기관지폐이형성증(bronchopulmonary dysplasia)은 조산아의 주요 합병증의 하나로 신생아중환자실 입원 기간을 증가시킬 뿐 아니라 장기적인 호흡기계 및 신경발달 예후에도 불리하게 작용한다[1]. 기관지폐이형성증의 발생을 줄이기 위해 침습적 기계환기(invasive mechanical ventilation)를 최소화하고 비침습적 기계환기를 적극적으로 사용하는 전략이 널리 사용되고는 있지만 아직 기관지폐이형성증의 발생 빈도는 크게 변동이 없는 상태이다[2-5]. 출생 후 부신피질스테로이드(corticosteroid), 주로 덱사메타손(dexamethasone) 치료는 기관지폐이형성증의 예방 또는 치료를 위해 한동안 무분별하게 사용되었지만, 출생 초기, 특히 출생 첫 일주일 이내에 덱사메타손을 투여한 경우 뇌성마비의 발생이 증가하는 등, 장기적인 신경발달 예후에 부정적인 영향을 준다는 사실이 2000년대 초반에 밝혀지면서 그 사용이 현격히 감소하였다[6-8]. 그럼에도 불구하고 아직 기관지폐이형성증에 대한 효과적인 예방법이나 치료법이 없는 상태에서 장기간의 침습적 기계환기를 받고 있는 조산아들에서 부신피질스테로이드의 투여가 일시적으로나마 폐 기능을 호전시키고, 기계환기로부터의 이탈을 용이하게 해주며, 사망률을 낮추는 효과가 있는 것으로 알려져 있기 때문에[9,10], 실제 진료 현장에서는 예전에 비해서는 훨씬 제한적이지만 장기간의 침습적 기계환기가 필요할 것으로 예측되는 조산아들에게는 부신피질스테로이드의 투여를 고려한다. 그러나 부신피질스테로이드는 조산아에게 신경계 부작용 이외에도 감염, 고혈당, 위장관 출혈 및 장 천공, 성장부진 등을 초래할 수 있어 그 사용은 최대한 제한적이어야 한다[9-11]. 따라서 부작용은 최소화하면서 폐 기능 호전의 효과를 유지하기 위한 최적의 부신피질스테로이드의 종류, 용량, 투여경로 및 투여시기를 찾기 위한 연구들이 있다[12-16].

그러나 아직까지 적절한 저용량 덱사메타손의 투여시기와 투여대상에 대해서는 정립된 바가 없으며, 실제 임상에서는 비슷한 정도의 호흡부전 상태에 있다고 판단되는 조산아들에게 저용량 덱사메타손을 정맥 투여하였을 때 임상반응이 각기 다름을 확인할 수 있다. 즉 한 주기의 저용량 덱사메타손 요법만으로도 발관이 가능한 조산아들이 있고, 발관을 위해 두 주기 이상의 저용량 덱사메타손 요법이 필요한 조산아들도 있다. 이는 조산아마다 각기 다른 주산기인자를 가지고 있으며, 기관지폐이형성증의 발생에 관여되는 병태 생리가 각기 다름에 기인하는 것으로 추정해볼 수 있다[17,18]. 그러나 조산아에게 기관지폐이형성증의 예방 또는 치료를 위해 사용한 저용량 덱사메타손 요법에 대한 임상반응에 영향을 주는 인자들에 대한 연구는 드문 상태이다. 따라서 본 연구는 기관지폐이형성증의 예방 또는 치료를 위한 저용량 덱사메타손 요법에 대한 임상반응에 영향을 미치는 주산기 인자와 저용량 덱사메타손 치료와 관련된 인자들을 찾아보고자 하였다.

