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서 론
원발담도담관염(primary biliary cholangitis, PBC)은 만성 답즙정체를 특징으로 하는 자가면역 간질환이다. 원발담도간경변증(primary biliary cirrhosis)으로 명명되었으나 근래에는 조기 진단과 치료의 결과로 간경변증으로 발현하거나 진행하는 환자가 드물어짐에 따라 진단명이 변경되었다. 혈청 항미토콘드리아 항체(AMA) 양성과 문맥 염증 및 간내 담관 손상의 간조직 소견이 특징적이다.1 중년 여성에서 호발하며, 전세계적인 PBC 발생률은 십만 명당 0.23-0.53, 유병률은 1.91-40.2로 지역별로 다양하며 북미에서 높고 아시아태평양 지역에서 낮다.2 2009-2013년에 조사된 국내 발생률과 유병률은 십만 명당 각각 0.85 및 4.8이었고,3 국내 발생률 및 유병률이 증가하는 추세이다.4
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병태 생리
PBC의 발병 기전은 명확하지 않으나 유전적 소인 및 환경 요인에 유발된 담관상피 세포에 대한 자가면역반응이 관여할 것으로 추정된다. PBC 발병과 연관된 유전적 소인으로는 인간 백혈구 항원(human leukocyte antigen)과 싸이토카인 등 면역반응에 관여하는 유전자들이 보고되고 있다.5,6 몇몇 환자 대조군 연구에서 요로감염, 화학 물질 노출 등이 PBC와 연관된 것으로 보고하였다. 또한, 일부 세균이나 화학 물질이 AMA 표적 항원인 2-oxoacid dehydronase (주로 pyruvate dehydrogenase complex) E2 subunit 구조적으로 유사하여 자가면역반응을 유발한다는 연구도 있다.7 여성의 발병률이 압도적으로 높은 점을 고려할 때 에스트로겐이나 X염색체가 발병 기전에 관여할 것으로 추정된다. PBC 환자에서 말초혈액 백혈구의 X염색체가 단일염색체(monosomy)로 존재하는 비율이 높다는 연구가 있으며, X염색체에 위치하는 면역관용 유전자의 소실이 PBC 발병에 기여할 것으로 추정된다.7
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진 단
원인불명의 담즙정체가 있을 때에는 반드시 PBC를 감별 진단해야 한다. PBC는 담즙정체형 생화학검사 이상, AMA나 PBC 특이 항핵항체(ANA) 양성, 특징적인 간조직 소견 중 두 가지 이상을 만족할 때 진단할 수 있으며 약제에 의한 담즙 정체, 침윤성 질환, 간외 담관폐쇄 등을 배제하여야 한다(Fig. 1).8
1. 생화학검사 이상
PBC에서 가장 전형적인 생화학 검사 이상 소견은 알칼리인산분해효소(alkaline phosphatase)와 감마글루타밀 전이효소(gamma-glutamyl transferase)의 상승이다. 아미노전이효소(aminotransferase)의 경미한 상승과 면역글로불린 M (immunoglobulin M) 상승이 동반될 수 있다. 간경변증이 없는 환자에서 알칼리인산분해효소 상승 정도는 조직학적 염증 및 담관 손상의 정도와 비례한다. 질병이 진행하면 빌리루빈 상승, 알부민 저하, 혈소판감소 등이 발생할 수 있다. 담즙 정체로 인하여 혈중 콜레스테롤이 상승할 수 있다.8-10
2. 자가 항체
AMA는 PBC 진단 특이도가 높아 PBC의 95%에서 AMA가 양성인 반면, 정상인에서 양성률은 1% 미만이다. AMA의표적 항원은 미토콘드리아 내막에 존재하는 2-oxoacid dehydronase의 E2 subunit이다.6 대체로 간접면역형광법으로 검사하나 표적 항원에 대한 ELISA 검사도 시행할 수 있다. PBC의 약 5-10%에서는 AMA가 음성이며 AMA 유무에 따라 질환의 특성이 다르지 않다.
