이 존재하더라도 갑상선글로불린항체가 존재하거나 종양세포의 갑상선글로불린 생산 및 분비 능력이 저하된 경우에는 TSH 자극검사가 의미 없을 수 있다.109,110) 따라서 혈청 갑상선글로불린 농도는 임상적으로 의미 있는 잔존암과 재발에 대한 예비검사로 판단해야 한다.
갑상선글로불린항체 음성, TSH-자극 혈청 갑상선글로불린 농도가 0.5-1.0 ng/mL 미만이면 경과 관찰 중에 재발이 없을 가능성은 대략 98-99.5%이다.24,115-118) 기저 혈청 갑상선글로불린이 검출되지 않고 경부 초음파검사에 이상 소견이 없는 환자에게 TSH-자극 혈청 갑상선글로불린검사를 다시 시행할 필요는 없다.119,120) 한편, 임상적으로 재발이나 전이가 없고 TSH-비자극 혈청 갑상선글로불린 농도가 1 ng/mL 미만인 환자의 약 20%에서 수술과 방사성요오드 치료 후 12개월에 TSH-자극 혈청 갑상선글로불린 >2 ng/mL의 결과를 보였다는 연구도 있다. 이러한 환자의 약 1/3에서 잔존 또는 재발병소와 TSH-비자극 갑상선글로불린의 증가가 관찰되며, 다른 2/3에서는 임상적인 병소가 나타나지 않고, TSH-자극 혈청 갑상선글로불린 농도는 안정적이거나 감소되었다.90,121) 그러므로, 혈청 갑상선글로불린 농도가 완전반응을 보인 경우에도 경과 중 다른 임상상을 고려한 추적 평가가 필요할 수 있다. TSH-자극 혈청 갑상선글로불린 >2 ng/mL는 잔존병소가 지속됨을 확인하는 민감도가 매우 높은 소견이었다.122-128)
(2) 방사성요오드 잔여갑상선제거술을 시행하지 않은 환자에서의 혈청 갑상선글로불린
저위험군 및 중간위험군 환자가 갑상선전절제술 후 방사성요오드 잔여갑상선제거나 보조치료를 시행하지 않은 경우, TSH-비자극 혈청 갑상선글로불린과 경부 초음파검사를 9-12개월 간격으로 시행하며 추적하였을 때, 대부분 환자는 경부 초음파에서 이상 소견이 없고, TSH-억제 혈청 갑상선글로불린이 <1 ng/mL이며, 부가적인 치료를 하지 않아도 혈청 갑상선글로불린이 낮게 유지되거나(<2 ng/mL) 점차 감소한다.129) 이러한 경우 rhTSH 투여 후 갑상선글로불린을 측정하면 대상 환자의 절반 이상에서 1 ng/mL를 초과하기 때문에 굳이 TSH-자극 갑상선글로불린을 측정할 필요는 없다. 이러한 환자들은 갑상선호르몬을 복용하면서 주기적으로 TSH와 갑상선글로불린을 측정하며 경과를 관찰한다. 잔여(정상)갑상선 조직과 잔존하는 갑상선암의 병소를 구분하는 갑상선글로불린 농도에 대한 정확한 기준이 규명되어 있지 않으나, 시간 경과에 따라 증가되는 갑상선글로불린 농도는 갑상선 암의 증가를 시사한다. 그러므로, 혈청 갑상선글로불린이 지속적으로 높게 유지되거나 특히 점차 증가되는 경우에 경부 초음파검사 음성이면 방사성요오드 전신스캔을 고려해야 한다.
