골 조직에 균열(crack)이 생기면 주변에 더불어 많은 미세균열이 발생하여 에너지를 분산, 골절로 진행되는 것을 막는데 이러한 현상을 de novo microcracks라고 하고, 이러한 기전을 미세균열 강화(microcrack toughening)라고 한다[10,11]. 이러한 미세균열들은 골 재형성(remodeling) 과정에 의해 흡수되고 새로운 골 조직으로 대치되는데, 이러한 현상을 표적 재형성(targeted remodeling)이라 한다. 이는 골 조직 전체 재형성의 약 30% 가량을 차지하게 된다. 연령이 증가하면 이러한 미세균열 강화 능력이 둔화하여 많은 숫자의 미세균열이 남게 되고, 비스포스포네이트 사용 시 파골세포의 기능 저하로 인해 더 많은 비중의 미세균열이 존재하게 된다. 이를 in vivo microcrack이라 하는데, 골 약화(bone fragility)를 심화시키는 원인이 된다[10–12].

비스포스포네이트 제제의 부작용은 산부인과, 내분비내과, 가정의학과, 하지/척추의 외상 또는 골다공증을 치료하는 정형외과 의사들에게 많은 관심을 받아왔다. 비스포스포네이트를 처방하고 그 효능과 각종 골 대사 지표를 주기적으로 체크하는 과정에서 드물게 부작용이 발견되기 때문이다. 2010년대 초, 원위 요골 골절 수술 직후부터 골다공증 치료를 시작해도 원위 요골 골절의 치유에 큰 이상이 없다는 보고가 나온 후[13], 그나마 원위 요골 골절 진단 시 골밀도 검사를 시행하고 약제 보험 기준에 합당하면 골다공증 치료를 시작하는 내용이 보고되었다[14–16]. 그러나 아직까지 많은 수부외과의사의 주된 관심이 원위 요골 골절의 만족스러운 치유에 치중되어 있고, 약제 처방 후 장기간 관찰을 하는 경우가 드문 편이다. 요골 골절이 골다공증성 대퇴, 척추 골절에 선행함을 고려하였을 때 골다공증 치료를 시작할 수 있는 의료 주체로서의 의미도 있기 때문에 약제의 부작용에 대한 숙지도 필요할 것으로 보인다.

문제는, 2010년 이후 대두되기 시작한 “장기간 비스포스포네이트 투여와 연관된 비정형 전완부 골절” 역시 일부 수부외과의에 의해 수술적 치료가 이루어지는데, 이를 인지하지 못하고 단순한 외상성 전완부 골절로 진단하여 석고 부목 등의 보존적 치료, 골수강내 정(intramedullary nail), 금속판 고정술 등을 이용하여 치료하였다는 것이다. 그 결과 상당수가 불유합 등의 합병증을 동반하였고, 불유합이 되어도 그 원인이 장기간 비스포스포네이트 투여로 인한 병적 골절이라는 병태 생리를 인지하지 못하는 경우가 많았다[17].

장기간 비스포스포네이트 투여로 인한 비정형 골절 진단 가이드라인 자체가 수년 전부터 미국 골대사학회(American Society for Bone and Mineral Research)의 진단을 따라왔는데, 이 진단 기준이 최근에 업데이트되었다(Table 1) [12]. 다만 이 기준은 대퇴 비정형 골절(atypical femoral fracture)에 국한된 것으로, 전완의 골절을 비정형 골절로 진단하는 기준은 (1) 장기간의 비스포스포네이트 사용력, (2) 기왕의 대퇴 비정형 골절의 존재로 보고되었다[18]. “장기간”의 정확한 기준은 없으나 비스포스포네이트 사용 중 약물 휴지기(drug holiday)를 갖는 시점을 고려하면 5년 이상의 비스포스포네이트 복용을 의미한다[18,19]. 그러나, 이 비정형 골절의 진단 기준은 다소 모호한 부분이 있어, 최근 보고에서 대퇴 골절 진단 기준에 상응하는 새로운 비정형 골절의 진단 기준이 제시되었다(Table 2) [17].

