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서론
허혈심장질환, 뇌혈관질환, 죽상경화증을 포함한 죽상경화심혈관질환은 악성신생물에 이어 우리나라에서 두 번째로 높은 사망률을 보이는 것으로 보고되고 있으며 저밀도지단백질 콜레스테롤(low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C), 고밀도지단백질 콜레스테롤(high-density lipo-protein cholesterol, HDL-C) 및 중성지방(triglyceride)을 포함하여 대사적으로 연관된 혈장 지질과 지단백질 이상으로 정의가 되는 이상지질혈증은 죽상경화심혈관질환의 주요 원인이다[1]. 특히 당뇨병 환자에서 죽상경화심혈관질환은 주요한 사망 원인이며 죽상경화심혈관질환의 중요한 위험인자인 이상지질혈증은 당뇨병 환자에서 교정 가능한 요소이다[2]. 당뇨병 환자에서 나타나는 특징적인 이상지질혈증의 형태는 고중성지방혈증, small dense (sd) LDL-C의 상승, HDL-C 의 저하로 고혈당과 밀접한 관련이 있다[3,4].
LDL-C의 경우 죽상경화심혈관질환의 가장 좋은 예측인자로 죽상경화심혈관질환의 발병을 낮추고 위험을 낮추기 위하여 이전의 많은 연구 결과를 바탕으로 이상지질혈증 치료는 낮으면 낮을수록 좋다(“the lower, the better”)는 원칙으로 스타틴(statin) 치료를 원칙으로 하고 있다[5,6]. 스타틴을 포함한 지질강하효과를 평가하는 이전의 대부분의 연구가 연구 초기 및 종료 시점의 지질 지표에 초점을 맞추었던 반면, 최근 콜레스테롤의 변동성과 다양한 질병 사이의 관계를 규명하는 연구들이 발표되어 이번 고찰에서는 당뇨병 환자에서 지질변동성의 영향에 대하여 정리해보고자 한다.
본론
1. 당뇨병에서의 이상지질혈증
2) 당뇨병에서의 고콜레스테롤혈증
대부분의 당뇨병 환자에서 중증의 고콜레스테롤혈증이 동반되지는 않는다. LDL-C의 경우 서론에서 언급한 바와 같이 죽상경화심혈관질환의 예측인자로 당뇨병 환자에서도 스타틴 치료는 강조되고 있다. 당뇨병 환자의 경우 인슐린저항성에 의한 유리지방산 증가 및 고중성지방혈증에 의하여 LDL 의 지방분해가 증가하여 LDL 입자가 더 작고 밀도가 높아지는 sdLDL-C를 형성한다. sdLDL-C의 경우 죽상경화심혈관질환과 밀접한 관련성을 보여 당뇨병 환자에서 심혈관질환의 유병률을 높이는 원인이 된다[9].
2. 당뇨병 환자에서 지질변동성
서론에서 언급하였듯이 죽상경화심혈관질환의 1, 2차 예방을 위하여 주로 스타틴을 사용하는 지질강하요법이 강조가 되고 있으나 스타틴 치료의 중단이 죽상경화심혈관질환 환자의 단기 또는 장기 사망률 및 혈관 사고를 증가시키는 것으로 나타났다[11–13]. 스타틴 치료를 시작하지 않았던 환자보다 스타틴을 중단하였을 경우 불량한 예후를 보였다[14,15]. 이렇듯 지질변동에 대한 논점은 대규모 스타틴 시험을 통한 지질변동성과 죽상경화심혈관질환의 예후에 대한 연구를 바탕으로 시작되었다. 2형당뇨병 환자를 대상으로 한 지질 매개변수의 일일 변동성[16,17] 및 계절적 변동성을 조사한 연구[18]에서는 콜레스테롤 수치의 생물학적 변동성이 존재하는 것으로 나타났다. 그러나 단기적인 지질변동성이 가지는 임상적 의의는 명확히 밝혀지지 않았다. 최근 들어 당뇨병 환자에서 장기간(방문 간, visit to visit) 지질변동성의 영향이 대두되고 있다.
