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서 론
임상화학 분야의 정량 검사 결과는 정해진 자릿수(unit size)에 맞게 단위(unit)와 함께 보고된다. 단위나 자릿수는 해당 검사실에서 오래도록 사용해 온 관습을 따르거나, 임상진료지침이나 제조사에서 권장하는 방식 또는 외부정도관리에서 요구하는 방식을 참고하여 정한다[1]. 실제 사용되는 정량 검사의 단위와 자릿수는 지역이나 국가 또는 검사실마다 매우 다양하며 수치가 질병의 진단기준이 되는 일부 검사항목(예, 당뇨 진단을 위한 당화혈색소)을 제외하면 표준화(standardization) 또는 일치화(harmonization)가 이루어지지 않은 경우가 대부분이다[2, 3]. 국제적으로 통용되는 국제 표준단위(international system of units, SI unit)가 있지만 여전히 많은 검사실에서 관습 단위(conventional unit)를 사용한다[4, 5]. 예를 들어 크레아티닌(creatinine), 총 콜레스테롤(total cholesterol), 포도당(glucose), 빌리루빈(bilirubin) 등의 임상화학 검사 항목에서 국내 대다수 검사실은 국제 표준단위 대신 mg/dL, mg/L, μg/mL 등의 관습 단위를 사용한다[6].
어떤 의료기관에서 진료받던 환자가 타 의료기관을 방문하거나, 다기관 임상연구를 수행할 때, 또는 외부정도관리 목적으로 검사실 간 비교(inter-laboratory comparison)를 시행하는 경우 등 다양한 상황에서 서로 다른 검사실의 진단검사 결과를 비교하게 된다. 동일 검사항목이라 하더라도 검사실마다 사용하는 단위가 다르면 결과 해석에 특히 주의해야 한다. 예를 들어, 검사실 간 트로포닌(troponin) 결과를 비교할 때 두 기관의 단위가 각각 ‘ng/mL’와 ‘pg/mL’일 경우 두 단위의 차이는 1,000배가 된다[7].
정량 검사 결과의 단위와 자릿수를 선정할 때는 여러 가지를 고려해야 한다. 분석 물질(analyte)의 생물학적 변이(biological variation)나 검사 자체의 분석 성능(analytical performance)을 고려해야 하며[8], 최소한의 구별 가능한 차이(minimum distinguishable difference)를 어떻게 설정해야 할지도 중요하다[9]. 예를 들어 전해질 검사항목 중에서도 연속 측정치의 차이가 얼마나 중요한지에 따라 나트륨(sodium)은 정수로, 칼륨(potassium)은 소수점 첫째 자리까지 표기하는 경우가 많다[10]. 같은 측정종목에서도 기준이 통일되지 않아 검사실마다 자릿수가 다른 경우가 있는데, 대표적 예가 갑상선 자극 호르몬(thyroid stimulating hormone, TSH)이다. 갑상선 자극 호르몬은 검사실에 따라 소수점 한 자리, 두 자리, 세 자리 등 다양한 자릿수로 보고되고 있다[2].
이에 본 연구에서는 국내 임상 검사실에서 사용하는 각 정량 검사 항목의 실제 보고 단위 및 소수점 아래 자릿수에 대한 현황을 조사하고 문헌 고찰을 통해 실제 국내 임상 검사실들이 국내외 표준 혹은 지침에 맞는 보고 단위와 자릿수를 사용하는지 비교 평가하고, 더 나아가서는 앞으로 단위 및 소수점 아래 자릿수의 표준화 논의를 위한 기초 자료를 제시하고자 하였다.
재료 및 방법
1. 검사항목 선정
임상 화학 분야 검사 중에서 종합병원 이상 규모의 의료기관 검사실에서 자동화된 검사장비를 이용하여 보편적으로 시행하는 검사 항목을 조사하고자 하였다. 대한임상검사정도관리협회(Korean Association of Quality Assessment Service, KEQAS) 신빙도 조사사업[6] 자료와 미국병리협회(College of American Pathologists, CAP) 설문조사[11] 자료, 그리고 건강보험심사평가원의 건강보험요양급여비용[12] 등재 목록을 참고하여 총 99개 검사항목을 조사대상으로 정하였다. 이 연구에서는 혈액 검체 검사만 대상으로 하였고 소변, 뇌척수액, 흉수 등의 체액 검사는 제외하였다.
