2019년 시작된 코로나 바이러스 질병(coronavirus disease 2019, COVID-19)의 원인 병원체인 중증 급성 호흡기 증후군 코로나 바이러스 2 (Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2, SARS-CoV-2)는 전 세계적으로 전례 없는 규모의 이환율과 사망률을 초래하였다. COVID-19는 무증상 및 비정형적 임상 양상과 함께 높은 전염력을 보이기 때문에 의료계에 큰 부담과 고민을 안겨주고 있다. COVID-19는 단순한 호흡기 질환이 아니라 혈관계를 포함하여 신체의 거의 모든 주요 기관계에 영향을 미칠 수 있다[1]. 주요 증상으로는 호흡기, 심장, 위장 증상이 있으나, 두통, 후각이나 미각 상실을 비롯하여 뇌염, 척수염, 뇌졸중, 발작 등과 같이 다양한 신경학적 문제를 일으킬 수 있는 것으로 나타났다. 따라서 COVID-19와 관련하여 신체의 주요 기관계의 임상 양상 및 징후에 대해 자세한 이해와 광범위한 평가가 더욱 필요하다.

COVID-19 감염과 청력 상실의 상관관계를 증명하기는 불가능하며 SARS-CoV-2가 돌발성 난청의 직접적인 원인으로 작용하였는지는 여전히 의문스럽지만, 본 증례 보고에서 COVID-19 감염 증상들과 돌발성 난청 사이의 가능한 임상적 관계와 COVID-19 감염 환자에서 발생한 돌발성 난청의 치료 후의 청각학적 결과를 요약하고 이전의 증례 문헌들과 함께 고찰하였다(Tables 1-4).보고되는 증례 모두 다른 이과적 특이 과거력, 가족력, 소음 노출력 없이 COVID-19 감염 증상과 함께 특발성으로 발생한 돌발성 난청으로 고막, 중이강은 정상 소견을 보였으며, 모든 증례 환자들의 MRI 검사상 소뇌 교각 및 내이도에는 특별한 소견이 없었다. 환자 모두 이비인후과 내원 당일부터 2주간의 methyl-prednisolone 1 mg/kg과 고실 내 dexamethasone 주입술을 연속적으로 4차례 받았다. 본 연구는 증례 보고로서 증례 보고에 사용되는 정보는 연구를 위해 검사, 시술, 정보 수집을 추가로 하지 않았으며, 환자를 임상에서 치료한 기록만을 후향적으로 검토하는 의무기록에 해당하여 Institutional Review Board 면제 승인을 받았다.

SARS-CoV-2는 숙주 세포막에 존재하는 단백질 수용체인 angiotensin converting enzyme inhibitor (ACE2)에 결합할 수 있으며, 이로써 세포 내로 진입하여 모든 조직들을 감염시킬 수 있다. ACE2는 우리 몸의 다양한 조직에서 확인되는데, 폐포, 소장, 혈관 내피세포에 주로 분포하지만 뇌혈관의 내피세포나 평활근세포, 신경교세포(glial cell) 및 뉴런을 표적으로 신경친화성(neurotropic) 및 신경침습성(neuroinvasive) 특성들을 지닐 수 있다고 보고되기도 하였다[2].

최근 발표된 연구에서 인간 내이세포를 이용한 organoid 모델을 통해 유모세포와 슈반세포에서 SARS-CoV-2의 표면 당단백질 스파이크가 부착될 수 있는 ACE2, transmembrane protease serine subtype 2 (TMPRSS2), Furin이 발현되는 것을 확인하였다.3) Trypsin, Furin, TMPRSS2, TMPRSS4는 SARS-CoV-2가 세포막에 존재하는 ACE2 수용체에 결합할 때 바이러스 스파이크 단백질의 S1/S2 부위를 절단하여 ACE2 수용체에 대한 바이러스의 결합을 최적화하는데 도움을 주는 intracelluar protease이다. 이와 같은 발견은 내이세포들이 코로나 바이러스의 표적이 될 수 있는 가능성을 보여주고 있다.

