유전자 검사의 증가에 따라 드물게 관찰되는 유전성 암 관련 질환인 카우덴 증후군(Cowden syndrome)의 진단 방법, 관련 질환들의 분포를 정리하고자 한다. 카우덴 증후군 환자 관련 국내 문헌은 15건이 보고되어 있다[1-15].

카우덴 증후군은 상염색체 우성으로 유전되는 희귀한 유전 질환으로 1963년에 Lloyd와 Dennis에 의해 처음 기술되었고, 질환이 확인된 가족의 이름을 따서 명명되었다[16]. 카우덴 증후군은 종양억제유전자인 PTEN (phosphatase and tensin homolog)의 생식세포(germline) 병원성 변이(pathogenic variant)로 유전되는 암 소인(cancer predisposition) 증후군이다. 카우덴 증후군은 여러 장기를 침범하는 과오종(hamartoma)이 특징이며, 여성 유방암(breast cancer), 자궁내막암(endometrial cancer), 갑상선암(thyroid cancer), 대장암(colorectal cancer), 신장암(renal cell carcinoma) 등의 종양 위험을 증가시키는 것으로 알려져 있다[17, 18].

카우덴 증후군의 추정 유병률은 1/200,000–1/250,000으로 제시되고 있으며, 표현형이 다양하게 나타나므로 과소 추정되었을 가능성이 있다[17, 19, 20]. PTEN 유전자의 돌연변이가 질환의 주요 원인으로 밝혀지기 전까지는 1/1,000,000 발생률로 추정되었다[21, 22].

카우덴 증후군은 복잡한 증상과 진단 기준을 가진 질환으로 유전자 검사가 증가되면서 진단되는 환자도 증가될 것으로 예상되는 상황으로 본 종설이 질환의 이해에 도움이 될 수 있기를 바란다.

카우덴 증후군에 대한 임상 진단 기준은 1995년 국제 카우덴 컨소시엄(International Cowden Consortium)에 의해 최초로 제안되었고 세부 기준으로는 질병 특이 기준(pathognomonic criteria), 주요 기준(major criteria), 부진단 기준(minor criteria)으로 구분되며 각 기준마다 해당되는 질환이 제시되어 있다(Table 1) [21, 23].

진단 기준은 가족 구성원 내 카우덴 증후군의 진단 유무에 따라 두 가지 경우로 나뉘어 다르게 적용된다. 카우덴 증후군으로 진단받은 가족이 있는 개인의 경우에는 1개의 질병 특이 기준에 해당될 때, 부진단 기준 해당 유무와 관계없이 1개의 주요 기준에 해당될 때, 2개의 부진단 기준에 해당될 때 카우덴 증후군으로 진단한다. 가족 중 카우덴 증후군 환자가 없는 개인의 경우에는 다음의 점막과 피부 병변(mucocutaneous lesions)이 있을 때 카우덴 증후군으로 진단한다. 얼굴 구진(facial papules)이 6개 이상이며 3개 이상은 다발성 안면 털종(trichilemmoma)일 때 또는 얼굴 피부 구진(cutaneous facial papules)과 구강 점막 유두종증(oral mucosal papillomatosis)이 있을 때 또는 구강 점막 유두종증과 말단 각화증(acral keratoses)이 있을 때 또는 손바닥과 발바닥의 각화증(palmoplantar keratoses)이 6개 이상인 경우이다. 그리고 2개의 주요 기준에 해당될 때 그 중 1개는 대두증(macrocephaly) 또는 레미트-두크로스병(Lhermitte–Duclos disease)이어야 하며, 1개의 주요 기준과 3개의 부진단 기준에 해당될 때 그리고 4개의 부진단 기준에 해당될 때 카우덴 증후군으로 진단하는 것으로 제시되었다[21].

최근 진단 기준은 미국국립종합암네트워크(National Comprehensive Cancer Network) 가이드라인 2023년 버전에서 정리되었으며 Pilarski 등의 진단기준 2013년 개정 버전에 따라 제시되었다(Table 2) [24, 25]. 기존과 달라진 점은 진단 기준 적용 시 카우덴 증후군으로 진단된 가족 구성원의 유무에 근거하지 않고, 개정된 PTEN 과오종 종양 증후군(PTEN hamartoma tumor syndrome)의 임상 진단 기준을 충족하거나 PTEN 병원성 변이가 있는 가족 구성원의 유무를 기준으로 두 가지 경우로 나눈다는 점이다. 또한, 유방암과 갑상선암만이 주요 기준에서 언급되었던 것과 달리 자궁내막암이 주요 기준으로 추가되었고 대장암, 신장암이 부진단 기준으로 추가되었다[24]. 카우덴 증후군의 유전자 검사에 대한 기준은 가족력 혹은 임상적 소견 등에 근거한다(Table 3) [24].