2. 국내외 외부정도관리 제공기관 및 참고문헌의 자료 조사 및 비교
선정된 99개 항목에 대해서 국내외 외부정도관리 사업 보고서 및 참고문헌에 명시된 단위 및 소수점 아래 자릿수에 대해 조사하였다. 국내외 외부정도관리의 경우 국내는 대한임상검사정도관리협회 신빙도조사사업[6] 자료를, 국외는 미국병리협회 설문조사[11] 자료를 조사하였다. 참고문헌은 Tietz Textbook of Clinical Chemistry and Molecular Diagnostics 제6판과[13] Henry’s Clinical Diag-nosis and Management by Laboratory Methods 제24판을[14] 이용하였다. 이들 4가지 자료에서 검사 항목별로 가장 많이 사용하는 단위와 소수점 아래 자릿수를 관습 단위 및 국제 표준단위와 비교하였다. 교과서의 경우 후면의 부록(appendix)과 표(table)를 우선으로 조사하였으나, 사용 단위와 자릿수가 명시되어 있지 않은 항목은 본문을 참고하였다. 관습 단위와 국제 표준단위는 Tietz 제6판[13] 교과서의 부록을 우선으로 참고하였고, 여기에서 관습 단위와 국제 표준단위가 명시되어 있지 않은 항목은 https://unitslab.com 사이트를 참고하였다.
3. 국내 임상 검사실 현황 조사
국내 임상검사실의 현황 조사를 위해 2021년 12월 15일부터 2022년 1월 7일까지 온라인 설문 플랫폼(모아폼)을 이용하여 대한임상화학회 회원들을 대상으로 설문조사를 실시하였다. 설문 참여 기관의 기본 정보로 의료 기관의 소재 지역, 종별 형태, 병상 수, 연간 검사 건수 등을 조사하였고, 현황 조사로는 임상 화학 분야 세부 검사 항목별 단위 및 소수점 아래 자릿수를 조사하였다. 결과 보고 단위의 경우 설문 응답의 효율성을 높이기 위해 주로 사용하는 단위를 예시로 제시하여 우선적으로 배치하였고, 예시와 다른 단위를 사용하는 경우 이를 답가지에서 선택하거나 기타 항목으로 별도로 기재하도록 하였다. 소수점 아래 자릿수의 경우 모든 검사 항목에서 각 기관이 실제로 사용하는 자릿수(정수, 소수점 아래 1자리, 2자리, 3자리)를 응답하도록 하였다.
4. 표준화된 소수점 자릿수 제안을 위한 시뮬레이션
국내 임상 검사실 현황 조사를 통해 취합한 결과 중 검사실마다 다양한 자릿수를 사용하는 일부 검사 항목에 대해 기존 문헌의 방법을 참고하여 표준화된 소수점 아래 자릿수 제안을 위한 시뮬레이션을 시행하기로 하였다. 연구 대상 항목 중에 저자들은 총 빌리루빈(total bilirubin)과 총 전립선 특이항원(total prostate-specific antigen, tPSA)을 선정하였다. 3개 대학병원(원주세브란스기독병원, 이대서울병원, 일산백병원) 검사실의 내부정도관리 목표값 설정 자료를 이용하여 Straseski 등[3]이 제안한 방법에 의거하여 비정밀도(imprecision) 기반 자릿수 선정 시뮬레이션을 실시하였다. 세부 시뮬레이션 방법은 다음과 같다.
1단계로 3개 검사실에서 각 항목당 2개 농도의 정도관리물질 20회 반복 측정 데이터로 반복 측정에 대한 표준편차(s)를 구하였다. 반올림 간격(a, rounding interval)의 상한(bt, upper boundary)은 s/2로 계산하였고, 반올림 간격 a는 bt를 넘지 않는 최대의 소수 단위(decimal unit, 예: 1, 0.1, 0.01, 0.001 등)으로 정의하였다.