엽절제술을 받은 갑상선분화암 환자에서는, 갑상선글로불린 측정에 대한 최근 메타분석에서 저위험군의 경우 재발이나 전이를 예측할 수 없다고 보고한 반면,29) 임상적 근거는 부족하나 일부 중간위험군 및 고위험군 환자에서는 재발이나 전이를 예측하는데 갑상선글로불린 측정이 어느 정도 기여함이 보고되었다.130) 즉, 갑상선엽절제술을 시행 받은 저위험군 환자에서 갑상선글로불린 측정이 재발이나 전이 예측에 도움이 되지 않을 수 있으나, 일부 중등도 및 고위험군 환자에서는 도움이 될 수 있다. 그러므로 엽절제술을 받은 갑상선분화암 환자에서는 주기적인 혈청 갑상선글로불린 측정을 고려하여야 한다. 하지만 아직까지 갑상선글로불린을 얼마나 자주 측정하고 어떻게 해석해야 하는지에 대한 명확한 근거가 없어 추가적 연구가 필요하다.131) 또한, 갑상선전절제술 후 방사성요오드 치료를 받은 환자와 달리 엽절제술을 받은 환자에서는 갑상선글로불린항체의 측정이 잔여 갑상선조직의 영향으로 재발이나 전이를 예측하기 어렵기 때문에 좀 더 추가적 연구가 필요한 실정이다.132) 아울러 엽절제술을 받은 환자에서 TSH-자극 갑상선글로불린은 도움이 되지 않는다.
II.3.3. 경부 초음파검사
경부 초음파검사는 고주파 탐촉자(10-15 Hz)를 사용하며, 갑상선분화암, 특히 유두암 환자에서 갑상선 수술부위 재발암 및 경부 전이림프절을 발견하는 데 예민한 검사이다.133-135) 경부 초음파는 수술 후 발생할 수 있는 이상 소견이나 잔존암을 평가하는 데에도 유용하여,136,137) 여러 권고안에서 수술 후 갑상선 수술부위 재발암 및 경부 전이림프절을 진단하고 병소를 평가하는데 유용한 일차적 검사법으로 제시하고 있다.134,138-140) 초음파로 전이림프절 의심 소견이 보이는 경우, 실제 전이일 가능성은 73-90%로 높게 알려져 있다.141-147)
수술 후 추적 관찰에서 시행하는 경부 초음파검사에는 갑상선 수술부위와 경부 림프절 전 구역의 평가가 포함되어야 한다. 갑상선 수술부위 재발암에 대한 특이적 초음파 소견은 정립되어 있지 않으나 여러 논문에서 유사한 초음파 소견(저에코 병소, 내부 혈류증가, 미세석회화, 불규칙한 경계, 전후 장경이 넓이보다 큰 경우 등)을 제시하고 있다.136,148-150) 전이림프절을 시사하는 초음파 소견은 2021년 대한갑상선영상의학회에서 발간한 권고안에 따르면 림프절 피질의 고에코(국소 혹은 미만형), 고에코 점(echogenic foci, 석회화), 낭성 변화(cystic change), 색도플러 영상에서 보이는 비정상적 혈류(주변부 혹은 미만형)이며, 이 중 한 가지 소견이라도 보이는 경우 전이림프절을 의심할 수 있다.151) 전이림프절을 시사하는 초음파 소견이 없지만 림프절 문의 혈관의 에코나 혈류가 보이지 않는 경우 미결정(indeterminate) 림프절로 분류한다.151)
수술 후 초음파를 시행하는 시기에 대해서는 국내외 권고안에서 수술 후 첫 6-12개월에 잔존암 혹은 갑상선 수술부위 재발암 및 경부 전이림프절 유무를 경부 초음파를 이용하여 평가하도록 권고하고 있다.7,134) 방사성요오드 잔여갑상선제거술 후 갑상선글로불린 <2 ng/mL인 환자에서 6-12개월에 시행한 경부 초음파에서 갑상선 수술부위 재발암이나 경부 전이림프절의 소견이 없는 경우 높은 음성예측도(97.7%)를 보였다.152) 또한 수술 직후로 갑상선글로불린검사 결과에 대한 해석이 어려운 경우에도 경부 초음파검사를 통해 잔존암 혹은 갑상선 수술부위 재발암 및 경부 전이림프절에 대한 정보를 얻을 수 있다.153) 첫 6-12개월 검사 이후에는 재발위험도나 혈청 갑상선글로불린 수치에 따라 이후의 추적 주기를 정한다.7,134,140)
II.3.4. 초음파 유도하 세침흡인검사(fine needle aspiration, FNA) 및 세침흡인세척액-갑상선글로불린검사
