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서 론
유방암은 전 세계적으로 여성에서 발생하는 가장 흔한 암으로 국내에서도 2015년 한 해 약 22,500명의 새로운 환자가 발생해 여성암 발생율 2위를 차지하였다.(1) 유방암 발생률은 해가 갈수록 증가하고 있으며, 그 이유를 확실히 규명하기는 어렵지만 고지방, 고칼로리의 서구화된 식생활과 그로 인한 비만, 늦은 결혼과 출산율 저하, 수유 감소, 이른 초경과 늦은 폐경 등으로 에스트로겐 (estrogen)에 노출되는 기간이 증가한 점이 요인으로 생각된다. 또한 일반 국민의 건강에 대한 관심 증가에 따른 검진의 활성화와 함께 영상학적 진단 기술의 발전 등을 그 원인으로 꼽을 수 있다.(2)
유방암을 진단하기 위한 영상 검사로 유방촬영술(mammography)과 유방 초음파(ultrasonography)가 가장 널리 사용되고 있지만 유방촬영술은 치밀 유방을 가진 환자에서 위음성률(false-negative rate)이 높고, 반면에 유방 초음파는 많은 고형 병변들이 양성으로 판정되어 낮은 특이도(specificity)를 보이는 단점이 있다. 이러한 제한점들을 극복하기 위해 고화질의 영상으로 유방 병변의 특징을 잘 보여주는 탄성초음파(elastography)가 소개되었다.(3-5)
탄성초음파는 비침습적으로 조직의 단단한 정도를 실시간으로 측정하고 영상화할 수 있는 방법으로 악성 종양이 정상 조직 또는 양성 종양보다 더 단단하다는 특성을 이용하여 초음파로 종양의 단단한 정도(stiffness)와 탄성도(elasticity)를 측정한다.(6, 7) 다른 질환에서도 탄성초음파에 관한 연구가 활발히 이루어지고 있지만 유방 병변을 진단하는 도구로서 매우 유용한 장점 때문에 최근에 유방암 환자에서 탄성초음파의 유용성에 관한 연구 결과들이 많이 보고되고 있다.(8) 탄성초음파는 고식적 B-mode 초음파(conventional B-mode ultrasonography)와 함께 시행하였을 때 유방 초음파의 진단 특이도를 높일 수 있는 것으로 알려져 있으며, 최근에는 양성과 악성 유방 종양의 감별 뿐만 아니라 선행항암화학요법에 대한 반응 및 수술 전 유방암 환자의 예후도 예측할 수 있다고 보고된다.(9, 10)
이에 저자들은 문헌 고찰을 통해 탄성초음파의 원리를 살펴보고 유방암 환자에서 전단파 탄성초음파(shear wave elastography; SWE)의 임상적 적용과 그 유용성에 관하여 살펴보고자 한다.
본 론
1. 탄성초음파의 원리
탄성초음파의 개념은 1990년대 초에 처음 소개되었고,(11) 유방 병변에서의 임상적 적용은 1997년 Garra 등이 처음 보고하였다.(12) 탄성초음파에서 조직의 탄성도는 작은 압박(stress)을 가해 조직이 이동(displacement)하는 정도에 따라 측정하는데 크게 정적(static)인 방법 (strain elastography)과 동적(dynamic)인 방법(SWE)으로 나뉜다.
Strain 탄성초음파는 초음파 탐촉자(probe)로 피부 표면에 가벼운 압력을 일정하게 반복적으로 가해 조직 변형을 영상화하는 방식으로 관심 영역(region of interest; ROI)내에서 조직의 상대적인 변형률(relative strain)을 계산하며 변형 정도는 조직의 단단함에 반비례해 단단할수록 악성을 시사한다. 간편하게 실시간으로 영상을 얻을 수 있는 장점이 있는 반면에 주관적이고 시행자 의존적인 단점이 있다.(13)
SWE는 점탄성 매체의 한 지점에 초음파를 집속시켜 강한 충격을 줌으로써 집속된 지점을 판원으로 하여 발생하는 shear wave를 이용하여 매체 내의 탄성 변형 상태를 영상화 하는 것으로 shear wave의 전파 속도는 조직의 단단한 정도를 반영하여 속도가 빠를수록 악성의 가능성을 시사한다. 이렇게 측정된 속도로부터 조직의 탄성 계수 (Young’s modulus)를 kilopascal (kPa) 단위로 계산해서 영상화한다(Fig. 1).(14) Strain 탄성초음파에 비해 시행자에게 덜 의존적이며 재현성(reproducibility)이 좋고 정량적 측정(quantitative measurement)이 가능한 장점이 있어 최근에 많이 시행하고 있다.(15) 이에 두 방법 중 SWE의 유방암 환자에서의 임상적 유용성에 대해 살펴보고자 한다.