2단계로 CLSI (Clinical Laboratory Standards Institute) EP15-A3 지침[15]에 의거하여 카이제곱 검정 (χ2 test)을 시행하였다.
χ2=(s2·R)/σ2
(R: 반복측정 횟수(=20), σ: 제조사 표준편차 목표치 혹은 검사실 누적 표준편차)
여기서 각 정도관리물질별로 구한 χ2값이 CLSI EP05-A2에 제시된 반복측정 횟수에 따른 95% 임계값[16]보다 작을 경우, σ보다 s는 통계적으로 유의하게 작으며 앞서 1단계 방법에서 채택한 반올림 간격 a가 적합한 것으로 판정하였다.
3단계로 판정(judgment) 행을 통해 기존의 “소수점(사용)”과 산출된 “소수점(검증)”을 비교하여 기존에 사용하던 소수점 아래 자릿수를 그대로 사용할지, 확장할지, 조정(축소)할지를 판정하였다.
결 과
1. 국내외 외부정도관리 및 참고문헌의 자료 조사 및 비교
국내외 외부 정도관리 및 참고 문헌의 자료 조사 결과는 Table 1과 같다. 4가지 참고자료 (KEQAS, CAP, Tietz 제6판, Henry 제24판) 중에서 가장 많이 제시되는 사용 단위와 소수점 아래 자릿수를 우측의 “Commonest” 열에 표기하였으며, 각 항목마다 최빈도 사용 단위와 소수점 아래 자릿수가 4가지 참고자료 모두에서 일치하는지 여부를 조사하였다. 각 항목에 대해 최빈도 사용 단위 혹은 소수점 아래 자릿수가 하나일 경우에는 하나를, 2개일 경우에는 둘 다 표기하였고, 3개 이상인 경우 ‘합의된 기준 없음(no consensus, NC)’으로 표기하였다. 그리고 참고 자료에서 사용 단위 혹은 소수점 아래 자릿수가 언급되어 있지 않은 경우는 ‘NA (not applicable)’로 표기하였다.
조사 대상 99종목 중에서 54종목(54.5%)에서 사용 단위가 4가지 참고자료 모두에서 일치하였고, 28종목(28.3%)에서 소수점 아래 자릿수가 모두 일치하였다. 그리고 78종목(78.8%)에서 최빈도 사용 단위가 관습 단위와, 14종목(14.1%)에서 국제 표준단위와 일치하였고, 16종목(16.2%)에서는 최빈도 사용 단위가 국제 표준단위와 일치하지는 않았으나 국제 표준단위와의 환산 계수가 1이었다(예: mEq/L과 mmol/L, kU/L와 U/mL, IU/L와 mIU/mL, ng/mL와 μg/L, kIU/L와 IU/mL 등).
2. 국내 현황에 대한 설문조사
설문 기간 동안 대한임상화학회 회원 기관 중에 총 99 기관에서 응답하였다. 각 기관의 소재지는 수도권 63곳(63.6%), 영남권 17곳(17.2%), 충청권 7곳(7.1%), 호남권 7곳(7.1%), 강원권 2곳(2.0%), 제주권 1곳(1.0%), 무응답 2곳(2.0%)의 순이었다. 의료기관 종별로는 상급종합병원 31곳(31.3%), 종합병원 59곳(59.6%), 전문수탁기관 7곳(7.1%) 등이었으며, 의료 기관의 병상 수는 500병상 초과가 58곳(58.5%), 1-500병상이 32곳(32.3%)이었다. 연간 검사 건수(2020년 기준)는 600만 건 이하가 45곳(45.5%), 600만 건 초과는 52곳(52.6%)이었고, 전체 응답 기관 중 93곳(93.9%)은 진단검사의학재단의 우수검사실 신임인증 심사를 받는 기관이었다.
Table 2에 각 검사 항목별로 참여 기관에서 가장 많이 응답한 사용 단위와 소수점 아래 자릿수, 그리고 전체 참여 기관에 대한 최빈도 사용 단위와 소수점 아래 자릿수를 사용한다고 응답한 기관에 비율을 제시하였다. 전체 99개 검사항목 중에서 최빈도 사용 단위를 사용하는 비율이 80% 이상인 항목은 총 93개(93.9%)였으나, 최빈도 소수점 아래 자릿수를 사용하는 비율이 80% 이상인 항목은 총 30개(30.3%)에 불과하였다.
