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INTRODUCTION
초기 역학데이터는 코로나19 감염 환자로부터 전파는 질환의 초기에 집중적으로 일어나는 것으로 보고하였다[1]. 즉, 대부분의 전파는 지표 환자로부터 증상 발생 4-5일 이내에 접촉이 있는 경우에 발생하는 것으로 알려졌다[1]. 이후 추시 역학연구에서도 대부분의 전파는 증상발생 1-2일 전과 증상 발생 3일 이내에 접촉에서 발생하는 것으로 보고하였다[2]. 그러나, 이러한 역학데이터는 설문조사에 의존하기 때문에 기억 삐뚤림(recall bias)과 분류 오류 삐뚤림(misclassification bias)이 있을 수 있기 때문에 해석에 주의가 필요하다. 그러므로, 실험실에서 얻을 수 있는 전파 가능한 바이러스 배출에 대한 데이터는 이러한 역학 데이터에 상호 보완적일 뿐만 아니라, 감염관리와 연관된 격리와 항바이러스제 치료기간 등에 중요한 정보를 제공한다. 여기서는 코로나19 환자에서 전파 가능한 바이러스 배출양상에 대해서 살펴보고자 한다.
증상에 따른 바이러스 배출 양상의 차이
SARS-CoV-2의 경우 세포 내에 double membranous vesicle (DMV)이라는 특수한 구조물 속에 바이러스 입자가 들어있다(Fig. 1). 일반적으로 RNA 물질은 체내의 RNase에 의해서 빠르게 분해되지만, DMV가 RNase로부터 분해되는 것을 방해하기 때문에 코로나19 감염 환자에서 전파 가능한 바이러스 입자, 즉 살아있는 바이러스가 아닌 죽은 바이러스 입자가 분해되지 않고 지속적으로 나오는 특징이 있다. 이런 이유로 코로나19 감염 환자에서 PCR 검사를 하는 경우 수주이상 PCR 양성으로 나올 수 있다. 그러므로, 살아있는 바이러스의 측정은 PCR을 통해서 알 수가 없고, 세포 배양을 통해서 평가가 가능하다. 실제로 초기 데이터에서는 유증상 환자와 무증상 환자에서도 PCR상 Ct value가 유사해서 무증상에서도 전파가 많이 일어날 수 있다는 가설이 제기 되었다[3,4]. 그러나, 후속연구에서 바이러스 배양을 하면, 유증상 환자에 비해서 무증상 환자(무증상 시기를 거친 후 증상이 생기는 presymptomatic이 아닌, 지속적 무증상)에서 배양 가능한 바이러스가 유의하게 적게 배출되는 것으로 보고하였다[5]. 여기서 주의해야할 것은 유증상 환자 중 일부에서는 무증상 시기를 거친 후 증상이 생길 수 있고(presymptomatic phase), 이러한 증상 전 무증상 시기에 전파 가능한 바이러스가 나오기 때문에 증상 전 바이러스 배출이 있는 것과 지속적인 무증상 환자의 바이러스 배출과는 구별이 필요하다. 본 연구팀에서 조사한 데이터에서는 증상이 있는 환자의 약 1/3정도에서 증상 발생 1-2일 전에 바이러스 배출이 일어나는 것으로 확인되었다(Fig. 2, unpublished data). 다른 연구에서도 약 1/4에서 증상 발생 전에 전파 가능한 바이러스가 배출됨을 증명하였다[6]. 또한, 증상과 바이러스 배출 양상을 비교하면, 증상과 바이러스 배출량은 상관관계가 높아서 증상이 호전되면 바이러스 배출량도 줄어든다고 추정할 수 있다[5,7].