SARS-CoV-2 감염 후 청력 상실에 대한 가능한 기전으로[3] 1) 바이러스가 유모세포나 청신경세포 내로 직접 침투하여 세포 사멸을 일으키거나, 2) 바이러스 증식을 억제하고 방어하는 과정에 생성되는 여러 proinflammatory cytokine, 선천성 인터페론 매개 반응 등과 같은 염증 반응들에 의한 청신경, 유모세포, 및 기타 내이의 조직세포들의 손상 등이 있다. 바이러스의 침입 경로는 1) 비인두나 후각구(olfactory groove)를 경유한 중추신경계로의 진입, 2) 내림프낭이나 혈관조, 그리고 3) 비인두 감염으로 중이강 및 유양동을 통한 유입이 있다. 또한 4) 혈관 내피세포나 평활근세포의 세포막에서 발견되는 ACE2 수용체를 통해 바이러스가 미로 혈관계에 칩입하여 혈관염이나 혈전을 유발시키고, 이로 인한 와우의 허혈성 손상이 발생할 수 있다. 혈관 염증과 혈액의 증가된 점도(hyperviscosity)는 내피세포 기능장애, 응고 장애, 백혈구 및 혈소판 등 각종 혈구세포 기능 장애를 유발시킬 수 있고, 이로 인해 미세혈관부전(microvascular dysfunction)이 발생하여 난청을 가속화시킬 수 있다[3].

COVID-19 증상은 SARS-CoV-2가 인체에 진입한 이후 4주까지 지속되며 그 이후로는 복제가능한 SARS-CoV-2가 분리되지 않는다고 알려져 있다. Post-acute COVID-19 syndrome은 급성 증상이 시작된 후 4주 이상 지속되는 증상 또는 새로 발생한 후유증을 포함하는 것으로 정의하고 있다[4]. Post-acute COVID-19 syndrome의 병태생리는 다인자적으로 미세혈관의 허혈과 손상, 중대한 질병 과정에서 발생한 대사 변화 등에 의한 것으로 보고있으며, COVID-19 감염 생존자들은 기타 병원체에 2차 감염될 위험이 증가할 수 있다고 보고되기도 하였다[1,5]. 본 증례 환자들은 양성 확진 후 COVID- 19의 상기도 증상과 발열 증상이 동반되는 가운데 혹 은 증상이 완화될 무렵에(발병 기간 1-2주째) 돌발성 난청이 발생하였는데, SARS-CoV-2가 직접적인 감염원으로 작용하지 않았더라도 돌발성 난청이 post-acute COVID-19 syndrome으로 나타날 수 있는 가능성도 생각해 볼 수 있다[4].

이스라엘의 Clalit Health Services 빅데이터를 통해 COVID-19 대유행 전후의 두 기간 동안 전체 내원 환자 수에 대한 돌발성 난청 환자 내원 비율을 확인하였고, 돌발성 난청은 오히려 감소한 것으로 보고되었다[6]. 본원 외래에 내원한 전체 환자 수 대비 돌발성 난청 환자 수를 COVID-19 대유행 전후로 같은 기간 동안 확인해 보았으며, 돌발성 난청 환자 비율은 감소한 것으로 확인되었다(Fig. 3). COVID-19 대유행 기간 동안 마스크 사용, 손씻기, 사회 활동 제한과 같은 방역 지침으로 다른 호흡기 바이러스성 감염 질환의 급격한 감소로[7] 전체 돌발성 난청 발병률이 전체 대유행 기간 동안 낮은 수준을 유지했을 수 있다. 또한 COVID-19 대유행 이후 심근경색과 같은 심각한 질환의 발생률이 감소했듯이[8], 감염병 확산의 우려, 확진 후 격리 기간으로 인한 병원 방문 감소, 외래 및 응급실 진료 진입의 어려움 등에서도 감소 원인을 생각해 볼 수도 있다.