기관별 보고 단위와 소수점 아래 자릿수에 대한 설문조사의 세부 결과는 부록 표(Supplementary Tables 1과 2)에 제시하였다.
3. 비정밀도 기반 자릿수 선정 모의 실험
Straseski 등[3]의 연구에서 제시된 방법을 이용하여 비정밀도 기반 자릿수 선정 모의 실험을 한 결과를 Table 3에 제시하였다. 총 빌리루빈(total bilirubin)과 총 전립선 특이항원에 대해 저농도와 고농도 정도관리물질 20회 측정의 표준편차(s)를 검사실 누적 표준편차(σ)와 비교하여 χ2=(s2·R)/σ2을 구한 결과, χ2값이 3개 검사실 모두에서 자유도 20에 대한 χ2의 95% 임계값인 31.4보다 작았다[16]. 이에 Table 3의 ‘검정(Verification)’ 행에서 보듯이 전 영역에서 σ보다 s는 통계적으로 유의하게 작으며 산출된 반올림 간격(a)이 적합(acceptable)한 것으로 판정하였다.
그리고 ‘판정(judgement)’ 행에서는 산출된 반올림 간격과 현재 검사실에서 사용 중인 소수점 아래 자릿수를 비교하였다. 총 빌리루빈을 예로 들면, 저농도에서 Lab #2 검사실의 경우 반올림 간격과 현재 사용중인 소수점 아래 자릿수가 3자리(0.001)로 일치하여 그대로 “사용 가능(available)”으로 판정하였고, Lab #3 검사실의 경우 반올림 간격은 소수점 아래 3자리이나 현재 사용중인 소수점 아래 자릿수가 2자리(0.01)이어서 소수점 아래 3자리까지 “확장 가능(expandable)”하다고 판정하였다. 모의 실험해 본 두 종목 모두 저농도에서는 모든 검사실에서 “사용 가능” 혹은 “확장 가능”으로 판정되어서 현재 사용중인 소수점 아래 자릿수가 통계적으로도 적합한 것으로 나타났으나, 고농도의 경우 검사실에 따라 현재 사용중인 소수점 아래 자릿수가 산출된 자릿수보다 더 많아 “조정 필요(adjustment required)”로 판정된 경우가 있었다. 한 가지 종목에서 낮은 농도와 높은 농도의 자리수가 다른 경우가 있어서 “최종 추천(Final recommendation)” 행을 추가하여 각 검사실별 저농도와 고농도 결과를 종합하여 적합한 소수점 아래 자릿수를 제시하였다.
각 검사실이 내부정도관리 자료를 이용하여 비정밀도에 기반한 자릿수 선정 모의 실험을 직접 해볼 수 있도록 부록 파일(Supplementary File 1)에 양식을 담았다.
고 찰
본 연구는 임상화학 분야 99개 정량 검사 항목의 결과 보고 단위 및 소수점 아래 자릿수에 대한 문헌 고찰과 함께 국내 현황에 대한 설문조사, 그리고 통계적으로 자릿수 선정에 대한 모의 실험을 시행한 국내 첫 연구이다. 이전에 Hawkins 등[2]이 일부 임상화학 항목에 대해 Tietz 교과서(제3판)에서 제시한 소수점 아래 자릿수를 조사한 바가 있었는데, 본 연구에서는 이를 더욱 확장하여 국내외 외부정도관리(KEQAS, CAP) 및 교과서(Tietz 제6판, Henry 제24판)의 자료를 모두 조사하였고, 이들 자료에서 제시되는 보고 단위와 소수점 아래 자릿수가 자료별로 서로 일치하는지, 또한 관습 단위와 국제 표준단위와 일치하는지를 비교하였다.
