항생제 내성의 출현을 줄이기 위한 중요한 방법으로 항생제 관리 프로그램(Antimicrobial Stewardship Program, ASP)의 중요성이 오랫동안 강조되었다. 이러한 노력에도 불구하고, 기존에 사용하던 카바페넴(Carbapenem) 및 퀴놀론(Quinolone)에 내성을 보이는 그람음성균의 발생이 증가하면서, 카바페넴의 사용량은 전세계적으로 빠르게 증가하고 있다[1,2]. 국내에서도 카바페넴의 사용은 지속적으로 증가하고 있는데, 2008년부터 2012년까지 국가보험급여자료를 통해 항생제 사용량을 분석한 바에 따르면, 2008년 0.048 defined daily dose (DDD)s/1,000 person-day에서 2012년 0.079 DDDs/1,000 person-day로 1.65배 증가하였다[3].

카바페넴의 사용이 늘어나면서, 이에 내성을 가진 세균의 출현도 전 세계적으로 증가하고 있다. 전 세계 모든 지역에서 카바페넴 내성 장내세균(Carbapenem-resistant Enterobacterales, CRE)과 카바페넴 내성 아시네토박터 바우마니(Carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii, CRAB) 발생이 증가하는 것으로 확인되며[4,5], 국내에서도 CRE 및 CRAB 감염증 환자는 증가하고 있다[6,7].

CRE 감염증은 카바페넴 감수성 장내세균(Carbapenem-susceptible Enterobacterales, CSE) 감염증과 비교하여 사망률이 높고, CRAB 감염증 역시 높은 사망률을 보인다[8]. 따라서 카바페넴 내성균주의 출현을 줄이기 위한 노력이 중요하며, 이를 위해서는 불필요한 카바페넴(Carbapenem) 투여를 줄이는 것이 필수적이다[4,9]. 구체적으로는 첫째, 투여 적응증 이외에는 카바페넴의 투여를 최소화해야 하며, 둘째, 적절한 투약 기간을 사용하여 부적절한 장기투약을 피해야 한다. 따라서 카바페넴을 적절하게 사용하기 위한 중재 전략, 즉 항생제 관리 프로그램(Antibiotics Stewardship Program, ASP)이 필요하다.

서울대학교병원에서 카바페넴 사용량은 2001년 5.3 DDDs/1,000 patients-day에서 2012년 39.9 DDDs/ 1,000 patients-day로 가파르게 증가하고 있다[10]. 또한 CRE에 의한 균혈증 발생이 2011년 100,000 patients-days 당 0.6건에서 2020년에는 6.2건으로 매우 가파르게 증가 추세로 확인되고 있는 점을 고려하면, 카바페넴의 적절한 사용을 위한 중재의 필요성은 매우 높다[11].

따라서, 서울대학교병원 항생제 관리팀에서 2020년 1년 동안 카바페넴의 부적절한 장기 사용을 줄이기 위한 중재 전략을 도입 및 시행하였으며, 그 효과를 평가하고자 한다.

전 세계적으로 카바페넴 사용량의 지속적인 증가 및 CRE 발생이 확인되고 있으며, 이 때문에 항생제 관리 프로그램을 통해 카바페넴의 적절한 사용을 유도하고, 사용량을 줄이기 위한 노력도 함께 이루어지고 있다[1,2,4]. 본 연구에서는 부적절한 카바페넴의 장기 사용을 줄이기 위하여, 14일 이상 카바페넴을 사용중인 환자를 추적 조사하고, 부적절한 투약으로 확인될 경우 적극적인 중재를 통해 카바페넴 사용 중단을 유도하였다. 2020년 동안 537예의 14일 이상 카바페넴 사용 환자가 확인되었는데, 실제 항균제 관리팀에서 감시한 증례는 367예로, 총 증례 중 67.1%만 감시에 포함되었다. 항균제 관리팀에서 주 1회 14일 이상 카바페넴 사용 환자를 감시하였는데, 이 과정에서 14일 이상 카바페넴이 투약되었으나, 항균제 관리팀에서 감시를 하는 시점에서는 항균제의 투약이 종결된 환자들이 누락된 것으로 보인다.

