Abstract
Osteoporosis and diabetes mellitus are chronic diseases that are rapidly increasing in our aging society. Several studies have reported that the incidence of osteoporosis and fractures is increased in diabetic patients. Although diabetes itself can affect bone density, anti-diabetic medications can also cause changes in bone mineral density, leading to osteoporosis. It is well known that thiazolidinedione increases the risk of fracture. In comparison, metformin, dipeptidyl peptidase-4 inhibitors, sodium glucose cotransporter 2 inhibitors, and glucagon-like peptide-1 receptor agonists have no significant effect on bone mineral density or fracture risk. Insulin and sulfonylureas should be used cautiously because of the risk of falls associated with hypoglycemia.
골다공증은 골량과 골질의 감소로 인해 골강도가 저하되고 이로 인해 골절 위험이 증가되는 골격계질환이다[1]. 국민건강영양조사의 골밀도 자료에 따르면 50세 이상 골다공증 유병률은 22.4%, 골감소증은 47.9%이다. 50∼59세의 골다공증 환자는 15.4%에 불과하지만 70세 이상에서는 68.5%로, 남녀 모두 50대 이후 연령 증가에 비례하여 골다공증 유병률이 증가하였다[2]. 전 세계적인 인구의 고령화로 당뇨병유병률 또한 지속적으로 증가하고 있고, 최근에는 비만 인구가 증가하면서 2형당뇨병 환자가 빠른 속도로 증가하고 있다. 대한당뇨병학회에서 발표한 Diabetes Fact Sheet in Korea 2022에 따르면 우리나라 30세 이상의 당뇨병유병률은 2012년 11.8%, 2018년 13.8%였으며 2020년에는 16.7%로 계속 증가했다. 65세 이상 노인에서는 10명 중 3명(30.1%)이 당뇨병을 가지고 있었다[3]. 당뇨병이 기하급수적으로 늘어나면서 당뇨병과 다른 만성질환들 사이의 연관성에 대한 관심도 증가하고 있다. 당뇨병은 당뇨병망막병증, 당뇨병신(장)병증과 같은 미세혈관합병증 및 뇌경색, 심근경색 등의 대혈관합병증이 생길 수 있으며 이 외에도 골다공증으로 인한 골절의 위험성을 증가시킬 수 있다. 당뇨병환자의 골절 발생에 대한 메타분석 결과, 고관절 골절의 비교 위험도가 1형당뇨병에서는 6.3∼6.9배 증가하였고, 2형당뇨병에서는 1.4∼1.7배로 유의하게 높았다[4]. 1형당뇨병과 2형당뇨병 모두 골다공증 및 골절의 위험이 높으나 기전은 차이가 있다. 1형당뇨병의 경우에는 인슐린분비의 감소로 조골세포의 골형성 및 골무기질화가 정상적으로 일어나지 않아 골밀도가 감소하고 골절 위험은 증가하게 된다[5]. 2형당뇨병의 경우에는 정상인과 비교했을 때 골밀도가 비슷하거나 더 높지만 골질이 저하되어 골다공증 및 골절이 쉽게 발생한다. 2형당뇨병에서 골질이 저하되는 이유는 혈당조절의 불량으로 골흡수가 증가하고, 뼈의 재형성 과정이 저하되어 골절 위험성이 증가할 것으로 생각된다[6,7]. 특히 당뇨병망막병증으로 시야가 흐려지고 당뇨병신경병증, 뇌혈관질환으로 인한 운동, 감각기능 저하로 낙상 위험이 높은 경우 골절 발생의 위험이 더 높아진다[8-10]. 당뇨병은 그 자체로 골밀도에 영향을 주지만, 당뇨병을 치료하기 위한 여러 약제들도 골밀도에 변화를 주어 골다공증을 유발할 수 있다. 이에 저자는 각 당뇨병 약물이 당뇨병환자의 골다공증 및 골절의 위험성에 미치는 영향에 대한 연구 결과들을 정리하고자 한다.
