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서론
심혈관질환은 전 세계적인 주요 사망 원인 중 하나로, 이를 효과적으로 관리하고 치료하는 것은 공중 보건 분야에서 중요한 과제로 여겨진다. 심혈관질환 치료 전략의 기본은 위험 요인을 식별하고 관리함으로써 질병의 발병을 예방하는 데 있다[1]. 하지만 환자에서 관상동맥질환이 발생하면 재관류 치료를 하고, 심부전으로 진행하는 경우에는 약물 및 비약물 요법으로 심기능을 개선시켜 환자의 증상과 삶의 질을 향상시키며, 궁극적으로 생명을 연장하는 데 목적을 두고 있다[2].
당뇨병은 심혈관질환의 주요 위험 요소다[3-6]. 철저한 혈당 관리를 통해 심혈관질환 발병을 예방하는 것을 목표로 지난 40년간 다양한 당뇨병 치료제들이 개발되었다[7]. 이 약제들은 혈당 및 당화혈색소 수치를 유의미하게 감소시키며, 고혈당고삼투질상태와 같은 급성 당뇨병합병증의 발생률을 상당히 줄이는 데 성공하였지만 심혈관합병증 또는 사망률을 유의미하게 감소시키지 못한 실망스러운 결과를 보였다[8]. 또한 2007년 발표된 메타분석 연구에서 로시글리타존(rosiglitazone)이 심혈관질환 사망 및 심부전 발생률을 증가시킨다는 결과를 보고함으로써, 로시글리타존은 시장에서 퇴출되었다[9]. 이 연구에서 당뇨병 치료제가 심혈관질환 사망 및 심부전 발생률을 증가시킬 수 있다는 우려가 제기되면서 미국 식품의약국(U.S. Food and Drug Administration, FDA)은 당뇨병 신약의 심혈관계 안정성에 대한 입증을 요구하기 시작하였다.
SGLT2억제제(sodium glucose cotransporter 2 inhibitor)는 신장에서 포도당의 재흡수를 억제함으로써 혈당 수치를 낮추는 작용 기전을 가지고 있으며 2013년 처음 등장했다. FDA가 요구하는 당뇨병 신약 임상시험 허가기준을 충족하기 위해 시행한 Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients-Removing Excess Glucose (EMPA-REG OUT-COME) [10], Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study Program (CANVAS Program) [11], Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events-Thrombolysis in Myocardial Infarction 58 (DECLARE-TIMI 58) [12], Evaluation of Ertugliflozin Efficacy and Safety Cardiovascular Outcomes (VERTIS) [13] 같은 대규모 심혈관 임상시험(cardiovascular outcome trials, CVOT)에서 SGLT2억제제는 위약 대비 안전할 뿐만 아니라 세 가지 주요 심혈관 사건(3-point major adverse cardiovascular event, MACE)인 심혈관질환 사망(cardiovascular death), 비치명적 심근경색(non-fatal myocardial infarction), 비치명적 뇌졸중(non-fatal stroke) 등 복합 발생률 및 심부전으로 인한 입원율을 감소시키는 예상하지 못한 획기적인 결과가 보고되면서, SGLT2억제제의 새로운 시대를 열었다.
심혈관질환 연속체
심혈관질환 연속체(cardiovascular disease continuum)는 심혈관질환의 발달과 진행을 연속적인 단계로 보는 개념으로, 초기 위험 요인의 출현부터 비가역적인 심장 손상을 거쳐 사망에 이르는 전 과정을 포함한다. 이 개념은 고혈압, 당뇨병, 이상지질혈증 같은 초기 위험 요인이 시간이 지남에 따라 혈관내피 기능장애, 동맥경화증의 발달을 초래하고, 결국 관상동맥질환, 심근경색, 심부전과 같은 심각한 심혈관질환으로 진행될 수 있음을 설명하고 모든 단계에서 적절한 중재를 통해 질병의 진행을 막고 환자의 예후를 개선하는 것을 목표로 한다. 심혈관질환 연속체를 이해하는 것은 예방, 조기 진단, 치료 전략 개발에 중요하며, 심혈관질환 관리에 통합적 접근을 가능하게 한다. 심혈관질환 연속체는 ① 위험 요인, ② 혈관 질환, ③ 심근 질환, ④ 사망의 4가지 주요 단계로 구분할 수 있다(Fig. 1). 이 종설에서는 각 단계에서 SGLT2억제제의 효과를 상세히 기술할 예정이다.
Fig. 1.
