동종 조혈모세포이식 시 여러 부작용이 발생할 수 있다. 그 중 하나는 면역용혈인데, 이는 자가면역이나 일과성림프구증후군(passenger lymphocyte syndrome)에 의해 발생한 항체 또는 ABO 혈액형 부적합이 원인이다. 동종항체가 생성되면 해당항원이 없는 혈액을 선별하여 수혈해야 면역용혈을 방지할 수 있다. 동종 조혈모세포이식 시 ABO 항체에 관한 연구는 국내외에서 많이 이루어졌다[1, 2]. 그런데, ABO 혈액형 이외의 항체에 관한 연구는 상대적으로 드물다. 특히 동종 조혈모세포이식 후 발견된 비예기항체의 발생 기원을 설명한 보고는 국내에서는 없었다.

저자들은 동종 조혈모세포이식 전에 항-e 항체가 확인되었던 41세 재생불량빈혈 환자에서, 기존 항체는 소실되고 이식 후 20개월에 일과성림프구증후군이 아닌 공여자 유래 림프구에 의해 생성된 항-E 및 -c항체가 새롭게 발견된 사례를 경험하였기에 문헌고찰과 함께 보고하는 바이다.

재생불량빈혈로 말초혈액 조혈모세포를 이식받은 41세 여자 환자의 수혈전검사가 의뢰되었다. K2-EDTA 튜브의 정맥혈 검체로 자동화 장비(QWALYS-3 system; DIAGAST, Loos Cedex, France)로 실시한 혈액형검사는 A, RhD 양성이었다. RhCE 표현형 검사(BioRad, DiaMed GmbH, Switzerland)는 Ce이었다. 해당 환자는 동종 조혈모세포이식 5년 전에 항-e 항체가 확인되어 RhCE 표현형이 cE였고, 항-C 항체가 함께 존재할 가능성을 완벽하게 배제할 수 없어서 e 항원과 C 항원 음성 백혈구제거적혈구를 수혈해왔다(Table 1). 공여자는 A, RhD 양성이며, RhCE 표현형 검사는 시행하지 않았다. 이식 2개월 이후로는 항-e 항체가 음성으로 전환된 후 추적검사가 시행되지 않다가, 이식 후 20개월에 시행한 검사에서 항-E 및 -c 항체가 새롭게 확인되었다(Table 2). 이후 해당 환자에게 E 및 c 항원 음성 혈액을 수혈하고 있다.

동종 조혈모세포이식 후 비예기항체의 발생률은 약 1%에서 6% 정도로 다양하게 보고되었다[3-5]. 국내에서는 이러한 조건에서 비예기항체의 빈도를 체계적으로 분석한 보고는 아직 없다. 본 기관에서 2018년 3월부터 2020년 11월까지 동종 조혈모세포를 이식받은 104명의 환자 중, 2021년 9월까지 비예기항체가 새롭게 확인된 환자는 없었다(data not shown). 이 결과를 고려하면 Young의 보고와 마찬가지로, 국내에서 동종 조혈모세포이식 후 비예기항체의 발생률은 매우 낮을 것으로 추정된다[6].

수혈 시 일반적으로 발견되는 비예기항체는 수혜자의 림프구가 생성한 항체다. 그런데, 동종 조혈모세포이식을 실시할 경우에는 공여자와 수혜자의 세포가 함께 공존하는 키메라 단계를 거치므로 비예기항체의 생성 기원을 단정할 수 없다. 전처리과정에 저항성을 나타내는 수혜자의 림프구, 또는 공여자 림프구가 항체를 생성할 수 있다[7]. 본 증례는 이식 전에 cE 표현형과, 항-e 항체를 나타내었으나, 조혈모세포이식 후에는 RhCE 표현형이 Ce로 전환되고 항-E 및 -c 항체가 새롭게 발견되었다. 환자는 이식 후 RhCE 표현형이 Ce로 전환되었음을 고려하면 새롭게 생성된 항체는 공여자의 림프구에 의해 생성된 것으로 추정된다.