1) 지질변동성과 당뇨병 발병의 위험도
지질변동성과 당뇨병의 발병 위험에 관하여 우리나라 데이터를 기반으로 한 연구 결과가 보고되었다. 국민건강보험 코호트를 사용하여 총콜레스테롤 변동성을 십분위로 나누어 비교한 연구에서, 가장 높은 십분위의 변동성을 가진 그룹에서 지질강하요법 여부와 무관하게 가장 낮은 십분위를 보이는 그룹에 비하여 당뇨병 발병 위험은 1.16배 증가하는 것으로 나타났다(95% 신뢰구간 1.57~1.63) [19]. 총콜레스테롤 변동성뿐만 아니라 HDL-C 변동성에 따른 당뇨병 위험도를 분석한 연구도 발표되었다. 이 연구에서는 평균 HDL-C 와 HDL-C 변동성을 변수로 사용하였는데 남성과 여성 모두에서 기저 HDL-C가 낮고 변동성이 클수록 당뇨병의 위험이 높았다. 다변량 분석 모델에서 당뇨병 발생 위험은 HDL-C 평균이 낮고 변동성이 높은 그룹에서 HDL-C 평균이 높고 변동성이 낮은 그룹에 비하여 1.40배 높았다(95% 신뢰구간 1.38~1.42) [20]. 단일 기관 자료를 이용한 우리나라 연구에서 지속적으로 고중성지방혈증이 있는 환자에서 당뇨병 위험이 1.58배 높은 것으로 나타났으나, 체질량지수를 보정한 후에는 중성지방 수치 변화와 당뇨병 위험 간에 통계적으로 유의한 연관성은 없었다(위험비 1.25, 95% 신뢰구간 0.86~1.80) [21].
총콜레스테롤 및 HDL-C의 장기 변동성은 당뇨병 발생 위험을 높일 수 있으나 이러한 변동성을 줄이면 당뇨병 발병을 효과적으로 낮출 수 있는지, 중성지방의 증가나 변동성이 당뇨병 위험 증가의 예측인자인지에 대한 근거는 추가적 연구가 필요하다.
2) 당뇨병 환자의 지질변동성과 health outcome
총사망률 및 심혈관질환의 위험도
지질변동성과 관련하여 심혈관질환의 사망률 및 발생 위험도에 대한 연구는 Framingham Heart Study [22] 이후 지속적으로 발표되고 있으나 당뇨병 환자에 초점을 맞춘 연구는 드물다. 최근의 대만 연구에서는 2형당뇨병 환자에서 LDL-C 변동성이 심혈관질환의 위험인자로 작용하지만 HDL-C 및 중성지방 변동성과의 유의한 상관관계는 확인하지 못하였다[23]. 비교적 최근에 발표된 홍콩 연구에 따르면 심혈관질환이 없는 2형당뇨병 환자에서 LDL-C 변동성, 총콜레스테롤 대 HDL-C 비율 변동성, 중성지방 변동성은 각각 1.27배(95% 신뢰구간 1.20~1.34), 1.31배(95% 신뢰구간 1.25~1.38), 1.09배(95% 신뢰구간 1.04~1.15)의 비율로 심혈관질환의 위험도 및 사망률을 증가시켰다[24]. Wang 등[25]의 연구에서는 중성지방을 제외한 총콜레스테롤 변동성(위험비 1.10, 95% 신뢰구간 1.03~1.16), LDL-C 변동성(위험비 1.30, 95% 신뢰구간 1.22~1.37), HDL-C 변동성(위험비 1.05, 95% 신뢰구간 1.01~1.09)이 총사망률(all-cause mortality)을 높이며 심혈관질환 사망률 또한 각각 1.16배, 1.08배, 1.27배로 높이는 상관관계가 있었다[25]. 가장 최근에 발표된 Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) Lipid trial 기반의 중국 연구에서는 LDL-C 변동성이 총사망률 및 심혈관질환 사망률에 대한 강력한 예측인자였다(위험비 1.22, 95% 신뢰구간 1.13~1.32). 이 연구에서는 심혈관질환 이외의 사망 위험에 대한 분석도 진행하였는데 HDL-C의 변동성이 10% 증가할 때마다 심혈관질환 이외의 사망 위험이 31% 증가하였다[26]. 이러한 연구 결과는 당뇨병 환자에 있어 이상지질혈증 변수의 절댓값뿐만 아니라 변동성의 조절이 필수임을 시사한다.