기관지폐이형성증은 매우 미성숙한 조산아에서 융모양막염, 태아 성장지연, 임신성 고혈압 등의 출생 전 요인과 침습적 기계환기, 산소치료, 전신 또는 호흡기 감염, 부족한 영양공급 등의 출생 후 요인들이 복합적으로 작용하여 발생한다[21]. 기관지폐이형성증에 대한 특이 치료법이 아직 존재하지 않으므로 실제 기관지폐이형성증의 예방 또는 치료는 위의 기관지폐이형성증의 발생과 관련된 인자들에의 노출을 최소화하는 것이 현재로서는 가장 효과적이고 현실적인 전략이라고 할 수 있다[22]. 출생 후 일주일이 지나서도 침습적인 기계환기가 계속 필요한 조산아들은, 같은 시기에 이미 발관되어 비침습적인 보조환기를 받고 있는 조산아들에 비해 기관지폐이형성증의 발생위험이 현저히 크다[23,24]. 따라서 가능한 이들을 조기에 발관하고 비침습적 환기로 전환시켜주기 위해 저용량 덱사메타손 요법을 고려하는 경우가 드물지 않게 있다[25]. 현재 가장 보편적으로 사용하는 용법은 저용량(0.20–0.25 mg/kg/day) 전신 덱사메타손 요법인데, 한 메타분석연구에서는 생후 7일 이후에 저용량 덱사메타손을 기관지폐이형성증의 위험인자가 있는 조산아들에게 정맥 투여하였을 때 뇌성마비의 빈도 증가 없이 월경후나이 36주에 기관지폐이형성증의 발생 빈도가 유의하게 감소하였음을 보고하였다[26]. 기관지폐이형성증의 병태생리에 염증반응이 매우 중요한 역할을 하는 점을 생각해보면 기관지폐이형성증의 예방 또는 치료를 위해 항염증 효과가 있는 부신피질스테로이드를 사용하는 것은 이치에 맞는다고 할 수 있다[21]. 그러나 위에 언급하였듯이 같은 기관지폐이형성증이라고 하더라도 그의 발생에 염증반응이 어느 정도 관여하는지에 따라 부신피질스테로이드에 대한 효과가 다를 수 있다고 생각해볼 수 있다. 예를 들면 태아 성장지연과 임신성 고혈압의 경우, 이들이 기관지폐이형성증의 발생에 기여하는 구체적인 기전이 아직 밝혀지지는 않았지만, 염증반응을 통해 기관지폐이형성증을 일으키기보다는 폐포 및 폐혈관의 전반적인 생성 및 발달을 저해하는 방식으로 기관지폐이형성증의 발생에 기여하는 것으로 보인다[27,28]. 한편 융모양막염, 침습적 기계환기와 전신 또는 호흡기 감염의 경우, 이들이 기관지폐이형성증의 발생에 기여하는 주된 기전은 염증 반응일 것으로 생각된다[29]. 이런 점을 고려할 때 기관지폐이형성증을 예방 또는 치료하기 위해 조산아들에게 저용량 덱사메타손 요법을 사용할 때 각 조산아들이 갖고 있는 주산기 인자들에 따라 그 효과가 다를 것이라고 예상해볼 수 있다. 즉, 임신성 고혈압이나 태아 성장지연에 노출되었던 조산아의 경우에는 저용량 덱사메타손 요법에 대한 치료반응이 불량할 것이고, 융모양막염이나 출생 후 감염 또는 염증에 노출되었던 경우에는 치료반응이 양호할 것이라는 가설을 세워볼 수 있다. 본 연구는 이런 가설을 바탕으로 저용량 덱사메타손의 치료반응에 영향을 미치는 주산기 인자들을 찾아보았다. 연구 결과, 임신성 고혈압 유무와 태아 성장지연 정도를 반영하는 지표인 조산아의 출생체중과 출생키의 Z-점수는 저용량 덱사메타손 요법에 대한 치료반응에 영향을 주지 않았고, 조직학적 융모양막염과 상행성 자궁내 감염 또는 염증의 위험을 증가시키는 조기양막 파수는 저용량 덱사메타손에 대한 치료반응에 부정적인 영향을 주었다. 또한 저용량 덱사메타손 첫 투여일의 RSS가 높은 경우에 치료 반응이 양호하였다. 