한편, 새로운 항체를 생성한 공여자의 이식된 림프구의 기원은 두 가지로 추정할 수 있다. 첫째는 조혈모세포 이식편에 포함된 일과성 림프구이며, 둘째는 이식 후 생착 및 성숙과정을 거친 공여자 유래 림프구(donor’s engrafted lymphocyte) 이다. 전자는 주로 고형장기 이식 시 혼입된 공여자의 림프구가 수혜자의 몸속에서 적혈구 항체를 생성하여 일과성림프구증후군을 초래한다. 이 현상은 조혈모세포이식에도 보고되는데, 주로 공여자의 조혈모세포 생착이 일어나기 전 시기인 5일에서 15일 사이에 용혈이 발생한다[8]. 본 증례는 조혈모세포 이식 후 용혈에 대한 증거가 없었으며, 이식 후 20개월 후에 새로운 적혈구 항체가 발견되었기 때문에 일과성림프구보다는 이식 후 생착 및 성숙과정을 거친 공여자 유래 림프구가 항체를 생성한 것으로 판단되었다. 또 다른 가능성은 환자에게 수혈한 혈액제제에서 유래한 림프구이다. 하지만, 본 증례에게 수혈된 모든 혈액제제는 백혈구여과제거필터로 백혈구가 제거되었고, 또한 방사선을 조사하였기 때문에 가능성은 극히 낮다고 판단되었다.

적혈구 동종항체는 자신에 존재하지 않는 적혈구 항원에 노출된 후 동종면역 반응으로 생성된다. 적혈구 항원의 노출은 통상 수혈이나 임신 등에 의해 이루어지는데, 조혈모세포이식 시에는 키메라 단계를 거치므로 수혜자의 잔존 적혈구가 공여자의 혈액에 노출된다. 환자는 이식 후 2개월동안 cE 표현형 혈액제제가 20단위 수혈되었으나, 그 이후부터는 적혈구 수혈이 필요하지 않았다. 또한, 이식 후 2개월동안 총 39단위의 성분채집혈소판(single donor platelet) 수혈이 이루어졌다. 이들 제제는 모두 AB형 D양성이었고, RhCE 표현형은 고려되지 않았다. 이때, 수혈된 혈소판에는 소량의 적혈구가 포함되므로 한국인에서 흔한 CDe, CcDEe 적혈구가 포함되어 환자는 E 및 c 항원에 노출되었을 것이다. 이식 후 시행한 D8S1179 등의 locus를 활용한 짧은연쇄반복(short tandem repeat) 검사에서 공여자 유래 세포로 100% 완전 대체되었다. 이러한 상황을 종합하면, 본 증례에서는 이식 후 생착된 공여자 유래 림프구가 환자의 이식 전 잔존 적혈구 또는 이식 전후로 수혈한 혈액제제의 cE 항원에 감작되었을 가능성이 높다. 이식 후 생착된 B 림프구가 수적 및 기능적으로 완전히 성숙하는 데는 1-2년이 소요된다고 알려져 있다. 한편, 항체가 지연되어 발생할 수도 있는데, 이는 이식 후 생착된 면역체계의 성숙 저해를 고려할 수 있다. Gandini 등[9]은 이식편대숙주질환으로 면역억제제가 장기간 투여된 환자에서, 이식 2년 후에 면역억제제 투여가 종료되고 나서 확인된 항-D 항체를 보고하였다. 다만, 본 환자는 이식 9개월 이후로 면역억제제를 투여받지 않았다. 비록 이식 후 20개월에 시행된 수혈전검사에서 새로운 비예기항체가 확인되었으나, 비예기항체 발생을 모니터링하기 위한 목적으로 주기적인 검사가 시행되지는 않았기 때문에 해당 항체의 생성 시점을 특정할 수는 없었다.

Table 3에 동종 조혈모세포이식 후 공여자 유래 림프구에서 발생한 비예기항체의 보고된 예들을 정리하였다[4, 6, 8-11]. 일과성림프구증후군에 의한 경우는 이식 후 1개월 이내에, 이식 후 생착된 공여자 유래 림프구에 의해 발생한 비예기항체는 이식 후 1개월 이후에 발생하는 경우가 대부분이었다. 이식 후 발생한 비예기항체에 의해 면역용혈이 발생할 경우, 대개 해당항원 음성 혈액을 수혈하며 환자의 상태를 지켜보는 것이 일반적이나, 용혈에 의한 심각한 합병증이 발생하여 혈장교환술 또는 적혈구 치환을 시행한 보고도 있다[6, 8]. 본 증례는 동종 조혈모세포이식 전에 동정된 항-e 항체 및 동반 가능성 있는 항-C 항체를 고려하여 이들과 반응할 해당 항원이 없는 혈액을 선별하여 수혈을 하였다. 반면, 이식 후 항-E 및 -c 항체가 발견된 이후부터는 이들 항원 음성 혈액을 선별하여 수혈하고 있다. 동종 조혈모세포이식 후 공여자 유래 림프구에 의해 비예기항체가 새롭게 생성될 수 있으므로 이식 전 결과에만 의존하지 않고, 수혈 시행 전마다 항체 선별 및 동정을 빠짐없이 시행하는 것이 안전한 수혈을 하는데 도움을 줄 것이다.