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서론
당뇨병 환자에서 혈당관리 목표의 표준은, 평균혈당을 대변하는 당화혈색소를 측정하여 일정 수준 미만으로 낮추는 것이다[1,2]. 그러나 평균혈당이 비슷한 환자들 사이에서도 당뇨병합병증의 발생에 차이가 있는 것이 확인되면서, 평균혈당뿐만 아니라 혈당의 변화 정도인 ‘혈당변동성(glycemic variability)’도 당뇨병관리에 중요한 요인으로 여겨지고 있다. 최근에는 연속혈당감시체계(continuous glucose monitoring system, CGMS)의 비약적 발전으로, 일중 혹은 일간 혈당변동성의 측정과 이에 대한 연구에 큰 진전이 있었다. 본 고찰에서는 혈당변동성의 병태생리와 측정 지표, 임상적 의의와 관련 약물에 대해서 논의해 보고자 한다.
본론
1. 혈당변동성의 병태생리
혈당변동성은 혈당 변화의 폭(amplitude)과 변화에 소요된 시간(time)으로 그 정도가 결정된다(Fig. 1) [3]. 건강한 사람에서도 어느 정도의 혈당변동성이 존재하지만 당뇨병 환자들에서는 훨씬 더 심해진다[4]. 1형당뇨병 환자에서 혈당변동성의 원인으로, 식후 고글루카곤혈증(hyperglucagonemia)과 저혈당 시 글루카곤 결핍이 제시된 바 있다[5]. 2형당뇨병 환자에서는 C-peptide 수치와 혈당변동성이 역의 상관관계에 있다는 보고가 있어, 1형당뇨병뿐 아니라 2형당뇨병에서도 인슐린결핍이 혈당변동성에 기여할 것으로 생각된다[6].
2. 혈당변동성의 평가 지표
혈당변동성을 나타내기 위한 다양한 지표들이 제시되어 왔으나 흔히 사용되는 것은 표준편차(standard deviation, SD), 변동계수(coefficient of variation, CV), MAGE (mean amplitude of glycemic excursions)이다(Table 1) [3]. 그러나 아직 어떤 지표가 혈당변동성을 가장 잘 나타내는지, 임상적 의의가 가장 뚜렷한지에 대한 합의가 이루어지지 않아, 표준 지표로 확립된 것은 없다.
Fig. 1.
Blood glucose curves and glycemic variability in 2 patients with diabetes. Glycemic variability is determined by amplitude of the change in blood glucose level and the time required for the change. Blood glucose curves of 2 patients for 24 hours are depicted by red and blue lines, respectively. They demonstrated different patterns of glycemic variability with the same average glucose. Standard deviation calculated from 4 glucose measurements before every meal and before bedtime (arrows) would not accurately reflect the difference in glycemic variability between the 2 patients. An area under the curve (AUC) higher than 180 mg/dL calculated from a continuous glucose monitoring system can represent postprandial hyperglycemia.
Modified from the article of Jung (Endocrinol Metab (Seoul) 2015;30:167-74) [3] under the Creative Commons Attribution Non-Commercial (CC BY-NC 3.0) license.
Table 1.
Representative indicators of glycemic variability
Modified from the article of Jung (Endocrinol Metab (Seoul) 2015;30:167-74) [3] under the Creative Commons Attribution Non-Commercial (CC BY-NC 3.0) license.
1) 일중 변동성
하루 중 혈당변동성을 나타내기 위한 가장 간단한 방법은 자기혈당측정치의 SD 또는 CV를 계산하는 것이다. SD와 CV 는 주로 식전, 식후, 취침 전 혈당 측정값(7-point glucose measures)으로 계산한다. 한 연구에서 중환자실 환자의 사망률 예측에는 CV보다 SD가 더 유의하였지만[7] SD에 비해 CV가 평균혈당과의 연관성이 더 높고 저혈당을 설명하기에 더 적절하므로, 최근 합의된 연속혈당측정 사용에 대한 국제 지침에서는 CV를 우선적으로 사용할 것을 권고하였다[8]. 자기혈당측정은 측정값 사이에 발생하는 변동을 놓칠 수 있고(Fig. 1) [3] 야간 혈당의 변화 양상을 확인하기 어렵다. CGMS의 발달로 자기혈당측정을 이용한 계산의 한계점이 일부 극복되었으나, 혈당 측정치들이 여전히 정규분포를 따르지 않아 SD와 CV의 계산이 어려운 측면이 있다.
MAGE는 식사와 연관된 혈당의 변화를 나타내기 위해 만들어진 지표이다[9]. 이 연구에서는 건강인을 대상으로 평균혈당에서 1 SD 이상의 혈당 상승이 식사와 연관되어 있음이 확인되어, 1 SD 이상의 혈당 변화의 평균으로 MAGE를 계산하였다. 그러나 MAGE는 임상적 의미를 가질 수도 있는 1 SD 미만의 혈당 변화는 반영하지 못하는 한계가 있다. CGMS 의 도입으로, 식사 후 혈당 변화는 일정 혈당값(보통 180 mg/dL)보다 큰 혈당의 곡선하면적(area under the curve, AUC)으로 더 잘 대변할 수 있게 되었다(Fig. 1) [3,10].