3. 간조직 소견
PBC의 조직학적 특징은 주로 소엽사이(interlobular) 담관을 침범하는 만성 비화농성 담관염이다. 조직학적 진행에 따라 4단계로 구분할 수 있다. 병변이 문맥내에 국한된 경우를 1기, 문맥주위로 파급되어 경계면 간염(interface hepatitis)을 보이면 2기, 격막섬유화(septal fibrosis) 소견이 존재하면 3기, 간경변증으로 발전하면 4기로 정의한다.8-10
특징적인 생화학검사 및 AMA 양성 소견으로 PBC 진단이 가능하기 때문에 조직 검사의 역할이 줄어들고 있다. 그러나, 조직 소견을 통하여 병기에 대한 정보를 얻음으로써 예후를 예측할 수 있고, 자가면역간염과의 중복 증후군이나 비알콜지방간염 등과 감별할 수 있다.
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치 료
1. Ursodeoxycholic acid (UDCA)
UDCA는 PBC의 일차 치료제이다(Fig. 2). UDCA는 인체담즙산의 약 2%를 차지하며, 담즙 분비를 촉진하고, 염증 및 세포자살(apoptosis)을 억제한다. 적정 치료용량은 13-15 mg/kg/day이며, 부작용이 드문 안전한 약제로 평생 투여해야 한다. 간기능이나 신기능 저하에 따른 UDCA 용량 조절이 필요하지 않다.8-10
치료 효과는 대부분의 예에서 6-9개월 내에 나타난다. 투약 6개월에서 1년째 생화학 검사의 호전(알칼리인산효소, 빌리루빈 등)으로 치료 효과를 판정하며,13-19 UDCA 치료 전후 생화학검사 등을 이용하여 치료 반응과 예후를 예측하는 점수 체계도 개발되어 있다(Table 1).20,21 치료 효과가 있는 예에서는 장기 예후가 우수하여, UDCA 치료는 생존율을 향상시키고 간이식의 필요성을 감소시키며 정맥류 발생을 억제한다. 그러나, PBC 환자의 약 40%는 UDCA 투여 후 불충분한 치료 반응을 보인다.
Table 1
Definition of Biochemical Response to UDCA
| Criteria | Time (mo) | Definition |
|---|---|---|
| Rochester13 | 6 | ALP<2×ULN |
| Ehime14 | 6 | Decrease in GGT ≥70% of pretreatment level or GGT≤1×ULN |
| Paris I15 | 12 | ALP <3×ULN, AST <2×ULN and bilirubin ≤1 mg/dL |
| Barcelona16 | 12 | Reduction in ALP 40% from baseline value or normalization of ALP |
| Rotterdam17 | 12 | Normalization of bilirubin and albumin concentrations |
| Paris II18 | 12 | ALP and AST ≤1.5×ULN and normal total bilirubin |
| Toronto19 | 24 | ALP <1.67 times ULN |
| Continuous scoring system | ||
| GLOBE20 | 12 | Bilirubin, ALP, albumin, and platelet count at 12 months. Age at baseline |
| UK-PBC21 | 12 | Bilirubin, ALP, and AST or ALT at 12 months. Albumin and platelet count at baseline |
2. Fibrate
Fibrate는 peroxisome proliferator activated receptor (PPAR) 유도체로 고중성지혈증 치료제로 승인되어 사용되고 있다. PPAR은 α, δ, γ의 세 가지 이성질체가 존재하는데 bezafibrate는 범 PPAR 유도체(pan-PPAR agonists)이고 fenofibrate는 PPAR-α 유도체이다. PPAR-α는 담즙산 합성 및 대사, 인지질 분비, 염증조절에 관여하며 PPAR은 δ, γ는 항염증 작용뿐 아니라 지질과 당대사에 관여한다.