국내 현황 설문조사 결과를 통해 일부 검사항목을 제외하면 임상화학 분야 검사는 대부분의 검사실에서 동일 단위를 사용하는 것을 알 수 있었다. KEQAS, CAP, Tietz 제6판, Henry 제24판에서 모두 U/L로 기재하는 효소 검사 9종의 경우 실제 검사실에서는 IU/L와 혼재하여 사용되는 것으로 나타났다. 본 조사에서는 이 둘을 동일한 단위로 간주하여 통계처리 하였다. mEq/L=mmol/L, kU/L=U/mL, IU/L=mIU/mL, ng/mL=μg/L 등 환산 계수가 1인 단위들 역시 이번 연구에서는 동일한 단위를 사용하는 것으로 간주하였다. 단위가 다르더라도 환산 계수가 1이면 수치가 같으므로 결과를 비교할 때 혼선을 일으키지 않을 것으로 여겨진다.
기관별로 사용하는 단위가 달라 수치에 혼선이 있을 수 있는 주요 항목을 열거하면 다음과 같다. 암모니아(μmol/L 37기관 vs. μg/dL 55기관), C-반응 단백(mg/dL 78기관 vs. mg/L 11기관), 고감도 C-반응 단백(mg/L 35기관 vs. mg/dL 10기관), 지단백(a) (mg/dL 59기관 vs. nmol/L 11기관), T3 (ng/dL 53기관 vs. ng/mL 34기관), 트로포닌 I (ng/mL 26기관 vs. ng/L 3기관), 고감도 트로포닌 I (ng/mL 29기관 vs. ng/L 21기관), 고감도 트로포닌 T (ng/mL 47기관 vs. ng/L 6기관), 테스토스테론(ng/mL 73기관 vs. ng/dL 2기관 vs. nmol/L 2기관) 항목은 검사실별로 사용하는 단위에 차이가 있음을 알 수 있었다. 설문조사 결과 83 기관에서 Mg을 mg/dL로 표기하지만 mmol/L (혹은 mEq/L)로 표현하는 6기관도 있었으며, 이는 Mg을 ionized Mg과 통일하여 보고하는 기관으로 생각된다. 종합해 보면 고감도 검사가 추가된 항목(트로포닌, C-반응 단백)과 암모니아, 지단백(a), T3, 테스토스테론은 국내에서도 기관마다 보고 단위가 달라 다기관 연구, 환자 전원, 검사실 비교 평가에서 결과치를 비교할 때 주의를 기울여야 하는 항목이다.
C-반응단백이나 고감도 트로포닌 등 일부 종목의 경우에는 대한임상검사정도관리협회 신빙도조사사업에서도 국제표준단위는 물론 관습 단위와도 다른 단위를 사용하는 경우가 있어 이를 국제적 지침에 맞게 변경하고 국내 검사실이 이를 따르도록 권고할 필요가 있다. C-반응단백은 기존 문헌[13, 14] 및 CAP 조사[11]에서 모두 단위를 mg/L로 사용한다. 고감도 C-반응단백은 더 낮은 농도를 표시해야 하고[17, 18], 최근의 C-반응단백 검사 시약은 저농도와 고농도 범위를 모두 측정하는 전범위 시약이 많기에 기존의 C-반응단백검사와 고감도 C-반응단백검사 모두 단위를 mg/L로 통일할 필요가 있다[19, 20]. 고감도 트로포닌은 유럽[21] 및 미국[22] 심장학회의 지침에서 ng/L로 보고할 것을 명시하였고, 건강인에서도 정량 값을 보고할 수 있을 정도로 검사의 민감도가 향상되었으므로 낮은 농도의 수치를 정확하게 표시할 필요가 있다[23]. 이에 종전의 ng/mL 단위로는 소수점 이하 숫자가 증가할 우려가 있기에 ng/L 혹은 pg/mL를 사용하는 것이 권장된다[7].
소수점 아래 자릿수는 각 기관별로 매우 다양했다. 나트륨, 칼륨, 염소 등의 전해질이나 총 단백, 알부민, 콜레스테롤을 제외하면 대부분의 종목에서 소수점 아래 자릿수는 기관별로 차이가 컸다. 크레아티닌의 경우 대한임상검사정도관리협회 신빙도 조사사업에서 정확도 기반 프로그램을 운영하고 있기에 결과 보고 자릿수가 소수점 둘째 자리를 많이 사용하고 있을 것으로 예상하였으나, 본 조사에서는 94개 기관 중 21개 기관이 소수점 첫째 자리 혹은 정수로 보고한다고 응답하였다.