상당수의 비정형 전완부 골절이 정확히 진단이 되지 못한 채 치료가 시도되며, 완전 골절 이전의 증상이 없거나 가벼운 불완전 골절(전구 병변)은 간과되는 경우가 많은 것으로 판단된다(Fig. 1). 단일기관 후향적 분석에서 불완전 골절을 포함하여 20예의 전완부 골절이 발견되었고, 저자의 기관이 속해 있는 대전 지역(2017년 기준 인구 153만 명)에서 2011년부터 2019년까지 지역 3개 대학병원에서 총 12골절(10명의 환자)의 완전-전위 골절 증례가 파악된 것을 감안하면 전완부의 비정형 골절이 결코 드물다고만은 할 수 없다[17].

실제 임상에서 수부외과의가 비스포스포네이트 사용과 연관된 비정형 전완부 골절을 접하게 되는 경우는 다음과 같을 것이다. (1) 불완전 골절(전구병변) 상태에서 우연히(incidental) 진단되는 경우(Fig. 2), (2) 일반적 단순 골절의 형태로 외래나 응급실을 통해 내원한 경우, 마지막으로 (3) 타 기관에서 일반적 골절(ordinary fracture)로 진단된 다음에 보존적 또는 수술적 가료 후 불유합이 되어 내원하는 경우이다(Fig. 3) [20]. 우선, 치료를 시작하기 전에 65세 이상의 환자, 특히 여성에서 확인해야 할 내용은 (1) 비스포스포네이트 복용력, (2) 하지의 골절 기왕력, (3) 타 질환(악성 종양 또는 기타 류마토이드 질환), (4) 일반적 단순 골절의 형태라면 상해 시 충격의 정도(단순 낙상인지 등)이다. 특히 유방암 환자의 경우 원발 종양의 원격 전이 방지 및 골격계 연관 증상(skeletal-related events) 예방 목적으로 고용량의 비스포스포네이트를 일정 기간 주입하는데, 그 용량이 골다공증 치료 용량에 몇 배에서 몇십 배 높다. 또한, 장기간 스테로이드를 투여하는 류마티스 질환이나 만성 신장 병변 등으로 2차 골다공증이 존재하는데 내과의에 의해 1차 질환의 치료 약물과 함께 비스포스포네이트가 장기간 처방되는 경우 환자들은 골다공증 치료제가 장기간 병용 처방되고 있다는 사실을 모르고 있는 경우가 있다.

대퇴 비정형 골절의 호발 부위가 전자하부인 것과 유사하게 대개 전완에서는 대다수가 척골의 근위 1/3 지점에서 발생한다. 또한, 전위 골절 시 영상의학적 소견들 역시 대퇴 비정형 골절과 유사하다(Fig. 4). 저자들의 예에서 80% 이상이 척골에서 발생하였고 나머지가 요골(Fig. 5) 또는 요척골 동시에서 관찰되었다. 생역학적으로 전자하부가 고관절과의 운동에서 인장력(tensile force)를 받는 부위임을 고려할 때 척골 및 요골 역시 골 형상상(bone geometry)에서 인장력을 받는 곳에서 호발하는 공통적 특징이 있다. 또한, 비전위/불완전 대퇴 비정형 골절에서 관찰되는 병변인 골 내막/외막의 비후, 미세한 골절 선(dreaded black line) 등이 불완전 전완부 비정형 골절에서도 관찰된다(Fig. 2). 2013년 Mohan 등[21]에 의해 보고된 매우 초기의 영상의학적 병변인 다발성 골 내막 비후(multiple endosteal thickening)는 저자들의 전완부 비정형 골절 환자 증례들의 선행 대퇴에 불완전 골절보다도 먼저 관찰이 되었으나, 전완부에서는 매우 드물게 두 예에서 관찰되었다(Fig. 6). Mohan 등[21]의 보고에는 이 병변에 대한 약제 중단 후 가역성 등의 임상적 의미에 대해서는 기술하고 있지 않다.