신장질환
말기신장질환은 당뇨병의 주요 합병증 중의 하나이며 사망률 증가와 밀접한 관련이 있다. 혈압변동성 및 혈당변동성이 알부민뇨 및 사구체여과율 감소의 위험인자로 알려져 있으나[27–29] 지질변동성과 당뇨병신장병증 대한 연구는 부족하다. 2형당뇨병 환자를 대상으로 한 소규모 대만 연구에서는 지질인자 중 HDL-C 변동성만이 당뇨병신장병증 위험인자로 보고되었으며[30] 이탈리아 연구에서는 2형당뇨병 환자에서 LDL-C와 HDL-C의 변동성이 사구체여과율을 감소시키는 것으로 나타났다[31]. 최근에 발표된 일본의 소규모 연구에서는 식후 중성지방 변동성과 알부민뇨 및 당뇨병신장병증 위험에 대하여 분석하였다. 식후 중성지방 변동성이 높은 그룹에서 미세알부민뇨 발생 위험이 49% 높았다[32]. 홍콩의 대규모 연구에서는 중앙값 66.5개월의 추적관찰 기간 동안 LDL-C 변동성, 총콜레스테롤 대 HDL-C 변동성, 중성지방 변동성과 신장질환의 예후에 대하여 분석하였다. LDL-C 변동성이 1 mmol/L 증가할 때마다 신장질환의 발병률은 20% (위험비 1.20, 95% 신뢰구간 1.05~1.25) 증가하였으며 말기신장질환 발병은 108% (위험비 2.08, 95% 신뢰구간 1.74~2.5) 증가하였다. 총콜레스테롤 대 HDL-C 변동성과 신장질환 관련성은 LDL-C 변동성과 유사하였으나 중성지방 변동성과 신장질환은 유의한 상관관계는 없었다[33].
당뇨병 환자의 지질변동성과 신장질환의 연관성은 대부분의 연구에서 LDL-C 변동성과 관련된 것으로 보고가 되고 있는데 이것은 당뇨병 환자에서 발생하는 지질대사 장애(콜레스테롤 대사 및 킬로마이크론 대사 장애), 산화스트레스, 염증 등에 의한 죽상경화심혈관질환을 유발하는 동일한 병태생리학적 요인이 사구체에 부정적인 영향을 끼지는 것으로 설명할 수 있다[34]. 당뇨병 환자의 신장질환 이환을 예방하기 위하여 지질변동성의 최소화가 필요하다고 할 수 있다.
3) 지질변동성의 관리
지질변동성을 평가할 때 대부분의 연구에서 스타틴 사용을 원인으로 간주하는 경우가 많다. 환자의 복약 순응도 저하가 종종 지질변동성의 원인으로 제시되며 실제로 LDL-C의 변동성은 순응도 저하에 대한 선별검사로 제안되기도 한다[35]. 약제 순응도 이외에 체중 변동에 의한 지질변동성이나[36] 만성신장질환 등이 관련 있을 수 있으며, 유전적인 요인은 직접적으로 지질변동성에 영향을 주기도 하며 치료에 대한 반응성과 관련하여 지질변동성을 야기한다[37].
스타틴 치료 및 투여량이 지질변동성 자체에 영향을 미치는지는 불분명하다. TNT 시험(Treating to New Targets trial)에서 고용량 아토르바스타틴(80 mg/일) 투여는 저용량 아토르바스타틴(10 mg/일)에 비해 LDL-C 변동성이 유의하게 낮았다[38]. 비용을 절감하거나 스타틴 불내성을 관리하기 위하여 간헐적인 스타틴 투여가 제시되었으나 반감기가 짧은 스타틴의 경우 지질변동성을 높여 잠재적 위험을 발생시킬 수 있다[39]. 투여 약제에 따른 지질변동성을 낮추기 위하여 지속형 proprotein convertase subtilisin kexin-9 (PCSK9)억제제의 사용에 대한 연구도 이루어지고 있으나 잠재적인 위험에 대한 근거가 필요하다[40]. 따라서 지속적인 치료와 함께 식이조절, 운동을 통한 안정적인 생활습관을 유지하는 것이 중요하다.
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