2. SWE의 판독
1) 정량적(Quantitative) 방법
유방 조직의 탄성도는 ROI의 최대(Emax), 평균(Emean), 최소(Emin) 단단함과 표준 편차(standard deviation; ESD), 그리고 배경(background)에 대한 종양의 단단함 비율(Eratio)에 의해 결정된다. Emax와 Emean은 종양의 일반적인 단단함을 나타내는 반면에 Eratio는 주변 지방 조직에 대한 종양의 상대적인 단단함을 표시한다.(14, 16) In vivo에서 측정된 지방 조직의 Emean 값은 5-10 kPa이고 유방 실질은 30-50 kPa이며 유방 병변들은 악성 정도에 따라 50-80 kPa로 다양하게 측정된다.(16, 17) Emean과 ESD는 모두 ROI의 크기에 따라 변하기 때문에 판독 시 ROI의 크기를 반드시 고려해야 한다.(18) 일반적으로 유방의 양성 병변들은 정상 유방 조직보다는 단단하고 악성 병변들보다는 부드럽지만 적절한 절단값(cutoff values) 또는 가장 좋은 정량적 변수(quantitative parameter)에 대한 명확한 합의(consensus)는 아직 없는 상태이다.(19)
2) 정성적(Qualitative) 방법
SWE에서 실시간으로 보여지는 색-코드 탄성도 (color-coded elasticity)로 부터 유방 병변들은 정성적으로 분석될 수 있다. 정량적으로 탄성도를 측정하기 전에 색 형상(color features)을 시각적으로 볼 수 있기 때문에 정성적인 판독이 좀 더 즉각적으로 이루어진다. 정성적인 양상 분류(pattern classification)는 악성 종양이 가진 조직학적 이질성(heterogeneity)을 묘사할 수 있는데 주변부(peripheral)의 증가된 단단함(‘stiff rim sign’)과 이질적인 색 형상은 악성 종양을 시사한다.(20) 정량적인 분석과 함께 정성적인 양상 분류 또한 좋은 진단 결과를 보인다고 보고되었으나,(21) 정성적인 측정 방법 보다는 정량적인 방법이 좀 더 객관적인 정보를 얻을 수 있다고 알려져 있다.(19)
3. SWE의 임상적 유용성
1) 양성과 악성 병변의 구별
SWE는 유방의 양성과 악성 종양을 구별하는데 높은 민감도와 특이도를 가진다. 기존의 보고들을 종합해보면 여러 정량적 변수들 중 Emax와 Eratio가 가장 좋은 인자로 알려져 있는데 각각 90.3% (60.9%-97.0%)와 88.0% (71.4%-96.7%)의 민감도, 81.8% (77.0%-100%)와 93.7% (90.6%-100%)의 특이도 그리고 0.931 (0.741-0.961)과 0.952 (0.917-0.987)의 area under receiver operating curve (ROC) 값을 보인다.(9,13,15,16,20-25) Xue 등(9)이 최근에 발표한 meta-analysis에 따르면 SWE는 Asian보다 Caucasian에서 좀 더 높은 진단 정확도를 보였으며(92.0% vs. 95.0%), 0.93의 높은 ROC 값을 보여 SWE가 유방암의 조기 진단에 도움을 줄 수 있을 것이라 보고하였다.
유방 초음파만 단독으로 시행했을 때보다 유방 초음파와 SWE를 함께 시행했을 때 악성 종양의 진단 정확도가 증가하는 것으로 알려져 있다.(14, 15, 19, 20, 24) 유방의 여러 병변들에 대한 유방 초음파와 SWE의 영상학적 특징은 Table 1과 같으며, SWE를 통한 종양의 모양, 크기 비율(size ratio), 동질성(homogeneity)과 정량적 분석 등은 고식적 유방 초음파를 보완해 더욱 정확한 진단을 가능하게 한다. 체계적 고찰에 따르면 유방 초음파 단독 시행 군과 유방 초음파와 SWE를 함께 시행한 군은 각각 94.9% (88.1%-97.9%)와 97.1% (94.1%-98.6%)의 민감도, 55.2% (26.4%-80.9%)와 80.1% (73.3%-85.6%)의 특이도 그리고 0.93 (0.90-0.95)과 0.96 (0.94-0.97)의 area under ROC 값을 보였다.(26) SWE는 특히 유방 초음파의 Breast Imaging Reporting and Data System (BI-RADS) 범주 3과 4a 병변들의 감별에 도움을 줌으로써 불필요한 조직 검사의 시행을 줄여 환자들의 불안을 감소시키는 효과를 보였다.(14, 27) 또한 SWE는 병변의 Emax가 20 kPa이하이거나 검정부터 진한 파랑까지의 색 탄성을 보였을 때 BI-RADS 범주 3 병변을 2로 낮춤으로써 추적 관찰을 위한 외래 방문 횟수를 줄이는 데 도움을 주었다.(28) 크기가 크거나 분열된 경계(abrupt boundary)를 가진 종양 또는 상피내암의 경우에는 SWE의 진단 정확도가 떨어질 수 있으니 주의를 요하며 환자의 연령, 유방 두께, 병변의 깊이, 유두와의 거리, 해상도 등도 판독에 영향을 미칠 수 있음을 숙지해야 한다.(29, 30)
2) 선행항암화학요법의 반응 예측
최근에 진행된 유방암 환자의 수술 전 병기를 낮추고 수술 범위를 축소시키기 위한 선행항암화학요법 (neoadjuvant chemotherapy; NACTx)을 활발히 시행하고 있다. NACTx 후 병리학적 완전 관해(pathologic complete response)를 보이는 경우 낮은 재발률과 긴 무병 생존율을 보인다고 알려져 있으나 NACTx의 반응을 예측할 수 있는 인자에 관해서는 아직 논란이 많다.(31) NACTx의 반응 예측 인자로 자기공명영상(magnetic resonance imaging; MRI)을 포함한 여러 영상학적 검사를 대상으로 많은 연구가 이루어 졌지만 지금까지 만족할 만한 결과는 얻지 못했다.(32, 33)
종양의 단단함이 간질 내 콜라겐(collagen) 함량과 관계 있으므로 SWE에 의해 측정된 간질의 단단함이 NACTx 후 간질의 구조적 이상을 측정하고 나아가 반응을 예측하는데 도움을 줄 수 있을 것이라는 보고가 있었다.(34) 이 후 Ma 등(35)이 SWE를 이용해 측정한 종양의 탄성도 변화가 NACTx 반응과 밀접한 관련이 있음을 보고하였으며, Jing 등(36)은 SWE가 73%의 민감도와 86%의 특이도로 NACTx 후 반응을 예측하였다고 보고하였다. 향후 기존에 보고된 NACTx의 반응 예측 인자와 SWE를 함께 시행하여 연구한다면 좀 더 좋은 결과를 얻을 수 있을 것으로 기대한다.