| II.3.4.A.갑상선암의 갑상선 수술부위 재발 및 경부 전이림프절이 초음파에서 의심되는 경우에 초음파 유도하 세침흡인검사를 시행할 수 있다. 권고수준 2 |
| II.3.4.B.갑상선암의 갑상선 수술부위 재발 및 경부 전이림프절이 초음파에서 의심되는 경우에 초음파 유도하 세침흡인검사의 흡인액에서 갑상선글로불린검사를 시행할 수 있다. 권고수준 2 |
갑상선분화암 환자에서 수술 후 경부 전이림프절이 의심되는 경우 그 크기에 따라서 초음파 유도하 세침흡인검사와 세침흡인세척액-갑상선글로불린검사가 권고된다.7,140) 2021년 대한갑상선영상의학회 권고안에서는 림프절의 단경이 3-5 mm를 초과하고 초음파에서 전이 의심 소견을 보이는 경우, 혹은 단경이 5 mm를 초과하면서 초음파에서 미결정 림프절 소견을 보이는 경우에 세침흡인검사를 권고하고 있다.151)
세침흡인세척액-갑상선글로불린은 측경부 림프절에서는 일반적으로 권고되며 중앙경부 림프절에서는 잔존 정상 갑상선에 의한 오염 가능성이 없는 의심 병소인 경우에 권고된다. 단, 크기가 작은(단경 ≤8-10 mm) 갑상선 수술부위 재발 의심 병소나 경부 전이 의심 림프절인 경우에 즉각적 치료를 계획하지 않는다면 세침흡인검사를 시행하지 않고 초음파검사로 경과를 관찰할 수 있다. 이후 의심 병소 크기가 커지거나 인접한 주요 장기의 침범이 의심되는 경우에 치료전략 결정을 위해 세침흡인검사를 고려할 수 있다.155,156) 따라서 임상 소견, 환자 요인, 병소의 위치에 따른 중요 기관 침범 위험도, 재발 종양 진단 후 가능한 치료 계획(적극적 관찰, 비수술적 절제 치료, 수술)을 종합적으로 고려하여 세침흡인검사를 결정하는 것이 적절하다.
갑상선분화암 수술 후 갑상선 수술부위 재발암 및 경부 전이림프절이 의심되는 환자에서 세침흡인세척액-갑상선글로불린을 함께 시행하는 경우에 세침흡인검사 단독 검사보다 진단 민감도를 증가시킬 수 있다.157-160) 2257명 환자의 메타분석 결과에서 세침흡인검사와 세침흡인세척액-갑상선글로불린의 단독 검사와 동시 시행한 경우의 진단 예민도는 각각 81.3%, 94.5%, 96.8%였고, 진단 특이도는 96.4%, 88.8%, 93.2%였다.160) 특히 심한 낭성 변화를 보이는 경부 전이림프절은 세침흡인검사에서 비진단적 결과를 보일 수 있기 때문에 세침흡인세척액-갑상선글로불린을 함께 시행하는 것이 필요하다.
세침흡인세척액-갑상선글로불린검사는 혈중 갑상선자극호르몬과 갑상선글로불린항체에 유의미한 영향을 받지 않는다.161-163) 그러나 아직까지 농도측정법이 표준화되지 않은 점, 진단 기준값의 미확립, 혈액 오염에 의해 혈중 갑상선글로불린 수치가 높은 경우 위양성이 가능하다는 점 등의 제한점을 갖고 있다. 다만, 아직까지 확실한 진단 기준값이 정립되어 있지는 않으나, 갑상선엽절제술 및 전절제술을 받은 환자에서는 세침흡인세척액-갑상선글로불린 농도가 1 ng/mL보다 증가된 경우,140,157,158,164) 전이림프절에 대한 진단능은 예민도 90.8-100%, 특이도 90.0-96.5% 정도로 알려져 있다.158,159,164) 또한, 세침흡인세척액-갑상선글로불린 농도가 혈중 갑상선글로불린 농도보다 증가된 경우에도 전이림프절을 의심할 수 있는데,165-167) 68개의 전이림프절에서 시행한 검사 결과에서는 예민도가 98.2%, 특이도가 77.8%로 보고되었다.159)
한편, 세침흡인세척액-갑상선글로불린검사는 갑상선분화암이 아닌 악성종양들과 일부 유두암에서도 드물게 위음성을 나타낼 수 있으며,168-171) 전이림프절과 유사한 소견을 보일 수 있는 이소성 혹은 잔류 갑상선에서 위양성을 보일 수 있기 때문에 세침흡인세척액-갑상선글로불린검사 결과는 세침흡인검사 결과와 함께 해석되어야 한다.