정량 검사 결과를 보고할 때 임상적으로 또는 통계적으로 적절한 자릿수를 결정하는 것은 어렵다. 1990년에 Hawkins 등[1], Straseski 등[3]이 검사의 비정밀도(imprecision)를 감안한 적절한 결과보고 자릿수 설정에 대한 통계 방식을 고안하여 발표하였으나 계산방식이 복잡해서 현재 널리 활용되지는 않고 있다. 실제 국내 임상검사실에서는 많은 검사 항목이 검사실별로 서로 다른 단위와 소수점 아래 자릿수로 보고되고 있을 것으로 예상되나 아직까지 정확한 실상을 반영한 연구자료가 없었다. 또한 Hawkins [1] 및 Straseski [3]가 발표한 통계적 자릿수 설정 방식을 실제 환자 결과로 검증한 연구결과도 없었다. 앞서 보고된 결과값으로 이루어진 실세계 데이터(real-world data)를 이용한 임상 연구가 점차 확대되고 있는 상황에서 검사 결과 조화에 대한 관심이 커지고 있으며, 그 중 단위 및 소수점 아래 자릿수를 조화시키는 것은 매우 중요한 부분이다[24].
본 연구에서는 Straseski 등[3]이 제시한 비정밀도 기반 분석 방식에 따라 총 빌리루빈과 총 전립선 특이항원의 소수점 자릿수 설정을 위한 모의 실험을 시행하였다. 전립샘암 환자에서 전립샘 제거 수술 후에 잔존 암 병변 또는 재발 여부 판정을 위해 총전립선특이항원을 측정하는데, 이때 검출 민감도 및 소수점 아래 몇째 자리까지 보고하는지는 중요한 임상적 관심사다[25, 26]. CLSI EP15-A3 지침[15]에 따른 카이제곱(χ2) 검정을 시행하여 모의 실험에 참여한 3개 검사실에서 사용하는 소수점 자릿수의 적합성을 확인하였으나, 모든 검사실에 적용할 수 있는 통일된 결과보고 자릿수를 제안하기에는 제한점이 있었다. 검사실에서 사용하는 검사장비 및 검사 시약이 다양하고 검사 결과에 미치는 여러 요소가 있기 때문에 모든 검사실에 공통적으로 적용할 수 있는 결과보고 소수점 아래 자릿수 결정을 위해서는 추가 연구가 필요하다. 본 연구에서 사용한 방법 외에 측정 불확도를 활용하여 정량 검사의 보고 자릿수를 결정하는 방법이 제시되기도 하였다[27]. 향후 학회를 중심으로 시약 제조사 및 임상 검사실로부터 다양한 의견을 수렴하여 결과보고 단위 및 소수점 자릿수에 대한 표준화 노력이 필요하다.
결론적으로 본 연구는 임상화학 분야 99개 정량 검사 항목의 결과 보고 단위 및 소수점 아래 자릿수에 대한 문헌 고찰과 함께 국내 임상 검사실에서 실제로 사용하는 보고 단위 및 자릿수에 대한 현황을 최초로 파악한 조사 연구이며, 이를 통해 그동안 국내 임상 검사실들이 국내외 표준 혹은 지침에 맞는 단위와 소수점 아래 자릿수를 사용하여 결과를 보고하는지 파악할 수 있었다. 또한 본 연구는 적절한 자릿수 선정에 대한 통계적 시도를 국내에서 처음으로 시행하고, 결과 보고 방식에도 표준화가 필요하다는 인식을 심어준 데에 의의가 있다. 본 연구의 결과만으로 표준안을 제안할 수는 없었으나, 이 연구는 앞으로 임상화학 보고 단위 및 소수점 아래 자릿수의 표준화 논의를 위한 시작점이자 기초 자료가 될 것으로 기대한다.
Supplemental Materials
Supplementary Table 1. Result of reporting units by participating institutions
Supplementary Table 2. Result of unit sizes by participating institutions
Supplementary File 1. Excel file that can be used to determine significant figure reporting limits based on the imprecision of 20 repeated measurements of quality control material.
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