연구가 수행된 서울대학교병원에서는 기존에 카바페넴의 처방을 위해서 감염내과에 사용의뢰서를 입력 후 승인을 받는 항생제 처방 관리시스템을 운영 중이며, 본 연구에서는 기존 처방 시스템을 통해서 일차적으로 부적절한 카바페넴 투약에 대한 사용 중단을 진료기록을 통해 권고하였음에도 투약을 지속할 경우에 항균제 관리팀 전담 교수에게 통보하여 직접적인 구두/전화/이메일과 같은 직접적인 의사소통을 이용하여 카바페넴 사용 중단을 요구하는 중재활동을 수행하였다. 감염 전문가와 항생제를 처방한 의료진과의 직접적인 의사 소통은 항생제 관리 프로그램 중재의 순응도를 높일 수 있는 중요한 수단으로, 이전 연구에서도 의무기록을 통한 중재보다 전화 또는 문자메세지를 이용한 직접적인 중재에서 순응도가 더 높은 것으로 보고한 바 있다[13-16]. 감시에 포함된 367예 중 11.4% (42예)에서 부적절한 장기 투약으로 판단하여 적극적인 중재를 시행하였는데, 처방 사례에 비해서 총 증례 숫자는 많지 않으나, 일차적으로 진료기록을 통한 사용중단 권고가 이루어지고 있는 점을 고려하면 높은 비율로 중재가 이루어진 것으로 볼 수 있다. 실제로 중재 사례 중 71.4%에서는 직접적인 중재 전 진료기록을 통해 카바페넴 사용중단을 권고하였고, 카바페넴 처방 의료진과 직접적인 의사소통을 통해 중재가 이루어졌기 때문에, 중재 사례 내에서는 95% 이상의 높은 중재 순응도를 확인하였으며, 중재 후 평균적으로 3일 이내에 카바페넴 투약을 빠르게 종결하였다. 이는 진료기록을 통한 권고에 순응하지 않는 환자에서도, 의료진 사이의 직접적인 의사소통을 통해서 불필요한 카바페넴 투약을 높은 순응도로 줄일 수 있다는 점을 시사한다.

카바페넴 중재가 이루어진 사례 중 40.5%에서 투약 중 중환자실에 재원하였고, 54.8%에서 원발 감염부위를 폐렴으로 추정하였다. 높은 중환자실 재원 비율로 미루어 보았을 때, 중증도가 높은 환자에서 카바페넴의 부적절한 장기투약 비율이 높음을 알 수 있다. 또한 중증 폐렴의 경우 급성호흡곤란증후군(Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS)과 같은 합병증이 동반될 수 있으며[17], 감염이 조절된 이후에도 호흡곤란 및 폐 침윤이 지속될 수 있고, ARDS에 대한 처치 중 새로운 병원 획득 폐렴이 발생할 가능성도 있어 항생제 투약의 적절성을 평가하기 어렵다[18]. 이러한 점 때문에 부적절하게 카바페넴을 장기 사용한 환자에서 폐렴의 비율이 높았던 것으로 보인다.

외국에서 적극적인 항생제 관리 프로그램의 도입으로 카바페넴의 사용을 줄인 사례들이 보고되었는데, 일본에서는 72시간 혹은 7일 이상 카바페넴을 사용한 환자를 매주 조사하고, 투약 적절성을 평가하여 진료과에 투약 지속/종결 여부를 전달하는 방식의 중재를 통해 카바페넴 사용을 줄일 수 있음을 확인하였다[19,20]. 싱가포르에서도 2011년부터 2014년까지 3일 이상 카바페넴을 사용한 환자를 조사한 뒤, 담당 의료진에게 진료기록, 전화 또는 구두로 카바페넴 사용 적절성 여부를 전달하는 방식의 중재를 시행하였다[21]. 중재에 순응한 경우와 순응하지 않은 경우를 비교하였을 때, 두 그룹 간에 재원 기간, 재입원비율은 유의미한 차이 없었으나, 카바페넴 투약 기간은 중재에 순응한 그룹에서 카바페넴 사용량이 감소하였고, 사망률은 중재에 순응하지 않은 그룹에서 더 높게 확인되었다.