세침흡인검사 이후 발생할 수 있는 부작용으로는 통증, 출혈, 암의 파종 등이 있으며, 세침흡인검사에서 적절한 세포가 얻어지지 않을 경우 반복적인 검사를 시행할 가능성이 있다. 하지만 최근에 발간된 체계적 문헌고찰에 따르면 세침흡인검사로 인해 발생하는 부작용은 미미하며, 주요 합병증의 발생이 거의 없어 안전한 검사라는 결론을 보여주고 있다.172) 따라서 검사 전에 환자에게 부작용에 대한 설명이 정확하게 이루어진다면 검사의 실행에 있어서 어려움은 없을 것이다.
II.3.5. 경부 및 흉부 전산화단층촬영(computed tomography, CT) 검사
국내외 권고안에서 조영증강 경부 전산화단층촬영(computed tomography, CT) 검사는 갑상선암 수술 후 일차적인 추적 검사로 권고하고 있지 않으나, 경부 초음파검사의 보조적인 영상검사로 권고된다.7,134,138) 조영증강 경부 CT는 경부 초음파로 진단이 어려운 재발 의심 종양의 진단과 초음파검사에서 발견된 병소의 기도, 식도 등의 주변 조직 침범과 혈관 관계를 평가하는데 유용하며,134,178) 초음파에서 평가하기 어려운 중앙 및 종격동 림프절전이와 기도 뒤쪽의 병소 평가에 도움이 된다. 또한 갑상선암 수술 후 재발 종양과 경부 외상신경종과 구분에서 CT와 초음파를 비교한 연구에서 CT가 민감도 및 특이도가 초음파보다 높은 결과를 보여주고 있어, 재발암이 의심되는 경우 CT검사가 추가 검사로 고려될 수 있다.179)
미국갑상선학회 및 대한갑상선영상의학회 권고안에 따르면 초음파에서 병소의 범위가 확인되지 않을 정도로 크기가 큰 갑상선 수술부위 재발암 및 경부 전이림프절이 의심되거나, 상부 호흡소화관에 갑상선 재발암의 침범이 의심되는 경우에 조영증강을 이용한 경부 CT를 시행할 것을 권고하고 있으며, 혈청 갑상선글로불린 또는 갑상선글로불린항체가 높거나 증가되는데 경부 초음파나 방사성요오드 영상에서는 병소가 없는 경우에 종격동이나 기도 후방 부위 등 초음파로 진단이 어려운 경부 병소의 진단을 위해 경부 CT 검사가 권고되고 있다.7,134)
경부와 종격동을 평가하기 위해 경부 MRI도 이용할 수 있다. 경부 MRI는 일차적 추적 검사로 사용되지 않으나 진행된 재발암의 호흡기 또는 소화기 장기 침범이 의심되는 경우 종양의 침범 범위 평가나 심부 평가를 위해 추가적으로 고려될 수 있다.180) 그러나 재발암에서 MRI 진단능에 대한 연구는 부족하다.
II.3.6. 진단적 방사성요오드 전신스캔
저위험군 환자가 방사성요오드 잔여갑상선제거술 후에 시행한 전신스캔에서 갑상선 부위 이외에 방사성요오드 섭취가 관찰되지 않을 때, ORS에서 완전반응을 보이면, 즉 임상적으로 잔존 병소가 없고, TSH-비자극 갑상선글로불린이 검출되지 않으며 경부 초음파가 음성이면 진단적 목적으로 방사성요오드 전신스캔을 다시 시행할 필요는 없다.108,122,181,182)
진단적 방사성요오드 전신스캔은 다음과 같은 경우에 시행할 것을 권한다.
| 가. 치료 후 전신스캔에서 갑상선부위 이외에 비정상적인 섭취가 관찰된 경우 |
| 나. 잔여 갑상선조직에 섭취되는 방사성요오드의 양이 많아서 경부 림프절 부위의 방사성요오드 섭취를 정확하게 평가하기 어려운 경우 |
| 다. 혈청 갑상선글로불린항체가 양성이어서 치료 후 시행한 혈청 갑상선글로불린 측정 결과를 신뢰하기 어려운 경우 |
진단적 목적으로 전신스캔을 촬영할 때는 131I보다 123I을 선호한다. 123I이 인체에 흡수되는 방사능양이 더 적고, 전신스캔 영상의 질이 더 좋기 때문이다.