기존의 문헌들 및 저자들의 치료경험을 토대로 최근에 치료지침이 보고되었다(Fig. 7). 이 치료지침을 임상에서 수부외과의가 접하는 경우 그대로 적용할 수 있으며, 전위 골절의 대다수가 척골에서 발생하기 때문에 비정형 척골 골절의 치료지침으로 간주하여도 무방할 것이다. 즉, (1) 불완전한 병변으로 발견된 예는 즉시 비스포스포네이트 복용 중단 상태임을 확인하거나 중단할 것을 추천한다. 동시에 일반적 비전위 선상 골절에 준하는 4주간의 장상지 석고 고정을 시행한다. (2) 일반적 단순 전위 골절 형태를 띠는 비정형 골절은 ① 금속판 고정만 시행, ② 금속판 고정 및 골대체제/해면골 이식, ③ 금속판 고정 및 병변에 대한 절제 후 골반골(지주골) 이식 중 하나로 치료한다. (3) 불유합으로 전원된 경우 중 수술에 동의했다면, 초기 치료가 보존적이었거나 혹은 수술이었거나 상관없이 ① 골 절삭기(saw)를 이용한 불유합부 완전 절제, ② 골반골(지주골) 이식, ③ 잠김 금속판(locking plate)을 이용한 고정을 추천한다(Fig. 8). 저자들의 경우에도 이와 같은 방식으로 총 4예에서 최종 골유합을 얻을 수 있었다[20]. 수술에 동의하지 않는 경우에는 추가 부목 고정을 하였으나 결국 모두 유합되지 않았다(Fig. 9).

비교-대조군 연구를 통해 규명한 비스포스포네이트 사용 중 전완부 비정형 골절 발생의 인자는 장기간의 약물 투여 병력(cutoff value, 65개월) 및 다양한 의사들에게 처방받은 경우로 나타났다[18]. 모든 전완부 비정형 골절 이전에 대퇴 비정형 골절이 선행하였다.

전완부 불완전 골절의 진단 후 약제를 중단할 경우 완전 골절로 진행할 것인지 또는 부목 고정 등을 통해 치유가 될 것인지도 아직 밝혀진 바가 없다. 대퇴 병변에서도 아직 동일한 가설에 대한 근거가 될 만한 보고된 문헌이 없는 실정이다. 다만, 동일한 불완전 골절 병변이라고 하더라도 전완과는 다르게 대퇴의 경우 일상생활 중 완전한 보호(protection)가 어렵다는 점과 지속적 체중의 부하가 가해진다는 생역학적 차이가 있다. 저자들은 전완 병변에 선행된 대퇴 병변에 대한 후향적 비교-대조군 연구에서 불완전 병변을 1단계(category 1: 매우 초기인 다발성 골막내 반응[diffuse endosteal thickening or flaring]), 2단계(category 2: 골절선이 피질골 직경의 절반 이하까지 진행된 경우), 3단계(category 3: 골절선이 피질골 직경의 절반 이상까지 진행된 경우)로 분류하고 약제 복용 중단 후 단계간 진행 여부 및 호전을 조사하였는데, 총 약제 투약기간이 43개월 이상인 경우, 복용 중단 후 경과된 기간이 1.2개월 이내인 경우 더 상위 단계로 진행하는 경향을 보였다(Fig. 10). 즉, 이에 해당하는 경우 불완전 병변의 단계와 무관하게 예방적 내고정술을 시행할 것이 추천되나 아직 문헌에 게재 확정된 내용이 아니며 전완부에 동일하게 적용시키기에는 한계가 있다.