Cardiovascular disease continuum and SGLT2 inhibitors clinical studies at each stage. SGLT2, sodium glucose cotransporter 2; ASCVD, atherosclerotic cardiovascular disease; CVOT, cardiovascular outcome trials; HF, heart failure; HFrEF, heart failure with reduced ejection fraction; HFpEF, heart failure with preserved ejection fraction.
1. Stage 1: SGLT2 inhibitors for patients with multiple risk factors
심혈관질환 연속체의 초기 단계에 해당하는, 즉 위험 요인만 있는 환자들을 대상으로 한 CVOT는 아직까지 수행된 바 없다. 그러나 DECLARE-TIMI 58 연구와 CANVAS Program 연구에서는 죽상경화성 심혈관질환(atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD)이 없는 고위험군 환자들을 대상으로 SGLT2억제제의 효능과 안전성을 평가하였다.
DECLARE-TIMI 58 연구는 2형당뇨병 환자 총 17,160명을 대상으로 위약 대비 다파글리플로진(dapagliflozin)의 심혈관 안전성을 평가한 연구다. 연구 대상자들은 ASCVD를 동반한 2차 예방 대상자 6,974명과 ASCVD가 없는 1차 예방 대상자 10,186명으로 구성되었다. 1차 예방 대상자만 포함한 하위 그룹 분석에서 MACE 발생률은 다파글리플로진 투여군과 위약 투여군 간에 유의한 차이가 없었다(위험비 1.01, 95% 신뢰구간 0.86 to 1.20). 반면, 심혈관 관련 사망 및 심부전으로 인한 입원의 복합 종말점 발생률은 다파글리플로진 투여군에서 위약 투여군 대비 16% 낮았다(위험비 0.84, 95% 신뢰구간 0.67 to 1.04).
CANVAS Program 연구는 2형당뇨병 환자 10,142명을 대상으로 카나글리플로진(canagliflozin)의 안전성을 평가한 연구다. 연구 대상자는 심혈관질환이 있는 환자 6,656명과 심혈관질환이 없는 환자 3,486명으로 구성되었다. 심혈관질환이 없는 환자 3,486명을 대상으로 한 하위분석 결과, MACE 발생률은 카나글리플로진 투여군과 위약 투여군 간에 차이가 없었으나(위험비 0.98, 95% 신뢰구간 0.74 to 1.30), 심혈관질환 사망 및 심부전으로 인한 재입원 발생률은 카나글리플로진 투여군에서 위약 투여군 대비 14% 낮았다(위험비 0.83, 95% 신뢰구간 0.58 to 1.19).
CANVAS 및 DECLARE-TIMI 58 중 ASCVD가 없는 환자만 모아서 시행한 메타분석 결과에 따르면, SGLT2억제제는 심혈관질환 사망 및 심부전으로 인한 재입원 위험을 16% 낮추는 경향을 보였다(위험비 0.84, 95% 신뢰구간 0.69 to 1.01) (Fig. 2) [14].
Fig. 2.
Meta-analysis of SGLT2 inhibitors in patients with risk factors. SGLT2, sodium glucose cotransporter 2; MACE, major adverse cardiovascular event; CV, cardiovascular; HHF, hospitalization for heart failure; HR, hazard ratio; CI, confidence interval.
결론적으로, ASCVD를 동반하지 않은 2형당뇨병 환자에서 SGLT2억제제는 주요 심혈관계 사건(MACE)에 대한 영향은 중립적이지만, 심혈관질환 사망 및 심부전으로 인한 재입원 위험을 낮추는 경향을 보였다. 이는 심혈관질환 연속체의 초기 단계에서도 SGLT2억제제의 잠재적인 효과를 시사한다.
2. Stage 2: SGLT2 inhibitors for patients with ASCVD
EMPA-REG OUTCOME 연구는 2형당뇨병 환자 중 심혈관질환(관상동맥질환 76%, 뇌졸중 23%)을 동반한 환자 7,020명을 대상으로 진행되었다. 이 연구에서는 엠파글리플로진(empagliflozin)과 위약을 투여하고, 48개월간 추적관찰을 통해 심혈관 안전성 발생률을 비교하였다. 연구 결과, 엠파글리플로진은 위약 대비 심혈관질환 사망 3-point MACE 의 복합 발생률을 14% 감소시켰다.
DECLARE-TIMI 58 연구에서 ASCVD를 동반한 6,974명을 대상으로 분석한 결과, 다파글리플로진은 위약 대비 3-point MACE의 발생률을 10% 감소시켰으며(위험비 0.90, 95% 신뢰구간 0.79 to 1.02), 심혈관질환 사망 및 심부전으로 인한 입원 위험을 17% 감소시켰다(위험비 0.83, 95% 신뢰구간 0.71 to 0.98).