방사성요오드 전신스캔은 진단적인 용량(주로 2-5 mCi) 또는 치료적인 용량(30-150 mCi)을 투여한 뒤 전신을 촬영하고, 비정상적 방사성요오드 섭취를 보이는 경우, 그 부위를 국소적으로 촬영하거나 SPECT (또는 SPECT/CT)를 이용하여 단층 영상을 촬영한다. SPECT/ CT는 해부학적 영상과 기능적 영상을 융합한 정보를 활용하여 비정상적 섭취를 정확하게 국소화할 수 있으며, 이에 의한 방사선량은 조영증강 CT와 큰 차이가 없다. 전신스캔에서 SPECT/CT를 촬영하면 림프절전이 진단이 증가하고, CT 영상에서 방사성요오드가 섭취되지 않는 병소에 대한 추가적인 정보를 얻을 수 있으며, 애매한 소견을 나타내는 경우를 감소시켜 상당수의 환자에서 치료 방침을 변경시킬 수 있다.183,184) 그러므로 방사성요오드 전신스캔의 평면영상에서 비정상적인 소견이 의심되는 경우 SPECT/CT를 추가 시행하는 것이 권장된다.
II.3.7. 18F-FDG PET/CT 스캔
18F-FDG PET/CT는 수술 후 갑상선분화암 환자에서 혈청 갑상선글로불린(또는 갑상선글로불린항체)이 높고 방사성요오드 전신스캔 음성인 경우에 유용하다. 여러 메타분석에서 혈청 갑상선글로불린(또는 갑상선글로불린항체)이 높았으나 방사성요오드 전신스캔이 음성인 경우 18F-FDG PET/CT의 민감도는 86-93%, 특이도 81-85%로서 우수한 성적을 보고하였다.187-189)
18F-FDG PET/CT의 진단성적에는 여러 요인들이 영향을 미칠 수 있다. 18F-FDG PET/CT는 분화도가 나쁘거나, 갑상선유두암의 고위험 아형, 침습성 호산성암, 혹은 고등급여포세포유래 비역형성갑상선암처럼 공격적인 조직형을 보이는 환자에서 민감도가 높았다.190-192) TSH를 자극하면 18F-FDG PET/CT의 민감도를 다소 증가시킬 수 있다는 연구 결과가 보고되었으나,193) 최근 메타분석에서는 TSH-자극과 TSH-억제 상태에서 18F-FDG PET/CT의 진단 성적에 유의한 차이가 없었다.187,194) 일부 연구에서는 혈청 갑상선글로불린 수치 정도에 따라 18F-FDG PET/CT의 민감도가 상승하는 경향을 보이나,195-197) 현재까지 18F-FDG PET/CT 촬영여부를 결정하는 혈청 갑상선글로불린 수치 기준에 대해서는 충분한 근거가 없다.