Continuous overlapping net glycemic action (CON-GA)은 CGMS의 자료를 활용하기 위해 개발된 방법으로, 현재 측정된 혈당과 n시간 전에 측정된 혈당 간 차이의 SD를 의미한다[11]. CONGA는 혈당이나 혈당 변화의 기준값을 필요로 하지 않기에 짧은 시간 간격 안에서의 혈당변동성을 객관적으로 제시할 수 있다. 그러나 이 혈당의 차이도 정규분포를 이루지 않기 때문에 적용에 한계가 있고, 어느 시간대의 혈당 변화를 이용하는 것이 가장 유용한지에 대해서도 합의가 이루어지지 않았다.
이외에도 고혈당 및 저혈당의 위험을 측정하기 위해 개발된 average daily risk range (ADRR), 저혈당과 고혈당의 빈도와 정도를 표현한 low blood glucose index (LBGI), high blood glucose index (HBGI) 등이 제시되었다. 이들 이외에도 다양한 지표들이 최근 발표된 종설에 자세하게 소개되어 있다[10].
3. 혈당변동성의 임상적 의의: 만성합병증 측면
만성합병증의 증가와 관련한 혈당변동성의 임상적 의의에 대해서는 여전히 논란이 되고 있다[14,15]. 혈당변동성의 증가가 당뇨병 만성합병증의 위험을 증가시키는 기전은 산화스트레스(oxidative stress)의 발생이라는 가설이 대표적이다. 당뇨병 환자에서 당화혈색소뿐만 아니라 혈당변동성과 식후 혈당 증가 정도가 산화스트레스의 발생과 양의 상관관계를 가지는 것이 확인된 바 있다[16]. 또한 당뇨병 여부와 무관하게, 고혈당이 지속되는 경우보다 혈당 변동이 큰 경우에 혈관내피세포 이상과 산화스트레스가 더 증가함이 관찰된 바도 있다[17]. 그러나 혈당변동성과 산화스트레스 증가 사이의 연관성이 관찰되지 않은 연구들도 있다[18].
1) 미세혈관합병증
혈당이 급격하게 변화할 때 망막혈관 주위세포(retinal pericyte)의 세포사멸이 촉진되고[19], 망막혈관 주위세포의 사멸와 허혈을 일으킬 수 있는 박동 혈류(pulsatile ocular blood flow)가 증가한다는 보고가 있다[20]. 2형당뇨병 환자 2,927명을 대상으로 3일간의 CGMS에서 구한 혈당변동성 지표들과 당뇨병망막병증 간의 단면적 분석에서, SD는 연관성을 보였던 바 있지만(승산비 1.15) CV와 MAGE는 망막병증과 유의한 상관이 없었고, 소규모의 비슷한 연구에서는 통계적 유의성이 관찰되지 않았다[21,22]. 한편, 장기적 변동인 당화혈색소의 변동성은 1형당뇨병 환자에서 레이저 치료를 필요로 하는 망막병증의 발생 위험과 연관되어 있다고 보고되었고[23], 최근 국내 2형당뇨병 환자 1,125명을 대상으로 분석한 후향적 연구에서도 증식성 당뇨병망막병증으로의 진행과 연관이 있다고 보고되었다[24]. 이는 공복혈당의 변동성도 마찬가지였다[25]. 즉, 중증의 당뇨병망막병증은 장기적인 혈당변동성과 상관관계가 있는 것으로 보인다.
혈당변동성은 자유라디칼(free radical) 생성 경로를 활성화시켜 신경합병증에도 영향을 줄 수 있을 것으로 생각된다[26]. 1형당뇨병 환자 100명을 11년간 추적 관찰한 전향적 연구에서 자기혈당측정치의 SD가 말초신경병증과 저혈당무감지증(hypoglycemia unawareness)의 유의한 예측인자였으며[27], 국내 3차병원에서 2형당뇨병 환자 110명으로부터 얻은 3일 동안의 연속혈당측정의 CV 역시 심혈관계 자율신경병증과 연관이 있었다(승산비 1.07) [28]. 이 연구에서 2년간의 당화혈색소 변동성의 승산비는 변동성 측정 지표에 따라 12~24로 관찰되었다. 혈당변동성이 심할 경우 저혈당의 위험도 동반되는데[29], 저혈당은 염증세포의 사이토카인 분비를 자극하여 염증반응을 촉진시키고, 교감신경계를 자극하여 부정맥을 유발하고 심부하를 증가시킬 수 있으므로, 혈당변동성은 저혈당 유발을 통하여 심혈관계 합병증 증가에 기여할 수 있다[30].