반면에 본 연구에서는 중재를 시행하였음에도 전체 카바페넴의 사용량 감소나, 카바페넴 투약이 필요한 내성균이 확인된 원인균 지향 치료의 비율, 카바페넴 사용추세의 유의미한 변화는 확인할 수 없었다. 본 연구에서는 모든 카바페넴 사용이 아닌, 전체 카바페넴 사용환자의 약 ¼에 해당하는 14일 이상 장기간 투약하는 경우에 한정하여 감시가 이루어졌으며, 이 중에서도 일부의 부적절한 투여사례에서만 중재가 이루어졌다. 또한 이전 카바페넴 사용에 대한 별다른 중재가 없는 상태에서, 새롭게 중재를 도입한 해외의 사례와 달리, 본 연구에서는 이전부터 전자의무기록을 통한 제한 항균제 사용의뢰서 작성 및 승인절차를 통해 부적절한 카바페넴 사용에 대한 일차적인 조정이 이루어지고 있었기 때문에, 전체 카바페넴 사용에 미치는 영향이 미미했던 것으로 보인다.

항생제 관리 프로그램을 통해 항생제 처방을 모니터링하고, 적절성을 평가한 뒤 피드백을 주기 위해서는 이를 운용할 수 있는 인력이 필수적이다[22]. 국내 연구에 따르면 입원환자에 대한 항생제 관리 프로그램을 운용하기 위해서는 100병상당 1.20의 풀타임 환산 인력(Full-time equivalent; FTE)이 필요한 것으로 보고하였으며, 광범위 항생제에 대해 한정한다면 1,000병상당 6.02 FTE가 필요하고, 1주 이상 처방되는 경우로 제한한다면 1,000병상당 3.01 FTE가 필요한 것으로 예측하였다[23]. 본 연구에서는 첫째, 2주 이상 연속해서 처방되는 카바페넴으로 중재 대상을 한정하였으며, 둘째, 기존 의무기록을 통한 항생제 관리 프로그램을 운영하고 있었고, 셋째, 중재기간이 1년으로 한정되어, 중재활동을 위한 추가적인 인력채용 없이 중재활동을 수행하였다. 하지만 직접적인 의사소통을 통한 중재활동을 장기간 유지하기 위해서는 이를 수행할 수 있는 인력이 필수적이다. 따라서 직접적인 의사소통을 통한 중재활동의 비용 및 효과를 평가하기 위한 추가 연구가 필요하다.

부적절한 항균제 투약으로 인한 내성균의 재감염 또는 재발은 적극적인 항균제 중재 프로그램을 시행하는데 있어 큰 제한점이다. 본 연구에서는 카바페넴 중재 후 2예(2/42, 4.76%)에서 카바페넴 투약 종결 30일 이내에 카바페넴 투약이 필요한 그람음성균 감염이 다시 확인되었다. 이 중 1예는 이전 확인되었던 원인균과 다른 균에 의한 간 농양 및 균혈증이 확인되었고, 다른 1예는 새롭게 발생한 장파열로 인한 패혈증 및 이로 인한 균혈증이 발생하였다. 두 사례 모두 폐렴에 대하여 카바페넴을 투약 후 종결하였고, 이후 새롭게 다른 부위에 감염증이 발생하였다는 점에서 카바페넴 투약의 조기 종결로 인한 감염증 재발 가능성은 작을 것으로 볼 수 있다.

본 연구는 단일 기관에서 시행한 연구이고, 장기간 카바페넴 사용하는 경우로 한정하여 중재를 시행한 증례가 많지 않았다는 제한점이 있다. 또한 2020년부터 발생한 코로나바이러스 감염증-19 (COVID-19)의 유행으로 병원이용실태가 변하였고, 유행기간 감염관리인력 및 감염관리의사의 업무변화가 있었기 때문에, 2019년도의 카바페넴 사용량과 2020년의 카바페넴 사용량을 직접적으로 비교하기에는 어려움이 있다.

그럼에도 불구하고, 본 연구는 항균제 관리 약사의 감시를 통해 장기간 카바페넴 사용을 모니터링 하고, 이후 의료진사이의 직접적인 의사소통을 통한 적극적인 중재를 통해 부적절한 카바페넴 사용을 별다른 부작용 없이, 높은 순응도로 줄일 수 있었다는 점에서 의의가 있다.