본 권고안에서는 수술 후 갑상선분화암 환자의 추적에 18F-FDG PET/CT가 유용한지 평가하기 위해 핵심질문형 임상진료지침개발을 진행하였다.194) 이를 위해 2012-2023년에 발표된 연구들을 대상으로 문헌검색을 시행하였고, 총 1988명의 환자를 대상으로 한 24개의 임상연구를 메타분석하였다. 분석 결과, 18F-FDG PET/CT의 진단성적은 민감도 87% (95% 신뢰구간, 83–92%), 특이도 84% (95% 신뢰구간, 80–89%)였다. 혈청 갑상선글로불린 또는 혈청 갑상선글로불린항체만 상승한 경우를 각각 나누어 분석하였을 때 18F-FDG PET/CT의 진단성적에는 유의한 차이가 없었다. 18F-FDG PET/CT가 환자의 치료 방침에 영향을 주는지 6개의 문헌들을 종합한 결과, 18F-FDG PET/CT 시행 후 치료방침이 바뀐 환자의 분율은 40% (95% 신뢰구간, 34–47%)였다. 치료방침변경의 세부 내용은 18F-FDG PET/CT에서 발견한 재발 병소에 대한 근치적 수술의 시행, 근치적 수술 예정이었으나 추가 병소가 발견되어 전신 치료(표적 치료제, 방사성요오드 치료)로 전환, 방사성요오드 치료 예정이었으나 투여 용량 변경 또는 수술이나 외부방사선치료로 전환 등이었다. 또한 기존의 영상검사에서 구조적 재발이 의심되는 환자에게 18F-FDG PET/CT을 추가적으로 시행한 경우에서도 50%에서 치료 방침이 바뀌었다고 보고하였다.198) 9편의 문헌에서 18F-FDG PET/CT에서 재발 병소의 위치를 확인한 결과, 갑상선 주위(thyroid bed) 및 경부 림프절 62%, 폐 실질 8.4%, 종격동 림프절 10.5%, 뼈 6.3%, 그 외 원격전이 1.0% 순이었다. 또한 환자별로 분석할 때 국소재발과 원격전이가 동시에 발견된 경우가 12.5%였고, 여기에 원격전이만 있는 경우를 합하면 총 38.7%였다. 따라서 18F-FDG PET/CT는 진단성적이 우수하고 전신 평가가 한번에 가능하므로, 혈청 갑상선글로불린(또는 갑상선글로불린항체)이 상승되어 재발이 의심되는 경우 18F-FDG PET/CT 시행을 권고한다. 그러나 갑상선분화암 환자에서 치료 후 혈청 갑상선글로불린(혹은 갑상선글로불린항체)이 상승하는 경우에 대해, 여러 다른 영상검사의 진단 성적을 서로 비교한 연구는 거의 없는 상태이다. 따라서 어떤 영상검사를 우선 순위로 시행할 지에 대해서는 진단 성적 및 비용 효과에 대한 근거 도출이 필요하다.
방사성요오드가 섭취되는 전이 병소를 가진 환자에게도 18F-FDG PET/CT의 보조적인 역할을 기대할 수 있는데, 만약 방사성요오드가 섭취되지 않는 전이 병소가 함께 존재한다면 18F-FDG가 섭취를 확인하여 병소를 발견할 수 있다.199) 또한, 전이성 갑상선분화암에 18F-FDG가 섭취되는 것은 방사성요오드 치료 시 치료 반응에 대한 중요한 음성 예측 인자이고, 낮은 생존율을 예측하는17) 독립적인 인자이다.200,201) 방사성불응성의 정의에 포함되지는 않으나, 18F-FDG 섭취가 높을 경우 방사성요오드에 섭취가 낮은 경향이 있고, 해당 병소가 방사성요오드 불응성일 가능성이 있다.202) 방사성요오드 불응성 갑상선분화암의 전신 항암 치료 시, 치료 반응 평가 및 예후 예측에 18F-FDG PET/CT가 도움이 될 수 있다.203)
II.4. 갑상선분화암의 질병 상태 평가에 따른 추적 검사
II.4.1. 수술 후 초기위험군 구분에 따른 추적 검사
| II.4.1.A.초기 추적에서 TSH-비자극 갑상선글로불린은 저위험군 또는 중간위험군에서는 6-12개월 간격으로, 고위험군 환자에서는 6개월 이내의 간격으로 측정한다. 권고수준 2 |