EMPA-REG OUTCOME, CANVAS Program, DECLARE-TIMI 58 연구 중 ASCVD를 동반한 환자 20,650명을 포함한 메타분석에서 SGLT2억제제는 MACE 발생률을 14% 감소시켰으며(위험비 0.86, 95% 신뢰구간 0.80 to 0.93), 심혈관질환 사망 및 심부전으로 인한 입원 발생률은 24% 감소시켰다(위험비 0.76, 95% 신뢰구간 0.69 to 0.84) (Fig. 3) [14].
Fig. 3.
Meta-analysis of SGLT2 inhibitors in patients with ASCVD.
SGLT2, sodium glucose cotransporter 2; ASCVD, atherosclerotic cardiovascular disease; MACE, major adverse cardiovascular event; CV, cardiovascular; HHF, hospitalization for heart failure; HR, hazard ratio; CI, confidence interval.
이러한 연구 결과를 종합해보면, SGLT2억제제는 ASCVD 를 동반한 당뇨병환자에서 심혈관질환 예방 및 치료에 효과적이라는 것을 일관되게 보여주고 있다.
3. SGLT2 inhibitor for patients with acute myocardial infarction
최근 유럽 레지스트리 기반의 무작위 임상연구인 Dapagliflozin Myocardial Infarction (DAPA-MI) 연구에서 당뇨병 또는 만성 심부전은 없지만, 10일 이내 급성심근경색이 발생하고 좌심실 수축 기능이 저하된 4,017명의 환자에게 다파글리플로진의 효능을 연구하였다[15]. 이 연구의 종말점은 사망, 심부전으로 인한 입원, 비치명적 심근경색, 심방세동/부정맥, 2형당뇨병 발병, NYHA (New York Heart Association) 분류에 따른 심부전 증상 및 마지막 방문 시 체중이 5% 이상 감소의 복합 변수를 승률(win ratio)로 분석하였다. 연구 결과, 다파글리플로진 투여군은 위약군에 비해 심장대사(cardiometabolic) 결과가 더 좋을 확률이 34% 더 높았으나, 심혈관질환 사망 및 심부전으로 인한 재입원과 같은 흔히 사용되는 임상 종말점에는 영향을 미치지 않았다(위험비 0.95, 95% 신뢰구간 0.64 to 1.40).
현재 진행 중인 Empagliflozin on Hospitalization For Heart Failure And Mortality In Patients With Acute Myocardial Infarction (EMPACT-MI) 연구는 심근경색 환자의 심부전으로 인한 입원 또는 모든 원인에 의한 사망 위험을 낮출 수 있는지 확인하는 연구다[16]. 이 연구 결과를 통해 SGLT2억제제가 심근경색 환자에게 미치는 효과를 증명할 수 있을 것으로 기대된다.
4. SGLT2 inhibitors for patients with heart failure
EMPA-REG OUTCOME, CANVAS Program, DECLARE-TIMI 58 및 VERTIS와 같은 SGLT2억제제를 대상으로 한 CVOT 연구에서 심부전으로 인한 재입원을 낮추는 효과가 일관되게 관찰되었다. 이에 따라 SGLT2억제제의 심부전 치료제로서의 효능과 안전성을 확인하기 위한 전용 연구가 심부전 환자를 대상으로 진행되었다.
심부전은 좌심실 박출률에 따라 박출률 저하 심부전(heart failure with reduced ejection fraction, HFrEF), 박출률 경도 저하 심부전(heart failure with mildly reduced ejection fraction, HFmrEF), 그리고 박출률 보존 심부전(heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF)으로 구분되고 있다[17]. 기존의 angiotensin con-verting enzyme-inhibitor (ACE-inhibitor) [18], angiotensin-receptor neprilysin inhibitor (ARNI) [19], beta blockers (BB) [20], mineralocorticoid receptor antag-onist (MRA) [21] 등의 약제는 HFrEF 환자에서 심혈관질환 사망을 개선시키는 효과가 입증되어 1차 약제로 사용하는 것이 권장된다. 하지만 이들 약제는 HFpEF 환자에서는 효과가 부족하여, 심부전 치료 권고안에서는 1차 약제로 사용을 권장하지 않는다.