3) 유방암 환자의 예후 예측
유방암 환자에서 잘 알려진 예후 예측 인자로는 종양의 크기, 조직학적 등급, 림프절 전이 여부, 림프혈관 침범 여부 등이 있다. 침윤 범위가 넓고, 조직학적 등급이 높고, 림프혈관 침범이 있는 경우 종양의 단단함이 증가한다고 보고되었기에,(16, 37) SWE를 이용하여 이러한 인자들을 측정한다면 유방암 환자의 예후를 예측할 수 있을 것으로 생각한다.
유방암의 면역조직화학염색에서 에스트로겐 또는 프로게스테론 수용체 음성, p53 양성, Ki-67 양성과 높은 Eratio가 통계학적으로 의미있는 상관관계를 보였으며, 유방암의 아형들(subtypes) 중 삼중 음성(triple negative)과 HER2 양성 유방암이 에스트로겐 양성 유방암보다 더 단단함을 보여 이를 통한 예후 예측도 가능하다.(38)
유방암 환자의 림프절 전이 여부는 병기를 결정하고 향후 치료 계획을 세우며 예후를 예측하는데 매우 중요하다. 겨드랑이 림프절 절제술에 따른 림프부종 등의 합병증을 줄이기 위해 감시림프절 생검술 시행이 보편화 되었으나 최근에는 수술을 시행하지 않고 단일 광자 방출 단층촬영 (single photon emission computed tomography) 또는 MRI와 같은 영상학적 검사로 림프절 전이 여부를 판단하기 위한 연구가 많이 이루어지고 있다.(39, 40) 초음파는 림프절의 크기와 형태학적 특성에 비추어 전이 여부를 진단하는데 유용한 것으로 알려져 있지만 진단 정확도는 매우 다양하게 보고된다.(41) Tourasse 등(42)은 겨드랑이 림프절이 단단할수록 전이 가능성이 높아지며 림프절 피질(cortex)의 단단함을 측정함으로써 고식적 초음파의 제한점을 보완할 수 있다고 보고하였다. 또한 Youk 등(43)은 SWE가 겨드랑이 림프절 전이 여부를 예측할 수 있으며 특히 Eratio가 전이 림프절의 독립적인 예측 인자라고 보고하였다.
4. 전망
향후 유방암의 진단에 있어 SWE의 임상적 유용성이 확립된다면 앞으로 수술 전 병변의 정위(localization), 수술 중 종양의 발견이나 유방암 환자의 추적 관찰에도 SWE가 널리 사용될 수 있을 것이다. 또한 유방 초음파 사용 시 SWE를 함께 사용하면 진단 정확도를 향상 시킬 수 있다고 보고되었으므로 유방촬영술 또는 MRI와 SWE를 함께 사용하였을 때의 유용성에 관한 연구도 필요하다.
유방암 환자에서 SWE의 임상적 유용성에 대해 현재까지 많은 연구 결과들이 보고되었지만 실제 임상에서 보편적인 시행을 위해서는 고화질의 영상 획득, 전문 용어 (terminology)의 통일, 참고 변수(reference parameter)의 명확한 설정, 평점법(scoring method)의 표준화 (standardization) 등을 위한 노력이 필요하다.(44) SWE의 진단 정확도를 높이기 위해 향후 종양과 주변 조직이 얼마나 강하게 부착되어 있는지 보여주는 axial shear strain elastography와 실시간으로 보다 정확하고 구체적인 영상을 제공하는 3D SWE 등의 보다 진보된 영상 기법이 더욱 많이 시행 된다면 유방암의 조기 진단에 큰 도움이 될 것으로 전망한다.
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