변이에 따른 바이러스 배출 양상의 차이
델타 변이의 경우 이전 변이에 비해서 증상이 더 심하게 나타난다[8]. 또한, 델타 변이에 감염된 환자에서 이전 변이에 감염된 환자에 비해서 배양가능한 바이러스 배출이 더 오래 지속되는 것으로 확인되었다[8]. 이 연구에서 델타변이 감염의 경우 증상이 더 심하고 배양 가능한 바이러스 배출이 거의 10일까지 지속되는 것으로 보고하였고[8], 이러한 데이터는 델타 변이가 유행하던 시기인 2021년 12월 27일까지 미국 CDC에서 10일간 격리를 권고하는 이론적 근거가 된다고 볼 수 있다. 그러나, 오미크론 변이는 증상이 더 경미하고, 실제로 델타 변이와 비교했을 때 배양 가능한 바이러스 배출이 유의하게 짧게 나타남을 확인하였다[9]. 이 연구에서는 델타 변이의 경우 배양 가능한 바이러스 배출의 중앙값이 8.5일이었고, 오미크론 변이의 경우 중앙값이 4일로 나타났다[9]. 이는 오미크론 대유행 시기에 미국 CDC에서 격리기간을 5일로 단축하고, 추가 5일은 마스크를 쓰는 것을 권고하는 근거가 될 수 있다. 오미크론 하위 변위 출현은 이러한 바이러스 배출기간이 더 줄어드는 것으로 알려져 있는데, 본 연구진이 수행한 연구에 따르면 BA.5의 경우 배양 가능한 바이러스 배출의 중앙값이 2.5일이지만, BA.1/2의 경우 배양 가능한 바이러스 배출의 중앙값이 4일로 유의하게 차이가 있음을 증명하였다[10].
백신 접종에 따른 바이러스 배출 양상의 차이
백신 접종 후 돌파감염 환자와 백신 접종 하지 않은 환자에서 genomic viral load와 시간이 지남에 따라서 genomic viral load의 감소 양상에는 큰 차이가 없는 것으로 확인되었다[11]. 그러나, 역학 데이터에서는 돌파감염의 경우 유의하게 이차 감염률이 낮은 것으로 확인되었고[11,12], 배양 가능한 바이러스 배출은 돌파감염 환자에서 백신 미접종자에서 발생한 감염에 비해서 유의하게 짧게 지속되는 것으로 밝혀졌다[11-13]. 이러한 데이터는 델타 유행시기까지 백신패스와 같은 정책이 감염전파 차단에 도움이 될 수 있다는 이론적 근거가 될 수 있다. 그러나, 오미크론 유행 시기에 시행한 비슷한 방법의 연구에서는 백신 접종 완료 후 발생한 돌파감염과 미접종 또는 부분 접종 후 발생한 감염 사이에 배양 가능한 바이러스 배출 기간에 차이가 없는 것으로 확인되었다[14]. 이는 환자 숫자가 적어서 유의한 차이를 발견하지 못한 것일 수 있지만, 오미크론의 경우 배양 가능한 바이러스 배출기간이 짧기 때문에 실제로 차이를 만들 수 있는 기간의 범위가 짧고, 점막에 국한된 상기도 감염이 많아서 중화항체 역가가 높지 않으면 점막 표층까지의 mucosal-blood gradient가 커서 이러한 바이러스 배출에 미치는 영향이 적을 가능성이 있다.
면역저하 환자에서 바이러스 배출 양상
미국 CDC 지침에서는 중등도 또는 중증 면역저하환자에서는 최소 3주 이상의 격리가 필요하고, 증상이 호전되고 바이러스 검사를 바탕으로 감염전문가와 상의해서 격리해제 여부를 결정하는 것을 권고한다[15]. 그러나, 실제로 면역저하환자에서 배양 가능한 바이러스 배출을 체계적으로 연구한 데이터는 제한적이다. 본 연구팀이 수행한 연구에 따르면, 이식 또는 혈액암 환자에서 배양 가능한 바이러스 배출 중앙값은 4주(IQR 3-7주)로 확인되었다[16]. 또한, 면역저하환자에서 배양 가능한 바이러스 배출에 영향을 주는 위험요인으로 rituximab과 같은 B-cell depleting drug를 사용한 경우에 유의하게 배출 기간이 길었고, COVID-19 백신을 3회 이상 접종한 경우는 유의하게 바이러스 배출 기간이 짧게 나타났다[16]. 이는 rituximab과 같은 약제를 사용하는 환자에서 변이주에 효과가 있다면 이부실드와 같은 단클론 항체를 보다 적극적으로 사용하는 것이 바이러스 배출 기간을 줄이는데 유용할 수 있음을 시사하므로 여기에 대한 추시 연구가 필요하다. 면역저하환자[16]와 그렇지 않은 환자[5,8-12]에서 배양 가능한 바이러스 배출을 비교한 전파 가능한 바이러스 배출 양상은 Fig. 3에 요약하였다.
