최근의 마이크로바이옴과 관련된 여러 연구들의 결과는 암의 발생과 진행에 미생물들이 영향을 미치고 있다는 증거를 보여 주고 있다. 아직까지 명확한 병리학적 기전이 밝혀지지는 못하였지만, 박테리아는 인간의 면역 반응에 영향을 미치고 독소(Toxin)를 통해 DNA 손상을 유도하여 세포의 신진대사, 증식 및 사멸을 변경함으로써 암을 발생에 관여할 것으로 생각된다.¹² 또한, 박테리아는 TNF-α 및 IL-1과 같은 염증 매개체의 방출을 증가시킬 수 있고 전염증성 사이토카인을 통해 직접적으로 또는 간접적으로 NFκB의 활성화를 유발할 수 있다.¹³ NF-κB 활성화는 염증 반응을 더욱 악화시키고 세포주기 조절(cyclin D1, CDK2, c-myc) 및 세포사멸(p21, p53 및 pRb)에 관여하는 유전자를 상향 조절함으로써 암을 발생시키는 것으로 생각된다. 암과 관련된 세균성 독소는 여러가지 종류가 알려져 있다. 만약 담즙 내에서 이런 독소들의 존재를 발견한다면 담도암과 세균과의 연관성을 증명할 수 있는 좋은 증거가 될 수 있겠지만 아직까지는 병원균을 명확히 특정하기 어려운 문제로 독소에 대한 연구는 많이 시행되지 못하였다.

과거부터 장티푸스균에 의한 감염과 담도계질환의 연관성에 대하여는 많은 연구가 있었고 장티푸스 보균과 담도계암 발병 사이의 연관성이 보고되고 있다. Caygill 등¹⁴은 장티푸스 보균자의 평생 담낭암 발생 위험이 6%에 달한다고 보고했다. 다른 연구에서는 담도암 발생의 상대적 위험도가 감염률이 낮은 지역의 경우 2.1인 것에 반해 풍토병 지역의 경우 22.8로 10배 이상 높은 것이 확인되어 장티푸스 감염은 담도계암의 발생의 강력한 위험인자로 보고하였다. 장티푸스균의담도계암의 발병은 cytolethal distending toxin과 같은 독소를 통한 직접적인 DNA 손상과 박테리아 효소에 의한 담즙구성의 간접적인 변형에 의한 담도계 조직의 손상에 의해 매개된 것으로 제안되고 있다.^15,16 Nath 등¹⁶은 중합효소연쇄반응(PCR)을 사용하여 담낭암 환자 52명 중 35명(67%)의 담즙에서 특정 Salmonella typhi 서열이 발견되었음을 입증하였다. 이러한 발견은 담도계의 만성 장티푸스균의 감염과 군집이 담도계암을 일으킬 수 있는 강력한 위험인자가 된다는 증거이다. 장티푸스와 담도계암의 발병의 연관성을 관련된 메타분석은 현재까지 두 개가 진행되었다. Nagaraja 등¹⁷은 17개연구의 연구를 분석하였으며, Koshiol 등¹⁸은 22개 연구가 포함된 연구를 시행하였다. 장티푸스균의 항체는 담즙, 대변, 조직 및 혈청을 포함한 다양한 샘플 유형에서 분석했으며 두메타 분석 모두 장티푸스 보균과 담낭암 발병률 사이의 연관성을 발견하였다. 또한, Nagaraja는 동남아시아에서 지리적분포에 따른 만성 장티푸스 보균 상태가 다른 것을 보고하였으며 보균자의 수가 많을수록 담낭암 발생이 높은 것을 보고하였다.

헬리코박터의 감염 또한 담도암의 발병과 관련이 있을 것으로 여겨지고 있다. 중합효소연쇄반응을 이용한 여러 연구에서는 담도암 환자의 담즙에서 헬리코박터균들의 검출률이 0–82.8%로 연구마다 비교적 큰 변동성을 보여주고 있지만, 서양 보다 동양에서 담즙 내 헬리코박터의 유병률은 더욱 높은 것으로 보고된다. Zhou 등¹⁹은 양성 담도 질환이 있는 환자에 비해 담도계암 환자에서 헬리코박터 감염률이 유의하게 더 높은 것을 보고하였으며, 종 하위 그룹 분석을 수행한 결과 양성 질환에 비해 담도계암에서 Helicobacter pylori 및 Helicobacter bilis의 비율이 상당히 높은 것으로 나타났다. 암 발생과 관련된 헬리코박터의 가능한 병인에 대한 자세한 내용은 아직 알려져 있지 않지만 헬리코박터는 담즙에 군집을 형성하고 담즙산과 상호작용하여 잠재적으로는 암과 관련이 있는 염증 및 신생 혈관 생성에 관여하여 암을 유발하는 것으로 보고되고 있다. Avilés-Jiménez 등²⁰은 16S rRNA sequencing을 사용하여 간외 담관암 환자 100명의 담도 미생물군을 양성 담도 질환 환자 100명과 비교 분석하였고 모든 담관암 환자의 검체에서 문 수준(pylum level)에서는 프로테오박테리아의 우세(평균 60.4%)가 관찰되었다.²⁰ 속 수준(genus level)의 분석에서는 Methylophilaceae, Fusobacterium, Prevotella, Helicobacter 및 Campylobacter는 담관암 환자에서 더 우세하게 관찰되었다. 이 연구에서는 두 그룹의 대부분의 샘플에서 CagA 및 VacA와 같은 Helicobacter pylori 관련 독성 유전자를 발견했는데, 이는 담도암을 유발하는데 중요한 영향을 미치는 인자로 해석된다. 헬리코박터균과 담도계암의 발병률 상승과 관련해서는 두개의 메타 분석 결과가 발표되었고, 두 분석 모두 헬리코박터와 담도계암의 발병 사이의 중요한 연관성이 발견되었다. Segura-López 등²¹은 예정된 역행성췌담관조영술 시점에 얻은 담도 세포에서 중합효소 연쇄 반응분석을 통해 검출된 Helicobacter billis와 Helicobacter pylori가 담도계암의 존재와 연관성이 있다는 것을 확인하였다. 또한, Murphy 등²²은 Helicobacter 종 다중 혈청학 분석을 사용하고 Helicobacter pylori의 일부 단백질에 대한 혈청 양성이 담도계암 발생 위험 증가와 관련이 있다고 보고하였다.