싸이아졸리딘다이온이 골절을 증가시킨다는 것은 ADOPT (A Diabetes Outcome Preogression Trial) 연구에서 로시글리타존으로 치료받은 당뇨병 여성의 골절 발생률이 더 높다는 사실이 보고되면서 처음 알려졌다. 이후 여러 임상시험 및 관찰연구에서 로시글리타존과 피오글리타존 모두 골절 위험을 증가시키는 것으로 보고되었고, 최근 메타분석 결과에서도 로시글리타존(상대위험도 1.2, 95% 신뢰구간 0.21 to 6.83)과 피오글리타존(상대위험도 1.14, 95% 신뢰구간 0.31 to 4.25)이 위약에 비해 골절 위험을 증가시키는 결과를 보여주었다[11,12]. 싸이아졸리딘다이온은 인슐린감수성을 증가시켜 혈당을 조절하는 중요한 약제이지만, 골절에 취약한 환자에서는 주의가 필요하겠다.
메트포민은 2형당뇨병 환자에게 권고되는 1차 약제로 광범위하게 사용되고 있다. 메트포민은 간 포도당 신생을 감소시켜 혈당을 낮추는데, 최근에는 간 내 담즙산 흡수를 억제하여 소장, 대장에서 glucagon-like peptide-1 (GLP-1) 분비를 증가시켜 혈당을 조절하고 골대사에 좋은 영향을 미치는 기전이 제시되었다[13]. 메트포민은 골절 위험도를 약 14% 정도 낮춘다고 보고되었다. 이러한 연구 결과들을 보면 메트포민 사용은 당뇨병의 골절 위험을 낮추는 유익한 효과가 기대되어 골절에 취약한 환자에서는 메트포민의 사용을 우선 고려해볼 수 있겠다[14-16].
몇몇 연구에서는 설포닐유레아가 노인당뇨병 환자의 골절 위험을 증가시키고(오즈비 1.26, 95% 신뢰구간 1.15 to 1.39, P < 0.010) 저혈당 발생 위험이 높기 때문에 낙상의 위험을 증가시키는 것으로 나타났다[17,18]. 그러나 대다수의 연구에서는 설포닐유레아가 골대사와 골밀도에 중립적인 영향을 미치는 것으로 보고하였고, 최근 메타분석 결과에서도 글리클라자이드(상대위험도 0.75, 95% 신뢰구간 0.05 to 9.46), 글리벤클라마이드(상대위험도 0.98, 95% 신뢰구간 0.22 to 4.25), 글리메피라이드(상대위험도 0.45, 95% 신뢰구간 0.09 to 2.17)의 경우에는 위약과 비교하여 이점이 있었지만 통계적으로 유의하지는 않았다[12,19,20].
인슐린치료는 심각한 저혈당 발생 및 낙상의 위험 증가와 관련이 있다[21]. 한 연구에서는 당뇨병으로 인슐린치료를 받고 있는 여성의 낙상 발생률이 높은 결과를 보였다[22]. 또한, 경구혈당강하제를 사용하여 당화혈색소를 낮추는 것은 낙상 증가와 관련이 없었지만, 인슐린을 사용하는 사람들 중 당화혈색소 6% 이하에서는 낙상의 위험이 증가했다[23]. 미국내분비학회의 ENDO 2022 Annual Conference에서 국내 단일기관 6,500여 명을 대상으로 한 후향적 연구를 발표하였다. 인슐린 사용자는 메트포민 사용자에 비해 주요 골다공증성 골절 위험은 2배(위험비 1.96, 95% 신뢰구간 1.28 to 3.02), 고관절 골절 위험은 3배(위험비 3.06, 95% 신뢰구간 1.21 to 7.77) 증가시키는 결과를 보여주었다(unpublished data).
인크레틴 호르몬은 인슐린분비를 자극하고, 글루카곤의 분비를 억제함으로써 혈당을 조절한다. Dipeptidyl pepti-dase-4 (DPP-4)억제제와 GLP-1수용체작용제는 인크레틴 호르몬인 위산억제폴리펩타이드, GLP-1의 혈중농도를 높여 인슐린분비를 증가시키고 이를 통해 골생성을 촉진시킬 것으로 생각된다[24]. 하지만 메타분석에서 DPP-4억제제의 장기 사용이 골절 위험의 증가 또는 감소와 연관성이 없는 것으로 보고하였고, 다른 연구에서도 DPP-4억제제와 골절 위험 사이의 연관성에 대해서는 일관되지 않은 결과를 보고하였다[25,26]. 2형당뇨병 환자는 정상인과 비교 시 골밀도가 비슷하거나 높기 때문에 골밀도만으로는 골절 위험을 예측하는 데 불충분하다. 이에 골질을 평가하기 위해 trabecular bone score (TBS)를 사용하여 DPP-4억제제가 뼈 건강에 미치는 영향을 평가한 후향적 환자 대조군 연구 결과, 골밀도는 두 그룹 모두에서 유의하게 증가하였고 DPP-4억제제로 치료받은 환자에서만 TBS의 변화에 유의한 차이가 있었다(P = 0.030) [27]. 이러한 결과들을 바탕으로, DPP-4억제제와 GLP-1수용체작용제는 골절 예방에 긍정적 영향을 미칠 것으로 예상된다.