신속항원검사의 격리해제에서 활용
신속항원검사는 바이러스 배출이 정점에 이르기 전에는 민감도가 약 60-70%로 낮고, 바이러스 배출이 정점을 지나게 되면 신속항원검사의 민감도가 약 90% 정도로 높은 것으로 알려져 있다[6]. 그러므로, 코로나19 진단을 위해서 신속항원검사를 활용하는 경우 48시간 간격으로 두번 검사를 해야지 충분히 민감도가 상승하기 때문에 2번 연속 검사를 추천한다. 그러나, 코로나19로 일단 진단된 환자에서 격리 해제를 위해서 PCR을 활용하는 경우 죽은 바이러스가 계속 검출되는 문제로 임상에서 활용이 어려움이 많다. Genomic viral load가 배양 가능한 바이러스 배출을 예측하는데 도움을 줄 수 있지만, 다른 여러가지 인자를 같이 고려해야 이러한 예측이 가능하다[17]. 최근 신속항원검사가 de-isolation의 유용할 수 있다는 연구가 많이 진행되었다. 즉 바이러스 정점이 지난 환자에서 신속항원검사의 배양 가능한 바이러스 배출에 대한 음성예측도가 높은 것이 증명되었다[6]. 본 연구팀도 신속항원검사의 de-isolation 활용 가능성에 대한 연구를 수행하였고, 음성예측도가 91%임을 확인하였다[18]. 이러한 데이터를 바탕으로 최근 CDC에서는 5일 격리 후 2번 연속 신속항원검사 음성인 경우는 5일간 추가적인 마스크 착용이 필요하지 않고 일상으로 복귀할 수 있는 것으로 권고하고 있다.
우리나라의 경우 다인실 구조의 병실이 많은 상황에서 면역저하환자에서는 바이러스 배출기간이 길기 때문에 실제 임상에서 면역저하환자를 언제까지 1인실에 격리할 것인가에 대해서 많은 어려움을 겪게 된다. 최근 CDC 지침에서는 면역저하환자에서 최소 3주이상의 격리 후에 증상이 호전되고 2번의 PCR 또는 신속항원검사 음성인 경우 격리를 해제를 고려할 수 있는 것으로 권고하고 있다. 그러나, 실제로 면역저하환자에서 신속항원검사의 유용성에는 제한적인 연구만 보고되고 있다. 본 연구진의 데이터에 따르면, 면역저하환자의 경우 진단 3주 이내에서는 신속항원검사의 배양 가능한 바이러스 배출의 음성예측도는 높지 않지만, 진단 3주가 지나면 음성예측도가 90% 이상으로 높다는 것을 확인하였다(unpublished data). 그러므로, 면역저하환자에서 3주가 지나면 신속항원검사를 격리해제를 위한 바이러스검사로 활용하는 것이 가능할 것으로 생각한다.
CONCLUSION
코로나19 환자에서 증상이 심할수록 더 오랫동안 전파 가능한 바이러스가 배출 되고, 증상이 심한 델타 변이의 경우 바이러스 배출 기간이 더 길게 나타난다. 오미크론 변이의 경우 바이러스 배출 기간이 이전 변이에 비해서 더 짧고, 오미크론 하위 변이로 갈수록 이러한 경향은 더 두드러진다. 또한, 백신 접종은 전파 가능한 바이러스 배출을 줄이지만, 오미크론 변이가 우세종이 되면서 이러한 경향이 더 줄어드는 방향으로 나타난다. 면역저하환자의 경우 수주이상 전파 가능한 바이러스 배출이 지속되고, 백신 접종은 이를 단축시키지만, B-cell depleting agent 사용은 바이러스 배출 기간을 더 길게 만든다. 신속항원검사는 조기에 격리 해제를 결정하는 바이러스 검사로 활용하면 임상에서 도움을 받을 수 있다.
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