본 저자들 이외의 다른 연구자들의 기존 증례보고를 Table 3에 정리하였다[8,22-34]. 대퇴 비정형 골절이 알려진 이후에 각 저자들의 치료경험을 기술한 것으로 완전 전위 골절 또는 불유합에 대한 치료 및 결과 보고이며, 타 저자들의 각 기관에 대한 영상 자료를 후향적으로 전수 분석한다면 간과된 불완전 골절의 예도 많이 발견할 것으로 판단된다. 또한, 드물지만 요골의 불완전 골절 병변도 추가적으로 존재했을 것으로 기대한다. 14건의 문헌, 18예의 비정형 척골 골절을 정리하면, 모든 예에서 골다공증 치료를 위한 평균 9.7년의 비스포스포네이트 사용력이 확인되었다. 모든 환자는 여성이었으며 15명의 환자 중 3명에서 양측으로 발생하였다[27,30,34]. 7명에서 대퇴 비정형 골절이 선행하였으며 비수술적 치료 시 불유합의 위험이 높았다고 보고하였다. 특히, 불완전 및 비전위 골절을 비수술적으로 치료 시 완전 전위 골절 및 불유합으로 진행한다고 설명하였다[24,27,32,33]. 수술적 치료는 모두 금속판을 이용하였고, 1예를 제외하고 모든 예에서 지연 유합을 보고하였다[31].

최근에 개발된 RANKL antibody 제제 및 골 형성 제제로 분류되는 sclerostin inhibitor의 등장으로 비스포스포네이트의 사용은 어느 정도 줄어들 것으로 판단된다. 또한 2020 American Association of Clinical Endocrinologists 가이드라인에서 very-high risk osteoporosis 분류에 해당하는 군에서는 초기부터 비스포스포네이트 이외의 골 흡수 억제제 또는 골 형성 촉진제의 사용을 권고하고 있다[35]. 다행히 국내에서도 새로운 골 흡수 억제제에 대한 보험 기준이 다소 완화되었지만, 아직까지 비스포스포네이트가 일선 의료현장에서 친숙하고 쉽게 처방되는 약제라는 사실에는 변함이 없다. 또한 약제의 특성상 약물 투여가 중단되더라도 골 표면에 광범위하게 잔존하면서 오랜 기간 동안 지속적으로 파골세포에 감입 후 약제의 효과가 발생하는 점, 2000년대 이후 많은 환자들이 처방받은 점 등을 고려할 때 당분간은 비스포스포네이트 관련 합병증을 관심을 갖고 살펴볼 필요가 있다. 대퇴 비정형 골절의 경우 불완전 골절 병소에 대한 골수내 정을 이용한 예방적 고정술의 효과가 인정되고 있다[36]. 그러나 아직 전완에 대해서는 예방적 고정술에 대한 효과를 입증하기에는 근거가 다소 부족하다. 비체중 부하 골격인 만큼 대퇴처럼 비관혈적 골수내 정 삽입이 불완전 골절에서 유용한지도 밝혀진 바가 없다. 또한, 장기간 비스포스포네이트 복용력이 있고 대퇴에 대퇴 비정형 골절이 선행한 고령의 환자에서 발생한 원위 요골 골절의 경우 일반적 수장판 잠김 금속판으로 잘 고정될 것인가 등의 의문점들은 다양한 증례들을 기반으로 향후 밝혀져야 할 내용들이다. 마지막으로, 상지에 영향을 미치는 비스포스포네이트에 관심이 있는 수부외과의라면 대퇴 비정형 골절로 진단되는 환자들에서 선제적으로 전완부 영상 촬영을 시행하여 데이터를 분석하거나, 고용량 비스포스포네이트 치료 대상자(유방암)들에 대하여 종양외과에서 이미 촬영한 특수검사들을 역시 선제적으로 감시해 볼 것을 추천한다.

본 문헌은 아직 전 세계적으로도 많이 보고되지 않은 예에 대한 저자들의 경험 및 일부 학술지에 게재된 내용을 토대로 작성되었다. 수부외과의사 관점에서 여러 하위 주제에 대한 정보 제공이 국한된 수준이라는 한계가 있으나, 향후 많은 임상 데이터들을 토대로 한 대규모 연구 또는 분자생물학적 기초 연구들에 의하여 더 많은 내용들이 밝혀질 수 있기를 기대한다.