초극소 저체중 출생아(extremely low birth weight infant, ELBWI)들은 자궁 내 빠른 신체 성장을 이루는 시기에 출생하게 된다[1]. ELBWI의 출생 초기에 적절한 영양 공급이 이루어져야 자궁 내 태아의 성장에 필요한 영양 요구도를 충족시킬 수 있다[2]. 다량 영양소 중 아미노산은 성장을 위한 주요 구성 성분이며, 이 시기에 태반을 통해 태아에게 공급되는 아미노산 양은 3.6–4.8 g/kg/day로 미숙아들에게 추천되는 요구량은 재태 주수 26–30주, 출생 체중 800–1,500 g인 경우 3.8–4.2 g/kg/day, 재태 주수 30–36주, 출생 체중 1,500–2,700 g인 경우 3.4–3.6 g/kg/day이다[2,3]. ELBWI가 아미노산 공급을 받지 못하게 되면 내인성 단백질을 0.5–1 g/kg/day만큼 잃게 되고[1], 불충분한 단백질의 공급은 이환율을 높일 뿐만 아니라 성장 지연의 원인으로 작용한다[4-8]. 음의 질소 균형을 막기 위한 정맥 내 아미노산의 공급량은 최소 1.0–1.5 g/kg/day로 성장과 단백 축적에 상응하는 수준에는 미치지 못한다[9]. 초극소 미숙아의 자궁 외 성장 지연 방지 및 뇌신경 발달을 돕기 위해 출생 초기의 적절한 영양 공급에 대한 연구들이 진행되어 왔다. 이전 연구들에서 고용량 아미노산의 공급은 혈장 내 아미노산 수치와 질소 축적에 좋은 결과를 보이며 안전하고 내성이 좋다고 보고되었으나 출생 후 성장률과 장기적인 신경발달 예후에 대해서는 아직 논쟁의 여지가 있다[10-16].

이에 본 연구는 자궁 외 성장 지연에 취약한 ELBWI의 저용량 아미노산 투여군과의 비교를 통해 고용량 아미노산 투여의 안전성과 유효성에 대해 평가하였다.

2012년 10월부터 2013년 10월 14일까지 정맥 영양 내 저용량 아미노산을 투여받은 ELBWI는 55명이었고, 2013년 10월 15일부터 2014년 12월까지 정맥 영양 내 고용량 아미노산을 투여받은 ELBWI는 87명이었다.

두 그룹을 비교하였을 때 재태 주수, 출생 체중, 성별, 부당경량아 여부, 제왕절개, 산전 스테로이드 투여, 조직학적 융모양막염, 1분 아프가 점수에서 유의한 차이는 없었다(Table 1). 다만 5분 아프가 점수가 저용량 아미노산 그룹은 6.6±1.4, 고용량 아미노산 그룹은 7.1±1.3으로 유의한 차이가 있었다(P =0.024).

사망률, 레이저 수술이 필요한 미숙아 망막증, 동맥관개존증, 수술이 필요하였던 괴사성 장염, 패혈증, 중등증 이상의 기관지폐이형성증은 두 군에서 유의한 차이를 보이지 않았으나, 3단계 이상의 뇌실내출혈의 발생 빈도는 고용량 아미노산 투여군에서 유의한 차이를 보이며 적었다(Table 2). 총 장관영양까지 걸리는 기간은 저용량 아미노산군은 46.2±23.0일, 고용량 아미노산군은 34.3±21.4일로 유의한 차이를 보였다(P =0.004).