COVID-19 발생과 돌발성 난청 발병 간격이 4주 이내로 보고된 이전 문헌과 본 사례까지 포함해서 총 29예를 확인할 수 있었다. 그 중 18예에서는 COVID-19 증상 발생 또는 검사 3일에서 28일 후에 난청이 발생하였다(Table 2) [4,9-14]. 난청이 COVID-19 진단보다 선행된 7예 중 3예에서는 난청이 유일한 COVID-19 증상으로 나타났으며, 다른 4예에서는 난청 이 선행한 후 다른 감염 증상들이 나타났다(Table 3). COVID-19 감염 이후 폐렴, 호흡부전, 패혈성 쇼크와 같은 전신 상태로 중환자실 집중 치료 후에 난청이 늦게 확인된 경우가 4예 있었다(Table 4).

COVID-19 이후 발생한 돌발성 난청 환자의 성별, 나이, 난청 방향, 난청 정도, 동반 증상들은 매우 다양하였고, 전형적인 돌발성 난청과 임상 패턴이 매우 유사하다. 고도(severe) 및 심도(profound) 난청은 13예(44.8%)로 나타났다. 본 사례 중 3예에서 후각, 미각 장애 증상이 있었으며, 그 중 2예는 청각, 후각, 미각 증상이 2개월 경과 후에도 개선되지 않았다. 문헌에서 보고된 후각, 미각 증상들은 부분적으로 나타났으나 체계적으로 조사되지 않아서 동반 여부 및 회복 예후를 정확하게 확인하기는 어려웠다. 본 연구에서는 모든 사례에서 전신 스테로이드나 고실 내 주사 또는 병용 치료를 시행하였는데, 독일의 한 증례에서는 응급 와우이식술을 시행하기도 하였다. COVID-19 치료제로는 dexamethasone, anti- IL-6 receptor mAb와 같은 면역반응조절제와 바이러스 자체를 목표로 하는 항바이러스제 및 단일클론항체 치료제 등이 있다. 2020년 감염병 시대 초기에 실험적으로 사용되었던 각종 항바이러스제나 항생제들의 효과에 대한 객관적 입증이 어려워 현재는 제한적으로 사용되고 있다. 이전 문헌 사례 중 폐렴, 호흡부전 등의 중증 환자에서(Table 4) 이 같은 치료제를(hydroxyquinine, azithromycin, doxycycline, oseltamivir 등) 사용했던 것으로 확인되며, 그 외 이전 문헌의 다른 환자들 및 본 연구의 사례에서 돌발성 난청 및 COVID-19 증상 완화를 위해 스테로이드 외에 다른 치료제는 사용하지 않았다. 2021년 12월 말 미국 FDA 및 국내에 긴급사용승인(emergency use authorization, EUA)된 paxlovid (nirmatrelvir + ritonavir)를 비롯하여 lagevrio (molnupiravir)와 같은 항바이러스제들의 사용과 COVID-19 환자에서 발생한 돌발성 난청 회복의 추가적인 확인은 COVID-19와 돌발성 난청의 관계를 이해하는데 도움을 줄 수 있을 것으로 보인다.

COVID-19 환자에서 발생한 돌발성 난청 29예 중 청력의 완전 회복이 4예(13.7%), 부분적인 회복이 9예(31.0%), 전혀 회복되지 않은 경우가 14예(48.2%)로, 일반적인 돌발성 난청의 전체 회복률(47%-63%)과 거의 비슷할 것으로 추정해볼 수 있다.

현재까지 문헌과 사례를 보았을 때 COVID-19 감염병 시대 이후에 발생하는 돌발성 난청이 COVID-19 바이러스에 의한 것인지 입증할 수 없으며, COVID-19 감염 증상 전후로 돌발성 난청이 발생한 경우라도 일반적인 돌발성 난청과 비슷한 임상 양상과 예후를 보이는 것으로 추정해볼 수 있다. 대규모의 후속 임상 연구와 기초 연구들이 코로나 감염과 돌발성 난청의 연관성에 대한 증거 기반을 마련해줄 것으로 생각된다. 또한 COVID-19 감염 증상 후에 난청 증상이 발생한 경우에 일반적인 돌발성 난청과 마찬가지로 조속한 진단과 치료 개입이 필수적일 것으로 생각된다.