Sodium glucose cotransporter 2 (SGLT2)억제제는 신장에서 포도당재흡수를 억제하고 소변으로 포도당을 배출시켜 혈당강하 효과를 나타내는 약제이다. 이 과정에서 인산 흡수가 높아지고 부갑상선호르몬 분비가 증가해 뼈에 나쁜 영향을 미칠 것으로 생각되고 있다. 2017년 발표된 CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study) 연구에서 위약군과 비교하여 카나글리플로진은 골절 발생 위험이 1.26배 높다고 보고하였다[28]. 그러나 이후 발표된 연구들에서 카나글리플로진 복용군은 GLP-1수용체작용제, DPP-4억제제 및 설포닐유레아 복용군과 비교 시 통계적으로 유의한 골절 위험의 차이는 없는 것으로 나타났다[29-31]. SGLT2억제제와 골절 발생의 연관성을 확인하기 위해서는 장기간 추적관찰이 필요하나, 최근 발표된 연구 결과로 볼 때 비교적 안전한 약제로 생각된다.
REFERENCES
1.World Health Organization. Assessment of fracture risk and its application to screening for postmenopausal osteoporosis: report of a WHO study group. Geneva: World Health Organization;1994.
2.Choi YJ., Oh HJ., Kim DJ., Lee Y., Chung YS. The preva-lence of osteoporosis in Korean adults aged 50 years or older and the higher diagnosis rates in women who were beneficiaries of a national screening program: the Korea National Health and Nutrition Examination Survey 2008-2009. J Bone Miner Res. 2012. 27:1879–86.
3.Bae JH., Han KD., Ko SH., Yang YS., Choi JH., Choi KM, et al. Diabetes fact sheet in Korea 2021. Diabetes Metab J. 2022. 46:417–26.
4.Janghorbani M., Van Dam RM., Willett WC., Hu FB. Systematic review of type 1 and type 2 diabetes mellitus and risk of fracture. Am J Epidemiol. 2007. 166:495–505.
5.Thrailkill KM., Lumpkin CK Jr., Bunn RC., Kemp SF., Fowl-kes JL. Is insulin an anabolic agent in bone? Dissecting the diabetic bone for clues. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2005. 289:E735–45.
6.Krakauer JC., McKenna MJ., Buderer NF., Rao DS., White-house FW., Parfitt AM. Bone loss and bone turnover in diabetes. Diabetes. 1995. 44:775–82.
7.Liu Z., Aronson J., Wahl EC., Liu L., Perrien DS., Kern PA, et al. A novel rat model for the study of deficits in bone for-mation in type-2 diabetes. Acta Orthop. 2007. 78:46–55.
8.Compston J. Type 2 diabetes mellitus and bone. J Intern Med. 2018. 283:140–53.
9.Kurra S., Fink DA., Siris ES. Osteoporosis-associated fracture and diabetes. Endocrinol Metab Clin North Am. 2014. 43:233–43.
10.Eller-Vainicher C., Cairoli E., Grassi G., Grassi F., Catalano A., Merlotti D, et al. Pathophysiology and management of type 2 diabetes mellitus bone fragility. J Diabetes Res. 2020. 2020:7608964.
11.Zhu ZN., Jiang YF., Ding T. Risk of fracture with thiazolidinediones: an updated meta-analysis of randomized clinical trials. Bone. 2014. 68:115–23.
12.Zhang YS., Zheng YD., Yuan Y., Chen SC., Xie BC. Effects of anti-diabetic drugs on fracture risk: a systematic review and network meta-analysis. Front Endocrinol (Lausanne). 2021. 12:735824.