정맥영양으로 들어가는 아미노산, 포도당, 지방의 양을 생후 첫 14일까지 두 그룹에 따라 비교하였을 때 고용량 아미노산을 투여받은 군에서 아미노산과 포도당의 공급은 생후 첫 14일까지(Figure 1A, B), 지방의 공급은 생후 첫 5일까지와 10, 11일에서 유의한 차이를 보였다(Figure 1C). 단백의 생체 이용에 영향을 미치는 비단백열량(non-protein calorie, NPC)과 질소(N)의 비율인 NPC/N 비율은 생후 첫 6일까지는 고용량 아미노산을 투여받은 군에서 유의한 차이를 보이며 낮았지만, 그 이후에는 두 군 간의 차이가 없었다(Figure 1D). 생후 14일 동안 BUN 수치는 두 군 간에 통계적 차이가 없었고, 가장 높았던 혈중 크레아티닌 수치는 생후 14일까지 비교하였을 때 고용량 아미노산을 투여받은 군에서 1.4±0.8 mg/dL, 저용량 아미노산을 투여받은 군에서 1.7±0.9 mg/dL로 유의한 차이를 보였다(Table 3). 생후 첫 14일까지 최대 혈중 알부민, 칼슘, 인, 칼륨, 중탄산염 수치를 일주일 단위로 구분하여 두 그룹을 비교하였을 때 고용량 아미노산 투여군에서 혈중 알부민 수치가 생후 7일은 3.0±0.4 g/dL, 생후 14일은 3.2±0.5 g/dL, 칼슘 수치는 생후 7일에 10.6±1.1 mg/dL, 혈중 칼륨 수치는 5.7±1.1 mmol/L로 저용량 아미노산 투여 그룹에 비해 유의한 차이를 보이며 높았다(Table 4).

출생시점으로부터 퇴원 시, 교정나이 12–14개월, 교정나이 18–24개월의 각 신체계측치의 Z 점수값의 차이는 고용량 아미노산을 투여받은 군에서 적었으나 유의한 차이는 없었다(Figure 2). 교정나이 18–24개월의 베일리 검사 점수에서도 유의한 차이를 보이지 않았다(Table 5).

신생아 집중치료 분야의 급격한 성장으로 생존율이 현저하게 향상되면서 미숙아들의 최적의 성장에의 도달, 건강한 신체 조성, 정상적으로 기능하는 세포, 조직, 기관의 생성을 위한 영양 공급이 주된 이슈로 대두되고 있다[19]. 극소 저체중 출생아에게 출생 초기의 적절한 영양 공급이 이루어지지 않으면 따라잡기 성장이 힘든 경우가 많고, 장기적인 성장과 뇌 신경 발달에 영향을 주는 것으로 알려져 있으며[20-22], 출생 체중과 출생 재태 주수가 낮을수록 이상적인 자궁 내 성장을 따라가기는 상당히 어렵다[23-26]. 자궁 외 성장지연은 극소 저체중 출생아들에게 중요한 문제이며[27], 이들의 성장 지연은 영양 요구량에 영향을 미치는 질환, 내분비계 이상, 중추 신경계 손상, 흡철과 연하 조정의 어려움, 영양 대사에 영향을 미치는 약물의 적용 등의 복합적인 상호작용에 기인한다[28]. 특히 생후 초기의 부적절한 영양공급은 자궁 외 성장지연의 주된 원인으로 알려져 있다[24]. 두뇌 발달에 취약한 기간 동안의 영양 불량은 행동, 학습과 기억의 결핍뿐만 아니라 뇌세포의 수적인 감소와 관련이 있다[29]. 자궁 외 성장지연과 관련된 인지 및 신경발달의 예후를 위해 출생 후 급성기에 누적되는 열량 및 단백 결핍을 최소한으로 줄이고자 하는 것이 조기 적극적인 영양공급의 목적이다[30]. 체중 증가는 신체 조성, 세포와 기관의 발달에 대한 부분이 결여되어 있지만 신생아 영양 상태를 측정할 수 있는 표준 척도로 사용되고 있다.