수술 후 초기 추적 검사의 간격에 관해서는 일관된 의견은 없지만, 일차 치료가 종료되기 전, 즉 ORS를 평가하기 전까지는 일반적으로 수술 후 초기에 재발의 위험도 평가에 근거한 초기위험군에 따라 결정한다. 저위험군 및 중간위험군에서는 6-12개월 간격으로, 고위험군에서는 6개월 이하의 간격으로 TSH-비자극 혈청 갑상선글로불린을 측정한다. 경부 초음파는 저위험군 및 중간위험군에서는 6-12개월 후,140) 고위험군에서는 6-12개월 이내 경부 초음파를 시행한다. 이 때, 갑상선글로불린이 증가되거나 임상적으로 재발이나 전이가 의심되는 경우 전산화단층촬영 등 추가 영상의학적 검사를 시행한다.7)
초기 치료 결과에 따라서는 계획된 시점보다 초음파를 조기에 시행하여 잔존 병소의 존재를 평가할 수 있다. 2013년 유럽갑상선학회 권고안에서는 갑상선 수술 후에 최종 병리조직 결과에서 우연히 암이 진단된 경우, 림프절전이의 지속 병소를 확인가능한 자세한 수술 전 초음파가 없는 경우, 잔여제거술 이후 전신스캔에서 갑상선 부위 이외 부위에 현저한 섭취가 있는 경우, 방사성요오드 잔여제거술 전 갑상선글로불린이 방사성요오드 치료 후 전신스캔에서 보이는 잔여갑상선 조직에서 예상되는 것보다 상당히 높은 경우 등에는 갑상선전절제술 시행 1-3개월 후, 혹은 방사성요오드 잔여제거술 시점에 초음파로 경부림프절의 외측 구역을 확인하도록 권고한 바 있다.140)
II.4.2. 갑상선분화암의 치료 후 질병 상태 재평가(지속적위험분류, ORS)에 따른 추적 검사
일차 치료 종료 후 시행한 ORS 결과에 따른 추적 검사는 Table II.2.1.A와 Fig. II.2.3.A에서 제시한 바와 같이 한다.
(1) 완전반응을 보인 경우
초기 저-중간위험군 갑상선유두암 환자가 ORS에서 완전반응을 보인 경우 1-2년 주기로 임상진찰, 경부 초음파검사, 혈청 갑상선글로불린 및 항체 검사로 추적 검사를 시행하며 혈청 갑상선글로불린 및 갑상선글로불린항체 수치 등에 따라 필요하면 반복적인 경부 초음파를 고려할 수 있다. 최근 연구에서 일차 치료 완료 5-8년 후까지 완전반응을 보인 경우에는 일상적인 경부 초음파 평가 없이 1-2년마다 임상적 평가와 TSH-비자극 혈청 갑상선글로불린 및 갑상선글로불린항체 측정으로 경과 관찰할 수 있다고 제시하였다.17,204)
초기 저-중간위험군 갑상선유두암 환자의 치료 후 1년째 평가 시 TSH-비자극 갑상선글로불린 0.2 ng/mL 미만이면서 경부 초음파가 정상인 경우(완전반응) 마지막 경과 관찰 중앙값 72개월 시점에서 경부림프절 재발에 대한 음성예측도(negative predictive value)가 98.2%로 높았다.204) 따라서, 이러한 환자에서는 일상적인 초음파검사 없이 TSH-비자극 갑상선글로불린 및 갑상선글로불린항체 검사만으로 경과 관찰할 수 있다고 제시하였다.204) 다만, 몇몇 연구에서 세침흡인검사로 경부림프절전이가 확인된 환자의 45-60.5%가 TSH-비자극 갑상선글로불린 1 ng/mL 미만이었지만 경부 초음파에서 재발이 확인되어, 국소림프절 재발의 확인에 경부 초음파가 갑상선글로불린보다 더 민감한 방법일 수 있다.205,206)
(2) 불명확반응(indeterminate response)을 보인 경우
불명확반응으로 분류된 경우에는 결국 다른 반응 범주로 재분류할 수 있을 때까지 비특이적인 병소에 대한 적절한 영상검사와 혈청 갑상선글로불린 및 갑상선글로불린항체의 증가를 주기적으로 검사하며 경과관찰한다.