카우덴 증후군은 상염색체 우성으로 부모로부터 유전되는 경우가 많지만 신생 PTEN 병원성 변이로부터 유발되는 것이 45%까지도 보고되었다[18, 26]. 1997년 처음 PTEN 돌연변이가 카우덴 증후군의 원인으로 밝혀진 연구들에서는 환자 중 약 80%가 10q23.3 염색체에 위치한 PTEN 유전자에서 식별 가능한 돌연변이가 확인되었다[27-29]. PTEN 유전자는 정상적인 세포 성장 조절에 중요한 모든 과정인 세포 증식, 이동 및 세포 사멸을 조절하는 여러 분자 경로에서 중요한 역할을 함으로써 종양 억제제(tumor suppressor)로서 기능한다[30-32]. 이러한 기능을 수행하는 PTEN에서의 생식세포 돌연변이는 과오종이라고 알려진 양성 종양 및 악성 종양이 여러 장기에서 발병하며[31], 체세포(somatic) PTEN 돌연변이는 유방암, 자궁내막암, 흑색종을 포함한 다양한 암에서 발견되는 것으로 보고되었다[33-35].

PTEN 과오종 종양 증후군에는 카우덴 증후군 외에도 바나얀-릴리-루발카바 증후군(Bannayan-Riley-Ruvalcaba syndrome), 프로테우스 증후군(Proteus syndrome), 프로테우스 유사 증후군(Proteus-like syndrome)이라는 질환이 포함되는 것으로 분류된다[36]. 또한, 카우덴 증후군으로 진단받은 환자들에서 PTEN 외에도 PIK3CA, SEC23B, AKT1, KLLN이 질환 원인 유전자로 보고된 바 있다(Table 4) [37-39].

카우덴 증후군은 다양한 양성 및 악성 질환이 발생하는 임상적 특징이 있다. 대두증, 레미트-두크로스병, 점막과 피부 병변, 발육 지연(developmental delay), 양성 갑상선 성장(benign thyroid growths), 양성 유방 성장(benign breast growths), 위장관의 과오종성 용종(hamartomatous polyps of the gastrointestinal tract), 자궁 근종(uterine fibroids), 혈관 기형(hemangiomas/vascular malformations)을 포함한 몇 가지 양성 질환이 있다[29]. 카우덴 증후군과 PTEN 과오종 종양 증후군에서의 양성 질환의 추정 빈도는 기존의 논문에서 정리된 바에 따르면 Table 5와 같다[18].

악성 질환과 관련해서는 PTEN 생식세포 돌연변이로 인한 카우덴 증후군 환자는 일반 인구와 비교했을 때, 평생 암 위험도가 높고 특히 유방, 갑상선, 자궁내막, 신장에서의 악성 종양 위험도가 상당히 증가하며, 대장암과 흑색종의 위험도는 약간 증가하는 것으로 보고되었다(Table 6) [40-42].

카우덴 증후군 환자의 진단과 관리 시에는 질환의 희귀성과 병원마다 진료 환경의 차이가 있으므로 진단검사의학과, 소화기내과, 피부과, 신경과 전문의의 소견과 판단을 바탕으로 다학제 진료를 하는 것이 추천된다. 임상 평가에는 유전 상담, 병력 및 가족력 검토 그리고 신체 검진이 포함되는 것이 권고된다[18].

18세부터 갑상선 검사에 특히 주의하여 매년 종합신체검사를 시행할 것이 권장되고, 만약 암 가족력이 있다면 가족 내 최연소 진단 연령보다 5년 이른 시점부터 신체검사를 시작하도록 권장된다. 또한, 암의 징후와 증상에 대한 교육을 시행하도록 각 암 종류마다의 위험 관리 가이드라인은 미국국립종합암네트워크에 의하여 제시되었다(Table 7) [24].