미숙아의 정맥 영양 내 고용량 아미노산 조기 투여는 안전하며 효과적으로 질소평형상태를 이루어 단백 합성을 촉진하고 단백 분해를 저해하는 것으로 알려져 있다[12,31,32]. ELBWI는 이화작용을 최소화하기 위해 하루에 적어도 60 kcal/kg/day의 에너지가 필요하며 성장률을 유지하기 위해서는 80–90 kcal/kg/day가 필요하다[33,34]. 조기 고용량 아미노산의 투여로 인해 혈중 BUN이 증가할 수도 있겠지만 Ridout 등[35]에 의하면 BUN과 아미노산 공급 사이에 연관성이 없음을 밝혔으며, Jadhav 등[36]과 Trivedi와 Sinn [37]은 대사 산증과 아미노산 공급과의 관련성이 없음을 보고하였다. 코크레인 리뷰에 의하면 조기 고용량 아미노산 투여는 사망률, 성장, 신경발달에 대한 혜택의 증거는 없다고 보고하였으나 다른 연구들에 의하면 조기 적극적인 영양공급 정책은 안전하고 양성 단백질 균형을 이루어내며 유효성이 있다는 보고가 있다[35,38]. SCAMP (standardized, concentrated with added macronutrients parenteral) 영양요법을 이용한 최근 연구에 의하면 생후 28일과 교정주수 36주의 뇌 무게가 고용량 아미노산 투여군에서 각각 6%, 4%의 차이를 보여 더 나은 머리 성장을 보였음을 보고하였다[39]. 극소 저체중 출생아들에 대한 조기의 적절한 단백과 에너지 공급이 자궁 외 성장지연을 막는다는 것에 대해서는 일반적 합의는 이루어져 있으면서도[40] 아직 연구결과들의 보고는 일관되지 않은 것이 현 실정이다.

본 연구에서는 고용량 아미노산의 투여로 합병증이나 부작용의 증가 없이 출생 체중 회복과 완전 장관영양이 이루어졌다. 패혈증, 동맥관개존증, 괴사성 장염, 미숙아 망막증과 기관지폐이형성증의 발생 빈도가 저용량 및 고용량 아미노산 투여군에서 통계학적으로 유의한 차이를 보이지 않았다. 다만 고용량 아미노산 투여군에서 5분 아프가 점수와 3단계 이상의 뇌실내출혈이 유의한 차이를 보이며 좋은 결과를 보였지만 이는 치료 전략이 변경된 시점을 기준으로 비교하는 시기별 비교 연구이므로 이에 따른 초극소 미숙아에 대한 처치와 보살핌의 향상이 반영된 것으로 생각된다. 정맥영양으로 들어가는 아미노산, 포도당, 지방의 공급량 비교 결과, 고용량 아미노산군에서 아미노산 외에도 포도당과 지방의 공급량이 저용량 아미노산 군에 비해 유의하게 높았다. 고용량 아미노산 군에서 포도당 공급이 높았던 이유는 고용량 아미노산 공급으로 내인성 인슐린의 분비가 증가되면서 불내당성이 감소하여 포도당의 공급을 적극적으로 할 수 있었던 것으로 생각된다. 출생 후 14일간 두 군 간의 혈당 수치가 유의한 차이가 없었기 때문에(저용량 및 고용량 아미노산 군에서의 생후 14일째 혈당 수치 51 mg/dL, 80 mg/dL, P =0.73) 인위적 포도당 공급 증가에 의한 것은 아닌 것으로 추정된다. 반면 지방의 공급량이 더 많았던 것은 고용량 아미노산 공급 정책으로 바뀐 시점에 적극적으로 지방을 공급하고자 하였던 인위적인 요소가 작용한 것으로 생각된다. 고용량 아미노산을 투여받은 군에서 완전 장관영양에 더 빨리 도달할 수 있었으며(P<0.05), 퇴원 시, 교정나이 12–14개월, 18–24개월에 출생 시점으로부터의 각 신체계측의 Z 점수값 차이가 고용량 아미노산 투여군에서 작았지만 유의한 차이가 없었다. 베일리 검사 결과도 차이는 없었다. 고용량 아미노산을 투여받은 군에서 조기에 완전 장관영양에 도달할 수 있었던 것은 고용량 아미노산투여가 콜레시스토키닌을 비롯한 여러 소화효소 및 담즙 분비, 담낭 수축, 위장관 운동을 촉진시켜서 이러한 결과가 나타난 것으로 생각된다[41-45]. 더 성숙한 미숙아 일수록 장관영양에 빨리 도달하기 때문에 재태 주수가 높은 경우와 자궁 외 성장 지연의 위험도가 높은 부당경량아인 경우 조기 적극적인 아미노산 투여 효과는 상쇄된다[46,47]. 이전 연구들의 대상 환아들의 평균 재태 주수는 대략 30주, 평균 출생 체중은 1,000 g 이상이었고, 성장 결과 분석은 교정나이 1년까지를 분석하였다. 본 연구의 평균 재태 주수는 25주, 평균 출생 체중은 700 g으로 이전 연구들의 대상보다 작은 재태 주수와 출생 체중, 더 장기적인 결과를 분석하였다.