SGLT2억제제는 Empagliflozin Outcome Trial in Patients With Chronic Heart Failure With Reduced Ejection Fraction (EMPEROR-Reduced) [22] 및 Dapagliflozin And Prevention of Adverse-outcomes in Heart Failure (DAPA-HF) [23] 연구에서 심부전 환자의 예후를 개선시키는 효과를 입증했다. EMPEROR-Reduced 연구에서는 2형당뇨병을 동반하거나 그렇지 않은 HFrEF 환자 3,730명을 대상으로 엠파글리플로진 10 mg 투여군과 위약군을 비교하였다. 연구 결과, 심혈관질환 사망 또는 심부전으로 인한 입원 위험은 엠파글리플로진군이 19.4%, 위약군이 24.7%로 엠파글리플로진군이 위험도를 25% 낮출 수 있었다(위험비 0.75, 95% 신뢰구간 0.65 to 0.86). 이 같은 결과는 등록 당시 2형당뇨병 동반 여부와 관계없이 동일하게 나타났다(2형당뇨병 동반 환자군: 위험비 0.72, 95% 신뢰구간 0.60 to 0.87; 당뇨병을 동반하지 않은 환자군: 위험비 0.78, 95% 신뢰구간 0.64 to 0.97). DAPA-HF 연구는 증상이 있는 4,744명의 HFrEF 환자를 대상으로 다파글리플로진의 효과를 평가한 연구로, 당뇨병환자가 약 45% 포함되었다. 연구 결과, 다파글리플로진은 일차 연구 종말점인 심혈관질환 사망 또는 심부전으로 인한 재입원을 동일하게(위험비 0.74, 95% 신뢰구간 0.65 to 0.85) 낮췄다.
HFpEF 환자를 대상으로 진행된 연구로는 Empagliflozin Outcome Trial in Patients with Chronic Heart Failure with Preserved Ejection Fraction (EMPEROR-Preserved) 및 Dapagliflozin Evaluation to Improve the Lives of Patients With Preserved Ejection Fraction Heart Failure (DELIVER) 연구가 있다. 먼저 EMPER-OR-Preserved [24] 연구에서는 좌심실 박출률이 40% 이상인 HFpEF 환자 5,988명을 대상으로 엠파글리플로진 10 mg 을 위약과 비교하였다. 연구 결과, 1차 종말점인 심혈관질환 사망 또는 심부전으로 인한 입원을 21% 낮추는 결과를 보였다(위험비 0.79, 95% 신뢰구간 0.69 to 0.90). DELIVER [25] 연구는 좌심실 박출률 40% 이상인 만성 심부전 환자 6,263명을 대상으로 다파글리플로진의 효능을 검증한 연구다. 다파글리플로진은 심혈관질환 사망 또는 심부전 악화로 평가한 복합평가변수 발생 위험을 위약군 대비 18% 감소시켰다(위험비 0.82, 95% 신뢰구간 0.73 to 0.92).
EMPEROR-Preserved 및 DELIVER 연구의 환자를 포함 한 메타분석에서 심혈관질환 사망 및 심부전으로 인한 입원 발생률을 20% (위험비 0.80, 95% 신뢰구간 0.73 to 0.87) 감소시킨 것으로 나타났다(Fig. 4). 이러한 결과를 바탕으로 한국, 미국 및 유럽 심부전학회의 진료지침은 SGLT2억제제를 1차 약제로 사용하도록 권고하고 있다[2,17,26]. 또한 SGLT2억제제의 효과는 당뇨병 여부와 관계없이 일관되게 나타났다.
Fig. 4.
Meta-analysis of SGLT2 inhibitors in patients with heart failure.
SGLT2, sodium glucose cotransporter 2; HFrEF, heart failure with reduced ejection fraction; LVEF, left ventricular ejection fraction; CVD, cardiovascular disease; HHF, hospitalization for heart failure; HFmrEF, heart failure with mildly reduced ejection fraction; HFpEF, heart failure with preserved ejection fraction; HR, hazard ratio; CI, confidence interval.
결론
SGLT2억제제는 2형당뇨병 치료제로 개발되었지만 심혈관질환의 모든 단계에서 일관된 효과를 보이며, 특히 심부전의 발생과 진행을 억제하는 데 탁월한 효과를 입증하였다. 이에 따라 SGLT2억제제는 당뇨병 유무와 관계없이 심부전 환자의 필수 일차 치료제로 자리 잡았으며, 기존에 효과적인 치료제가 부재했던 박출률 보존 심부전 환자에서도 유일하게 효과적인 치료제로 인정받고 있다. 이러한 심혈관보호효과는 당뇨병이 없는 환자에서도 일관되게 관찰되어 SGLT2억제제는 기존의 심혈관 약물들보다 더 넓은 적응증을 가지고 있으며, 심혈관질환의 예방 및 치료에 있어서도 중요한 역할을 담당할 것으로 기대된다. 그러나 아직까지 명확한 작용 기전은 밝혀지지 않아 추가적인 연구가 필요하며, 이를 통해 새로운 적응증을 발견할 가능성도 존재한다.
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