13.Sansome DJ., Xie C., Veedfald S., Horowitz M., Rayner CK., Wu T. Mechanism of glucose-lowering by metformin in type 2 diabetes: role of bile acids. Diabetes Obes Metab. 2020. 22:141–8.
14.Hidayat K., Du X., Wu MJ., Shi BM. The use of metformin, insulin, sulphonylureas, and thiazolidinediones and the risk of fracture: systematic review and meta-analysis of observational studies. Obes Rev. 2019. 20:1494–503.
15.Adil M., Khan RA., Kalam A., Venkata SK., Kandhare AD., Ghosh P, et al. Effect of anti-diabetic drugs on bone me-tabolism: evidence from preclinical and clinical studies. Pharmacol Rep. 2017. 69:1328–40.
16.Salari-Moghaddam A., Sadeghi O., Keshteli AH., Larijani B., Esmaillzadeh A. Metformin use and risk of fracture: a systematic review and meta-analysis of observational studies. Osteoporos Int. 2019. 30:1167–73.
17.Tao Y., E M., Shi J., Zhang Z. Sulfonylureas use and fractures risk in elderly patients with type 2 diabetes mellitus: a me-ta-analysis study. Aging Clin Exp Res. 2021. 33:2133–9.
18.Paschou SA., Dede AD., Anagnostis PG., Vryonidou A., Morganstein D., Goulis DG. Type 2 diabetes and osteoporosis: a guide to optimal management. J Clin Endocrinol Metab. 2017. 102:3621–34.
19.Vestergaard P., Rejnmark L., Mosekilde L. Relative fracture risk in patients with diabetes mellitus, and the impact of insulin and oral anti-diabetic medication on relative fracture risk. Diabetologia. 2005. 48:1292–9.
20.Khazai NB., Beck GR Jr., Umpierrez GE. Diabetes and fractures: an overshadowed association. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2009. 16:435–45.
21.Ferrari S. Diabetes and bone. Calcif Tissue Int. 2017. 100:107–8.
22.Schwartz AV., Hillier TA., Sellmeyer DE., Resnick HE., Gregg E., Ensrud KE, et al. Older women with diabetes have a higher risk of falls: a prospective study. Diabetes Care. 2002. 25:1749–54.
23.Quandt SA., Stafford JM., Bell RA., Smith SL., Snively BM., Arcury TA. Predictors of falls in a multiethnic population of older rural adults with diabetes. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2006. 61:394–8.
24.Clowes JA., Khosla S., Eastell R. Potential role of pancreatic and enteric hormones in regulating bone turnover. J Bone Miner Res. 2005. 20:1497–506.
25.Fu J., Zhu J., Hao Y., Guo C., Zhou Z. Dipeptidyl pepti-dase-4 inhibitors and fracture risk: an updated meta-anal-ysis of randomized clinical trials. Sci Rep. 2016. 6:29104.
26.Driessen JH., van den Bergh JP., van Onzenoort HA., Henry RM., Leufkens HG., de Vries F. Long-term use of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and risk of fracture: a retrospective population-based cohort study. Diabetes Obes Metab. 2017. 19:421–8.
27.Lee DH., Kim KY., Yoo MY., Moon H., Ku EJ., Oh TK, et al. Effect of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors on bone health in patients with type 2 diabetes mellitus. J Clin Med. 2021. 10:4775.
28.Neal B., Perkovic V., Mahaffey KW., de Zeeuw D., Fulcher G., Erondu N, et al. Canagliflozin and cardiovascular and re-nal events in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2017. 377:644–57.
29.Fralick M., Kim SC., Schneeweiss S., Kim D., Redelmeier DA., Patorno E. Fracture risk after initiation of use of cana-gliflozin: a cohort study. Ann Intern Med. 2019. 170:155–63.
30.Abrahami D., Douros A., Yin H., Yu OHY., Azoulay L. Sodi-um-glucose cotransporter 2 inhibitors and the risk of fractures among patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2019. 42:e150–2.
31.van Dalem J., Werkman NCC., van den Bergh JP., Rossi B., Viggers R., Eastell R, et al. Use of sodium-glucose co-trans-porter 2 inhibitors, changes in body mass index and risk of fracture: a population-based cohort study. Diabetes Res Clin Pract. 2022. 190:109993.