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당뇨발 창상은 5년 생존율 44%를 보이는 심한 당뇨합병증이다.1) 이 질환은 환자의 삶의 질에 중대한 영향을 미치게 된다.2) 당뇨발 궤양은 당뇨병성 신경병증과 혈관병증 두 가지 병태생리학적 특징을 가진다.3) 예를 들어 당뇨병성 신경병증은 환자의 중족골두 족저부나 뒤꿈치에 압박궤양이 생기거나 재발하는 것을 감지하는 능력을 방해한다.4) 또한 당뇨병성 혈관병증은 발가락 끝의 허혈성괴사를 유발하며 자연적인 창상 치유를 지연시킨다.5) 그래서 당뇨발 창상은 만성적이고 재발하는 양상을 보인다.6)
이전의 연구들은 만성적인 창상은 편평세포암(squamous cell carcinoma), 기저세포암(basal cell carcinoma), Kaposi 육종(Kaposi’s sarcoma), 악성 흑색종(malignant melanoma), 림프종(lymphoma)을 포함하는 다양한 악성종양으로 나타날 수 있음을 보여주었다. 만성 골수염 창상에서 편평세포암이 발생할 수 있음은 이미 많은 정형외과 의사들에게 알려져 있다. 그러나 당뇨발 창상과 피부 악성종양의 관계는 충분히 연구되고 알려지지 않아 오진되거나 치료가 늦어질 수 있다. 당뇨발 창상은 보통 만성적이고 감염에 취약하기 때문에 동반되는 피부 악성종양에 대해 주의를 요하며 정확한 진단이 요구된다. 그래서 우리는 당뇨발 창상으로부터 발생한 6례의 피부 악성종양에 대해 보고하려고 한다. 각 증례의 환자들은 병변에 대해 펀치생검(punch biopsy)이나 총 조직검사(gun biopsy)가 선행되었으며 생검 결과, 양전자 단층촬영(positron emission tomography, PET) 등의 검사 결과를 바탕으로 종양별 병기에 해당하는 치료지침을 따랐으며,7) 환자의 개별 상태를 고려하여 절제 및 절단 범위를 결정하였다.
본 연구는 분당서울대학교병원 의학연구윤리심의위원회의 승인을 얻어 진행되었다(IRB No. B-2210-788-102).
증례 보고
1. 증례 1
71세 남환이 2년 동안 지속된 5중족골 골두 족저부의 창상을 주소로 내원하였다. 환자는 고혈압, 당뇨, 뇌혈관장애(cerebrovascular accident)의 기저질환으로 복약 중이었다. 환자의 좌측 발과 발목은 20년전의 뇌혈관장애의 후유증으로 내번첨족(equinovarus) 변형을 보였으며 반복되는 5중족골 골두 족저부의 굳은살을 호소하였다. 창상은 1.5 cm×3.0 cm의 크기였으며 창상감염의 임상적 징후는 없었지만 착색된 양상을 보였다(Fig. 1).
공복혈당검사(blood sugar test) 결과는 100∼196 mg/dL로 측정되었고 ankle-brachial index (ABI)는 각각 우측 1.05, 좌측 0.61로 측정되었으며 정량적 감각검사(quantitative sensory testing)에서 당뇨병성 신경병증의 징후는 발견되지 않았다. 펀치생검이 시행되었고 병리검사 결과 악성 흑색종으로 확인되었다. 전신 PET과 흉부, 복부, 골반부 컴퓨터 단층촬영(computed tomography) 검사 결과 전이는 발견되지 않았다. 악성 흑색종은 광범위 절제술로 제거하였으며 피부결손부위는 경피적 혈관성형술 후 피부 이식술을 이용하여 재건하였다.
2. 증례 2
68세 남환이 8개월째 지속되는 좌측 5족지 끝의 피부결손을 주소로 내원하였다(Fig. 2A). 환자는 기저질환으로 고혈압, 당뇨, 이상지질혈증이 있었다. 환자의 표현으로는 처음에 환부는 어두운색이었다. 창상이 감염 징후를 보이지 않았고 말초혈액순환이 양호해 보였기 때문에 창상드레싱 후 경과 관찰하였다. 그러나 1달의 보존적 치료에도 불구하고 창상은 다소 악화되었다(Fig. 2B). 임상검사 결과 공복혈당 222 mg/dL, 당화혈색소(glycated hemoglobin) 8.9%, C-반응단백질(C-reactive protein, CRP) 0.51 mg/dL, ABI 1.18 (우측), 1.21 (좌측)로 측정되었다. 환자의 말초신경기능은 정상이었지만 족부 단순방사선 촬영상 좌측 5족지 원위지절의 골흡수 양상을 보였다(Fig. 2C).
원위지절의 만성골수염이 창상회복을 방해한다고 생각되어 창상 변연절제술 및 최소골절제술과 함께 생검이 시행되었다. 생검 결과, 만성 염증반응 및 골 침윤을 동반한 미분화성 편평세포암(poorly differentiated squamous cell carcinoma)의 결과를 얻었으며, 전이의 증거는 없었다. 환자는 발가락 절단술을 시행 받았다.