한 연구에 의하면, 정맥 내 아미노산을 트로파민 주사 제품을 통해 3 g/kg/day로 공급한 후 제대 정맥을 통해 측정한 아미노산 농도를 임신 제 2, 3분기 태아와 비교하였을 때 미숙아의 경우 대사가 안되어 축적될 수 있는 아미노산들(글리신, 페닐알라닌, 메티오닌)은 임신 제 2, 3분기 태아와 비슷한 결과를 보였고 단백 합성에 중요한 몇몇 아미노산들은 낮은 농도를 나타내었다[13,19,48]. 현재 국내 신생아 중환자실에서 사용가능 한 단백아미노산 주사제제는 트로파민(Trophamine) 6%주(JW, Seoul, Korea)와 프라이멘 10%주 제품이 있다. 트로파민 6%주 제품은 본래 모유수유하는 건강한 만삭아의 혈장 내 아미노산 농도에 맞게 조제되었고, 프라이멘 10%주 제품은 태아와 신생아의 제대혈 농도를 기반으로 만들어졌다. 용액의 불용성 또는 불안정성으로 인해 이런 혼합제제들은 준필수아미노산(티로신, 글루타민, 시스테인)들을 적게 함유하고 있다[9]. 재태 주수가 낮을수록 소변으로 빠져나가는 단백소실이 증가하기 때문에 아미노산을 공급해주어도 음의 단백 균형 및 총체적인 단백 결핍이 발생한다고 알려져 있다[49]. 본 연구에서 ELBWI에게 출생 초기 고용량 아미노산의 공급이 실제 성장 및 발달의 예후와 관련이 없는 것으로 나타난 이유를 다음과 같이 추정해보았다. 첫째, 단일기관 연구로써 적은 표본수로 진행되었다는 점, 둘째, 후향적 연구의 한계로 인해 군 간의 다른 교란변수를 통제하지 못했을 가능성, 셋째, 본 연구의 대상군의 재태 주수가 낮아서 소변으로의 단백 소실이 많았을 것이라는 점, 넷째, 출생 초기의 아미노산 공급으로 인한 뇌 등 장기 또는 조직 등의 추가 성장이 있었으나 교정나이 24개월에 측정하는 신체 계측치 및 신체 발달 검사의 유의한 차이로 나타나기에는 수치가 작아서 감지되지 않았을 가능성, 다섯째, 아미노산 공급의 효과에 비해 열량 소모를 일으키는 여러 요인의 작용이 훨씬 컸을 가능성 등을 그 이유로 들 수 있다.

본 연구는 후향적 연구로 출생 초기 임상적인 이유로 인한 수액량 제한과 이환되는 질병으로 인해 실제로 공급된 아미노산량이 도달하고자 하는 아미노산 공급량에 미치지 못했고 지질 공급량의 두 군 간의 엄격한 조절에 제한점이 있었다. 또한 치료 전략이 변경된 시점을 기준으로 한 시기별 비교 연구이므로 시기별 초극소 미숙아에 대한 처치 및 보살핌의 향상이 사망률, 이환율 등을 비롯한 결과에 영향을 미쳤을 것으로 생각된다. 단백 아미노산 주사제제의 구성 성분 및 품질 향상이 이루어지게 되면 보다 나은 아미노산 평형에 도달하여 성장 촉진에 대한 좀 더 유의한 효과를 미칠 것이라 생각하며 성장 및 발달에 영향을 미칠 수 있는 퇴원 후 요인(질환력, 입원력, 영양 공급)들에 대한 자료도 추가되어 진다면 더 의미 있는 장기 추적 연구가 될 것이다.

결론적으로 ELBWI의 조기 고용량 아미노산 공급은 안전성 측면에서 BUN, creatinine, 대사산증과 관련이 없으며, 유효성 측면에서 성장 및 신경 발달에 유의한 차이를 보이지 않았지만 향후 단백 아미노산 주사제제의 질적인 향상, 성장과 발달에 영향을 미칠 수 있는 퇴원 후 요인들에 대한 추적 관찰 자료 및 장기적인 결과를 비교하는 잘 계획된 전향적 연구가 필요하다고 생각된다.