UDCA에 불완전한 치료 반응을 보인 PBC 환자들을 대상으로 한 무작위 대조군 연구에서 위약군+UDCA 투여군에 비해 bezafibrate (400 mg)+UDCA 투여군은 치료 24개월째 유의하게 높은 생화학 반응을 보였으며, 가려움증도 호전되었다.22 PBC 환자에서 fenofibrate의 효과를 평가한 메타분석에서 UDCA에 불충분한 반응을 보인 PBC 환자에 서 fenofi-brate를 추가하였을 때 69%에서 완전 생화학 반응에 도달한다고 보고하였다.23 그러나, fibrate 제제는 국내외에서 아직 PBC 치료제로 정식 허가를 받지 못한 상태이다. Fibrate의 부작용으로 혈청 creatinine 상승, 간기능 이상, 근육통 등이 보고되어 있으며10 비대상성 간경변증 환자에서 임상 연구가 부족하므로 금기이다.8
3. Obeticholic acid
Obeticholic acid는 인체 내 존재하는 ethyl-chenodeoxycolic acid의 활성 유도체로 간 및 소화관에 풍부하게 존재하는 핵수용체인 farnesoid X receptor를 활성화시킨다. Farnesoid X receptor는 담즙 생성 억제, 염증 조절 및 간섬유화 억제 작용을 한다.24
UDCA에 불완전한 반응을 보인 PBC 환자를 대상으로 한 무작위 대조군 연구에서 obeticholic acid+UDCA 군은 위약+UDCA군에 비해 유의하게 높은 생화학 반응을 보였다 (45%vs. 10%).25 가장 흔한 부작용은 용량의존성 가려움증이며 비대상성 간경변증 환자에서는 금기이다. 미국과 유럽에서는 obeticholic acid가 UDCA에 불충분한 반응을 보이는 PBC의 2차 치료제로 승인되었으나 국내에는 출시되지 않아 현재 사용할 수 없다.
4. Budesonide
Budesonide를 추가 투여하면 PBC 환자의 간조직 소견과 생화학 검사가 호전된다는 소규모 연구가 있었으나,26 최근 시행된 UDCA에 불충분한 반응을 보인 PBC 환자를 대상으로 시행된 무작위 대조군 연구에서 budesonide를 UDCA와 함께 사용하였을 때 위약군에 비해 생화학 검사는 유의하게 호전되었으나 조직 소견 호전은 없다고 보고하였다.27
간경변 환자에서는 초회 통과 효과(first-pass effect)로 인해 budesonide의 혈중 농도가 증가하고 부작용의 위험이 커지므로 일반적으로 권고되지 않는다.
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동반 증상 및 합병증의 치료
1. 동반 증상
PBC 환자의 20-70%에서 가려움증이 동반된다. UDCA는대체로 소양증을 완화시키지 못한다. Cholestyramine 등의 담즙산제거제가 일차 약제이며 UDCA와 동시 투여하면 흡수를 저해할 수 있으므로 4시간 정도의 간격을 두고 투여한다. 담즙산제거제 투여 후에도 가려움증이 지속되면, rifampicin이나 opiate 길항제인 naltrexone을 사용할 수 있다. 이상의 치료가 효과적이지 않을 경우에는 sertraline 등의 항우울제를 사용할 수 있다.6 최근 임상 연구에서 fibrates도 가려움증을 호전시키는 것으로 보고되었다.22
PBC 환자의 다수에서 안구구강건조증(sicca syndrome)이 동반되므로 이에 대한 평가 및 대증적 치료가 필요하다.
2. 간 외 합병증
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결 론
PBC는 중년 여성에 호발하는 만성담즙정체를 보이는 자가면역간질환이다. 약물이나 담관 폐쇄 등의 다른 원인 없이 알칼리인산분해효소가 상승하는 담즙정체형 간기능 검사 이상을 보일 경우에는 PBC를 감별 진단해야 한다. 대부분의 환자에서 항미토콘드리아 항체 양성으로 확진할 수 있으며, 항미토콘드리아 항체 음성이거나 중복증후군이 의심되면 간생검을 통한 조직 진단이 필요하다. UDCA (13-15 mg/kg/day)가 일차 치료이다. UDCA 치료 6-12개월째 치료 반응을 평가하여 불충분한 반응을 보일 경우 2차 치료제 추가를 고려해야 한다.
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