2) 대혈관합병증
2형당뇨병 환자 30,932명을 8년간 추적 관찰한 연구에서 공복혈당의 변동성이 말초동맥질환의 발생과 연관이 있음이 관찰되었고[36], 50세 이상 2형당뇨병 환자 27,574명을 대상으로 한 코호트 연구에서는 당화혈색소와 공복혈당의 CV가 하지 절단의 중요한 예측인자임이 확인되었다[37]. 또한, 2형당뇨병 노인 환자를 대상으로 한 연구에서 장기간의 공복혈당 불안정성이 심혈관계 사망률과 연관성이 있음이 관찰되었다[38]. 미세혈관합병증과 마찬가지로, 장기간의 혈당변동성은 중증의 대혈관합병증과 상관관계가 있는 것으로 나타난다.
1형, 2형당뇨병 환자에서, 일중 혹은 일간 혈당변동성의 호전 및 악화가 경동맥 죽상경화증, 관상동맥 석회화와 같은 심혈관질환의 대리지표(surrogate marker)의 호전과 악화와 상관관계에 있음이 보고되었고[39–43], 급성 심근경색으로 입원한 환자에서, 주요 심혈관 부작용의 동반 여부는 당화혈색소보다 입원 당시 혈당변동성이 더 관련이 크다고 보고되었다[44,45]. 그러나 이러한 단기 혈당변동성이 심혈관질환의 발생과는 상관관계가 없었다[46,47]. 이들 상당수의 연구에서 다양한 치료법—약물 투여를 하지 않는 경우부터 인슐린을 투여 중인 경우까지—을 받고 있는 환자들을 모두 포함시켰는데, 이는 단기간 혈당변동성의 분석에 유의한 교란 변수로 작용하였을 가능성이 있다.
4. 혈당변동성의 관리
혈당변동성을 호전시키는 것이 만성합병증의 위험을 감소시킨다는 임상 연구 근거는 없다. 그러나 혈당변동성과 중환자실 사망률 사이의 연관성이 확인된 바 있으므로[7,48,49], 혈당변동성을 감소시키는 것도 당뇨병의 혈당관리에서 중요할 수 있다. 2022년 미국당뇨병학회 권고안에서는 1형당뇨병 환자나 인슐린결핍이 심한 2형당뇨병 환자의 경우 혈당조절 정도를 평가할 때 당화혈색소뿐만 아니라 연속혈당측정의 정보를 함께 사용할 것을 권고하였고, 이 경우 변동성에 대한 목표를 CV 36% 이하로 제시하였다[1]. Monnier와 Colette [50]는 소변에서 배출되는 산화스트레스 표지자의 양을 근거로 40 mg/dL 이하의 MAGE를 제안한 바 있다.
혈당변동성을 개선하는 방법으로 CGMS의 적용이 1형당뇨병, 2형당뇨병 모두에서 그 효능이 확인되었다[51,52]. 당뇨병 약제들 가운데에는, 장기작용인슐린 중에서 insulin degludec이 약동학적인 안정성으로 인해 insulin glargine, detemir보다 혈당변동성을 감소시키는 것으로 보고되었다[53]. Insulin degludec/aspart 복합체는 장기작용인슐린 단독 투여에 비하여 식후 혈당 개선을 통해 혈당변동성 개선 효과를 보일 수 있을 것으로 기대된다[54]. 장기작용인슐린에 인크레틴 제제인 GLP-1 (glucagon-like peptide-1)수용체작용제를 추가하였을 때에 식사인슐린을 추가한 경우에 비하여 혈당변동성이 감소하였다는 연구 결과도 있다[55]. GLP-1은 고혈당 자극이 있을 때에만 인슐린 분비를 촉진시키고 글루카곤의 분비를 억제시키므로, 저혈당과 고혈당을 모두 완화하여 혈당변동성의 감소에 기여하는 것으로 생각된다. GLP-1의 분해를 억제하는 경구혈당강하제인 DPP-4 (dipeptidyl peptidase-4)억제제의 메타분석 결과, sulfonylurea, thiazolidinedione 등의 다른 경구혈당강하제보다 MAGE를 감소시킬 수 있는 것으로 보고되었고, 특히 metformin에 DPP-4억제제를 추가하는 것보다 이 둘을 처음부터 병용 투여할 때 MAGE 감소폭이 더 큰 것으로 분석되었다[56]. SGLT2 (sodium glucose cotransporter 2)억제제 또한 1형당뇨병, 2형당뇨병 환자 모두에서 위약 대비 혈당변동성을 개선시킴이 확인되었다[57,58].
결론
혈당변동성의 표준 지표는 확립되지 않았지만, CGMS의 사용이 늘어나면서 CV의 이용이 증가할 가능성이 크다. 당화혈색소의 장기적 변동성은 만성합병증, 특히 중증의 경우 유의한 위험요인이라는 임상 연구 결과가 증가하고 있다. 만성합병증에 대한 일중, 일간 혈당변동성의 임상적 의의는 여전히 논란 가운데 있지만, 이 역시 CGMS의 발달과 혈당변동성을 향상시키는 약제의 개발로 향후 임상적 의의와 기전을 밝힐 수 있을 것으로 기대한다(Fig. 2).
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