3. 증례 3
75세 남환이 2년간 지속된 우측 1족지 발톱바닥의 창상을 주소로 내원하였다(Fig. 3A). 발톱은 자발적으로 탈락되었다. 환자는 3년 전 작은 신발을 신고 나서 당뇨발 창상이 생겼으며(Fig. 3B), 창상은 자연적으로 회복되었던 과거력이 있다.
임상검사 결과상 감염의 징후는 없었으며, 최초 공복혈당 230 mg/dL, 당화혈색소 7.6%, ABI 1.34 (우측), 1.31 (좌측)로 측정되었다. 족부 방사선촬영상 골미란의 징후는 없었으며, 정량적으로 측정되지는 않았지만 환자의 감각기능은 조금 감소되어 있었다. 펀치생검 후 병리 결과는 미분화성 악성 흑색종(poorly differentiated malignant melanoma)으로 확인되었으며, 전신 PET 검사 결과 우측 서혜부, 우측 외장골 사슬, 종 격동 혈관 주위, 우측 기관 옆, 그리고 좌측 쇄골 상부와에(right inguinal, right external iliac chain, mediastinal prevascular, right paratracheal, and left supraclavicular fossa) 과대사성 림프절들(hypermetabolic lymph nodes)이 발견되었다. 환자는 고식적 방사선치료 및 항암화학요법을 받았다.
4. 증례 4
78세 남환이 3개월간 지속된 좌측 1족지의 창상 및 삼출물 주소로 내원하였다(Fig. 4). 환자는 당뇨, 고혈압, 뇌혈관장애의 기저질환으로 복약 중이었다. 임상검사 결과, 공복혈당 156 mg/dL, 당화혈색소 6.1%, CRP 0.04 mg/dL로 측정되었으며 족부 방사선검사상 골미란의 징후는 발견되지 않았다. 펀치생검 결과 악성 흑색종이 확인되었으며 전이병변은 발견되지 않았고 절단술이 시행되었다. 3개월 후 촉진상 서혜부의 종괴가 발견되었으며 악성 흑색종의 전이 여부를 판별하기 위해 초음파유도하 총 조직검사가 시행되었다. 전이병변은 간에서도 발견되었다. 환자의 전반적인 컨디션이 좋지 않았으며 질병의 빠른 진행으로 인해 항암화학요법은 시행하기 어려웠다. 환자는 오직 지지적 치료만을 받았으며 전이 진단 3개월 후 사망하였다.
5. 증례 5
77세 남환이 1개월간 지속된 우측 4, 5족지 사이의 피부병변으로 내원하였다(Fig. 5). 환자는 고혈압, 당뇨, 파킨슨병의 기저질환으로 복약 중이었다. 당뇨는 잘 조절되고 있었으며 임상검사상 공복혈당 134 mg/dL, 당화혈색소 5.7%로 측정되었다. 감염의 징후는 발견되지 않았다. 펀치생검이 시행되었으며 병리검사상 말단흑색점흑색종(lentiginous melanoma)으로 진단되었다. 전신 PET 검사 결과, 전이의 증거는 없었으며 환자는 중족부 절단술을 시행 받았다.
6. 증례 6
30년 이상의 당뇨과거력이 있는 91세 남환이 2년간 지속된 좌측 발등의 창상 주소로 내원하였다(Fig. 6A). 환자는 당뇨, 당뇨병성 신경병증의 기저질환으로 복약 중이며 20년 전 당뇨발 창상으로 인한 합병증으로 좌측 3, 4족지 절제술을 시행 받은 과거력이 있다. 창상은 비후성 양상을 보이며 10 cm×10 cm의 크기였다. 임상검사상 공복혈당 165 mg/dL, 당화혈색소 6.5%, blood urea nitrogen 30 mg/dL, serum creatine 1.74 mg/dL, CRP 1.75 mg/dL로 측정되었다. 족부 방사선검사상 중족부 외측의 골용해 현상이 관찰되며 이는 창상의 위치와 일치하였다(Fig. 6B). 펀치생검 결과 중등도분화 편평세포암(moderately differentiated squamous cell carcinoma)이 확인되었다. 전신 PET 검사 결과 전이병변은 발견되지 않았으며 환자는 결국 below knee amputation을 시행하였다.
고 찰
이 연구는 우리가 경험한 당뇨환자에서 피부 악성종양이 진단된 6증례를 보여준다. 우리가 알기로 6개의 증례는 단일시설에서 경험한 최다 증례이다. 당뇨발 창상은 보통 만성적이며 재발하는 경향이 있으며, 이는 피부 악성종양이라는 결과를 낳을 수 있다. 비록 어떤 병변이 가장 먼저 나타나는지 알기 어려우나, 임상의들은 적절한 진단과 치료를 위해 이 병변이 악성종양의 가능성이 있다는 사실을 항상 경계해야 할 것이다.