종합해보면 제한된 연구대상으로부터 후향적 분석을 통해 도출된 결론이기는 하지만 임신성 고혈압과 태아 성장 지연의 병력은 저용량 덱사메타손의 치료반응에 영향을 주지 않으며 자궁 내 감염 또는 염증의 병력은 예상과 달리 저용량 덱사메타손 요법에 대한 치료반응에 부정적인 영향을 준다고 할 수 있다. 다만 저용량 덱사메타손 첫 투여일의 RSS가 높은 경우에 저용량 덱사메타손 요법에 대한 치료반응이 양호하였던 것으로 보아 저용량 덱사메타손에 대한 치료반응은 시간적으로 멀리 떨어진 자궁 내 염증보다는 저용량 덱사메타손 요법을 시작할 당시의 폐의 염증반응 정도에 더 직접적인 영향을 받는다고 생각할 수 있다. 침습적 기계환기요법을 받고 있는 조산아들에서 높은 RSS는 보다 심한 폐의 염증 반응을 의미한다고 볼 수 있기 때문이다. 이는 염증이 유발된 시점에 따라 미성숙한 폐조직의 손상에 기여하는 정도와 방법이 다르기때문일 것으로 정하였다. 최근 기관지폐이형성증을 한 두가지의 병인론으로 설명하기 보다는, 미숙한 폐조직이 자궁 내 염증반응에 대해 반복적이고 비정상적인 치유 과정과 출생 후 침습적 기계환기 등을 통한 추가 손상으로 인하여 구조적 변화가 일어나는 연속적이고 복합적인 과정으로 이해하고자 하는 노력이 지속되고 있다[22]. 실제로 동물실험에서 양막 내 lipopolysaccharide 주입을 통하여 자궁 내 염증을 유발하여 출생 후 폐조직을 현미경으로 확인하였을 때 이미 기도와 폐포의 불규칙한 파괴가 확인되었던 바 있다[30]. 따라서 이미 자궁 내 염증으로 폐조직의 비가역적인 손상이 초래 된 경우에는 부신피질스테로이드 치료에 대한 임상적인 반응이 불량할 것으로 예측할 수 있다. 하지만 임상적으로는 자궁내 염증과 출생 후 가해지는 손상으로 인한 염증반응을 구별해내는 것이 어렵기 때문에 정확한 비교를 위해서는 통제된 전향적 연구가 필요할 것으로 생각된다.

기관지폐이형성증의 예방 또는 치료를 위해 사용하는 부신피질스테로이드 요법은 저용량을 사용하더라도 장기적인 뇌신경계 합병증에 대한 우려 때문에 그 사용에 신중을 기할 수 밖에 없다[31,32]. 따라서 저용량 덱사메타손 요법을 통해 가장 많이 혜택을 받을 수 있는, 즉 저용량 덱사메타손에 가장 잘 반응할 수 있는 조산아군을 찾아내는 것이 중요할 것으로 생각되나 아직 이에 대한 지식은 매우 미흡한 상태이다[33]. 본 연구의 결과로 유추해볼 때, 생후 7일 이상 침습적 기계환기를 받고 있는 조산아들 중에서 융모양막염이나 조기양막파수의 병력이 없고, 호흡부전의 정도가 심한 조산아들이 저용량 덱사메타손 요법을 통해 혜택을 가장 많이 받을 수 있을 것으로 보인다. 반면 저용량 덱사메타손 요법에 대해 치료 반응이 불량할 것으로 예측되는 조산아들에서 저용량 덱사메타손 요법을 고려하지 않는 것이 적절한지에 대해서는 면밀한 검토가 필요할 것이다. 본 연구의 결과만으로 저용량 덱사메타손 요법에 대한 치료방침을 일반화하여 제시하기에는 무리가 있다. 다만 저용량 덱사메타손 치료에 대해 불량한 반응이 예상되는 경우에는 조산아의 자발호흡에 최적화된 동기화 방법을 사용하는 등 기계환기로 인한 폐 손상을 최소로 할 수 있는 기계환기 전략을 찾는 노력도 필요할 것이며, 저용량 덱사메타손 요법 외의 다른 제제와 경로의 부신피질스테로이드 요법에 대한 고려도 필요할 수 있을 것이다.