초기 재발위험도에 따라 경과 관찰 간격이 달라지는데, 저위험군 환자가 불명확반응을 보인 경우 1-2년 주기로 임상진찰, 혈청 갑상선글로불린 및 항체 검사로 추적 검사를 시행하며, 결과에 따라 경부 초음파를 시행할 수 있다.17) 초기 중간위험군 또는 고위험군 환자가 불명확반응을 보인 경우 6-12개월마다 혈청 갑상선글로불린 및 갑상선글로불린항체 측정, 경부 초음파검사가 권고되며 추적 관찰 중 갑상선글로불린 또는 갑상선글로불린항체가 증가하는 경우 전산화단층촬영, 진단적 방사성요오드 전신스캔 및 18F-FDG-PET/CT를 포함한 영상검사를 고려할 수 있다.17) 이후 ORS에서 완전반응을 보인 경우에는 경과 추적 검사의 강도와 빈도, TSH 억제 정도를 완화할 수 있고 이러한 치료의 변화는 중간 및 고위험 환자들에서 가장 현저하다.17)
TSH-비자극 갑상선글로불린 농도가 증가하면 불명확반응을 보인 환자의 재발위험이 높아진다. ORS에서 불명확반응을 보인 145명의 갑상선분화암 환자에서 중앙값 68개월 경과 관찰 중에 9%의 환자가 생화학적 혹은 구조적 불완전반응으로 재분류되었음이 최근 보고되었다.207) 이들 환자는 혈청 TSH-비자극 갑상선글로불린 농도가 매 방문마다 평균 27.1%씩 지속적으로 증가하였다.
(3) 생화학적 불완전반응을 보이는 경우
초기 저위험군 환자가 생화학적 불완전반응을 보인 경우는 1-2년마다 혈청 갑상선글로불린 및 갑상선글로불린항체를 측정한다. 혈청 갑상선글로불린 및 갑상선글로불린항체 수치에 따라 필요하면 반복적인 경부 초음파를 시행할 수 있다. 초기 중간위험군 또는 고위험군 환자가 생화학적 불완전반응을 보인 경우는 6-12개월마다 혈청 갑상선글로불린 및 갑상선글로불린항체 검사와 경부 초음파를 시행한다.
갑상선분화암 환자의 15-20%에서 생화학적 불완전반응을 보인다. 다행히도, 이러한 환자들 중 대다수가 추가적인 방사성요오드 치료나 수술적 치료 없이도 결국 추적 관찰 종료 시 무병 상태로 다시 판정받게 된다. 하지만, 추적 관찰 중 갑상선글로불린 또는 갑상선글로불린항체가 증가하는 경우 구조적으로 확인되는 국소적인 병소 혹은 원격전이가 발견될 위험성이 높아지므로, 이러한 경우에는 즉각 추가적인 영상검사(전산화단층촬영, 18F-FDG-PET/CT 혹은 진단적 방사성요오드 전신스캔)를 한다. 혈청 갑상선글로불린이 상승되어 있으나 방사성요오드 전신스캔이 음성인 환자에 대한 방사성요오드 치료가 생존을 개선시켰다는 증거는 없으나,208) 특히 미세전이암에서는 무진행생존율을 증가시켰다는 보고가 있어,209) 이러한 경우 구조적으로 분명한 병소가 없는 경우 경험적 방사성요오드 치료를 고려할 수 있다(III.5장 참조).
(4) 구조적 불완전반응을 보인 경우
| II.4.2.M. 구조적 불완전반응을 보인 환자는 3-6개월마다 TSH-비자극 갑상선글로불린을 측정한다. 권고수준 3 |
| [임상적 고려사항] |
| - 갑상선글로불린을 측정할 때에는 갑상선글로불린항체를 동시에 측정한다. |
| - 질병 상태에 따라 필요한 영상검사를 시행한다. |
초기 재발위험도에 관계없이 구조적 불완전반응을 보인 경우 혈청 갑상선글로불린 및 갑상선글로불린항체를 3-6개월마다 측정하고 경부 초음파 및 영상검사를 3-6개월마다 시행한다.17) 병소의 크기, 위치, 성장 속도, 방사성요오드 섭취 여부, 이전 치료에 대한 반응 등의 다양한 요소에 따라 수술, 방사성요오드 치료, 외부 방사선 치료, 표적치료제와 같은 추가적인 치료를 할 수 있고 일부 환자에서는 지속적인 경과관찰을 할 수 있다.
중심 단어: 갑상선분화암, 재발위험, 동적위험분류, 지속적위험분류, 갑상선자극호르몬 억제, 대한갑상선학회, 진료권고안.
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