이전의 많은 연구들에서 피부 악성 병변들(e.g., 악성 흑색종, 편평세포암, Kaposi 육종, 림프종 등)이 당뇨에 이환된 환자의 당뇨발 궤양에서 오진될 가능성이 있음을 보여주었다. 예를 들어 당뇨환자에서의 족부창상은 보통 당뇨병성 족부 병변으로 여겨지기 때문에 당뇨발 궤양은 단순히 재발하는 당뇨발 창상으로 오진될 수 있다. 게다가 이런 환자들은 일반의, 정형외과 전문의, 성형외과 전문의, 피부과 전문의, 내과 전문의, 가정의학과 전문의 그리고 응급의학과 전문의 등 다양한 의사들을 방문하게 된다. 이러한 요소들이 당뇨환자가 가진 족부의 피부 악성종양의 빠르고 정확한 진단을 어렵게 만든다.
족부의 피부 악성종양이 최초 병변인지, 만성적인 창상으로부터 발병한 것인지에 대한 결론을 내리기는 아직 증거가 부족하다. 그러나 여러 이론들에서 만성적인 창상에서 악성 변화가 일어남을 보여주는데, 예를 들어 만성적인 염증반응에서의 세포독성의 부산물,8) 유사세포분열의 과정에서의 손상, 피부의 이물반응을 일으키는 피하주입물 등에서 확인할 수 있다. 게다가 이전의 연구들은 휴면기의 종양세포가 감염으로 인해 자극을 받아 피부 악성종양으로 발달될 수 있음을 보여주었다. 또한 만성적인 염증세포에서의 독성물질의 축적이 악성종양으로 발전되는 변이를 일으킨다는 연구도 제시되었다.8) 게다가 표피세포에서 진피층으로의 반복적인 물리적 침적이 이물반응을 일으키고 세포의 변화를 일으킨다는 연구도 있다.8) 창상 주변의 비만세포가 neuropeptides와 proteases를 방출하여 악성 변화를 촉진하며, 이는 정상피부세포주기와 세포분열을 변화시키고 정상 피부구조를 파괴시킴으로써 악성종양세포를 내피세포로 이동시키며 mast cell mediators는 휴면기의 악성종양 세포를 증식시킨다.
6개의 증례 중 4예(증례 2, 3, 4, 6)는 혈관이 잘 발달해 보였으며 비후된 창상을 보였다. 동반된 감염이 창상의 회복을 지연시켰지만, 기저부혈관이 잘 발달한 만성적인 회복되지 않은 창상이 피부 악성종양에 혈액을 공급을 했을 것으로 추정된다. 심지어 발가락 끝의 혈행이 잘 발달한 창상(증례 2)은 당뇨발 창상의 전형적인 형태가 아니다. 발가락 끝은 허혈성 변화가 일어나기 쉬우며 어둡고 괴사된 형태나 미라화된 창상의 형태를 보인다. 증례 1에서 비록 출혈성 crust와 hyperkeratotic skin이 흑색종의 징후를 모호하게 할 수 있지만, 어둡고 착색된 창상은 쉽게 흑색종으로 진단할 수 있다. 하지만 족저부나 발톱의 말단흑점흑색종이나 멜리닌 결핍 흑색종(amelanotic melanoma)은 오진율이 40%에 달한다.9) Metzger 등9)은 족저부 흑색종에 대해 후향적 연구를 시행하였는데, 흑색종의 오진은 적절한 치료를 12개월가량 지연시키는 결과를 낳았고 이는 종양의 깊이(1.5 mm에서 5.0 mm)와 5년 생존율(68.9%에서 15%)에 악영향을 미쳤다. 다행히 우리가 경험한 말단흑자흑색종의 경우 숙련된 피부과 전문의에 의해 빠르게 진단되었으나 여전히 임상의들은 당뇨발 창상을 가진 환자를 대할 때 이런 종류의 피부 악성종양에 대해 경계심을 가져야 한다.
당뇨 이환율의 증가는 당뇨 발 창상의 환자의 수 또한 증가시키고 있다. 당뇨발에 대한 현재의 치료는 감염의 관리, 혈액순환의 개선, 부하의 감소 등을 포함하고 있지만 아직까지 당뇨발 창상에 대해 시기, 병변의 크기, 병변의 확장 정도에 기반한 생검 가이드라인은 없다. 창상치료에 있어서 4주 동안 50% 이상의 창상크기의 감소는 보통 3개월 내의 창상치유가 가능한 지표로 생각된다.10) 그래서 이 정도의 창상 치유가 이루어지지 않는다면 조직 생검을 시행하여 기저 병리를 결정하여 새로운 치료법으로 접근하여야 한다. 그래서 우리는 임상의들이 당뇨발 창상환자를 관리할 때 이러한 기준들을 더 넓게 고려해야 한다는 사실을 제시하고자 한다.
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