조산아에서 덱사메타손의 뇌신경계 부작용은 대부분이 고용량(0.5 mg/kg/day 이상)을 전신적으로 출생 첫 일주일 이내부터 사용한 경우에 보고가 되어왔다[6,34]. 따라서 기관지폐이형성증의 예방 또는 치료를 위한 부신피질스테로이드 요법은 뇌신경계 부작용을 줄이기 위해 고용량 대신 저용량(0.25 mg/kg/day 이하)의 덱사메타손을 적어도 생후 일주일이 지나서 투여하는 추세이다[35,36]. 그러나 저용량의 덱사메타손을 언제 사용해야 발관에 가장 효과적인가에 대해서는 잘 알려져 있지 않다. 한 후향적 코호트 연구에 따르면 출생 후 저용량 덱사메타손 요법을 생후 28일 이전에 시작한 조산아군과 생후 29일 이후에 시작한 조산아군을 비교하였을 때, 생후 28일 이전에 시작한 조산아군에서 발관성공률이 더 높았고 산소투여 기간도 더 짧았다고 하였다[37]. 이러한 결과는 기계환기요법을 받고 있는 조산아들에서 부신피질스테로이드를 늦게 사용하는 경우에는 이미 폐조직이 비가역적인 구조적 손상을 받아 부신피질스테로이드에 대한 반응성이 떨어지기 때문인 것으로 해석해볼 수 있다. 그러나 본 연구에서는 이와는 반대로 치료반응이 양호했던 조산아들은 불량했던 조산아들에 비해 덱사메타손을 늦게 투여 받은 조산아들이었다(생후 31±15일 vs. 생후 22±9일). 그러나 월경후나이로는 각각 30⁺²±2⁺⁴주, 29⁺¹±1⁺⁴주로 두 군 간에 유의한 차이가 없어서 치료시기가 저용량 덱사메타손 요법에 대한 반응에 유의한 영향을 미치지는 않는 것으로 생각되었다.

본 연구에서는 저용량 덱사메타손 요법을 시작한 후 발관은 투약 3일째부터 가능하였으며 이후 투약 6일째까지 비교적 빠른 속도(5–6명/일)로 발관이 진행되다가 이후로는 발관이 되는 속도가 약간 완만해졌다(2–4명/일). RSS의 변화도 유사하게 투약 다음 날부터 RSS가 감소하기 시작하여 투약 5일째에 최저값을 보였다. 그러나 최종 덱사메타손 투약일까지 발관이 계속 이루어진 것과는 달리 RSS는 투약 6일째부터 다시 점차 증가하다가 최종 투약일에 다시 감소하는 모습을 보였다. 이는 RSS의 경우 조산아들이 발관이 되면 더 이상 계산을 하지 않았기 때문에 첫 투약 후 시간이 경과할수록, 발관이 되지 못한, 즉 상대적으로 저용량 덱사메타손에 반응이 불량했던, 조산아들의 RSS가 상대적으로 많이 반영되었기 때문으로 생각된다.

본 연구는 단일기관에서 시행된 후향적 연구라는 근본적인 한계가 있다. 그러나 일관된 기준과 방법으로 저용량 덱사메타손 요법을 사용하였고 치료반응을 단순히 발관 성공 또는 실패로만 평가하지 않고 덱사메타손 투여기간 동안의 RSS의 일 단위 변화를 평가하여 정량화하였다는 장점이 있다. 향후 다기관 전향적 연구를 통해 가장 효과적이면서도 부작용을 최소화할 수 있는 저용량 덱사메타손 요법과 그로부터 가장 혜택을 받을 수 있는 대상을 찾는 노력이 필요할 것이다.