배양 중심의 연구에서 자동화된 미생물학 분석 시스템의도입으로 여러 종류의 미생물도 담도계암의 발생과 관련이 있는 것으로 보고되고 있다. Serra 등²³은 담도암 또는 췌장암 수술 중 채취한 여성의 담즙 샘플에 대한 단면 연구를 수행한 결과, 녹농균(Pseudomonas)이 담도계암의 발생에 유의미한 양성 예측 인자인 것으로 확인하였다. Di Carloet 등은 담도계질환 환자에서 예정된 역행성췌담관조영술 시행 시점에 채취한 담즙 샘플을 후향적으로 평가한 결과 대장균, 녹농균 및 페렴막대균의 존재가 암 집단의 생존율 감소와 관련이 있는 것을 보고하였다. 차세대 염기서열 분석방법(new generation sequencing)의 대두로 담도계암의 발병과 관련된 미생물을 찾기 위하여 담즙, 혈장, 대변 등의 다양한 검체를 이용한 마이크로바이옴 분석이 이루어지고 있다.²⁴ 지금까지 총 20여편의 연구가 발표되었으며 연구에 따라 다소 상이한 결과를 보고하고 있다(Table 1). 보고된 다양한 균주 중 Fusobacteria, Enterobacteriaceae 및 Pseudomonadaceae는 비교적 자주 원인균으로 보고되고 있다. Fusobacteria는 담즙과 조직에서 시행한 마이크로바이옴 분석에서 담도계암 환자에서 우세하게 관찰되고 있으며, 특히 담낭암 환자에서 우세한 종으로 확인되었다.^25,26 Enterobacteriaceae는 답즙 및 담도 조직에서 시행한 검사에서 담도암을 포함한 원발성 간암과 담낭암에서 풍부하게 증가한 것으로 보고되었다.²⁶ Pseudomonadaceae는 두 가지 다른 샘플 유형(조직 및 담즙)에서 담관암종 환자에서 우세하게 관찰되는 것으로 보고되었다.²³ 담도계암의 발병과 마이크로바이옴의 관련성이 확인되면서, 최근에는 담도계암의 발병과 관련된 세균들을 타겟으로 하여 마이크로바이옴을 이용한 새로운 치료 방법의 개발과 환자의 예후 예측에 관련된 여러 연구들도 진행이 되고 있다. 그러나 이러한 연구 결과는 안타깝게도 다른 연구에서는 일관되게 보고되고 있지 않다. 그 이유는 장내 세균 자체가 인종과 사는 지역, 식이 습관에 따라 쉽게 바뀔 수 있고 개인의 생활 습관에 따라 매우 다르게 나타나기 때문이다. 세균총의 군집에 영향을 줄 수 있는 인자를 배제하고 병인이 되는 균들을 일정하게 확인할 수 있는 연구방법이 필요하다. 장내 미생물은 담낭암 치료에 사용되는 면역요법에도 치료 효과와 관련된 중요한 요소로 간주되고 있다. 장내 미생물의 변화는 특정 암의 발병 가능성과 면역요법의 효과에 영향을 미칠 수 있어 영향을 미칠 수 있는 것으로 생각되어지나, 담낭암에서의 마이크로바이옴의 면역요법에 미치는 효과는 아직 완전히 이해되지 않았다. 최근 연구에서는 장내 미생물과 면역 세포인 myeloid-derived suppressor cell (MDSC)의 상호작용에 의하여 염증성 장질환과 원발성 경화성 담관염 질환을 갖은 환자에서 면역억제를 유도하여 담낭암 진행에 영향을 미칠 수 있다고 보고하였다.²⁷ 이러한 연구 결과는 담낭암 치료 전략에 있어서 마이크로바이옴이 중요한 역할을 할 것이라는 것을 반영하고 있으며, 면역요법의 효과를 향상시킬 수 있는 방안으로 연구되고 있다. 더불어, 최근 연구에서는 장내 미생물과 면역요법 반응 간의 관련성을 밝히고 암 환자의 치료 반응을 예측하는데 미생물을 활용하는 가능성도 제시되고 있다.²⁸ 이러한 연구들은 담낭암 치료에 있어 미생물 조절 전략을 통해 치료 효과를 최적화할수 있는 가능성을 보여주고 있으나, 이에 대한 추가적인 연구가 요구된다.