후각장애는 COVID-19 감염 초기에서 흔하게 나타나는 증상이다. 320명의 COVID-19 환자를 대상으로 이탈리아에서 시행한 코호트 연구에 따르면 19.4%에서 후각장애와 미각장애를 호소하였다[14]. 국내에서 Lee 등이 3,191명의 무증상 혹은 경증 COVID-19 환자에 대해 전화 설문을 통한 후향적 조사를 시행한 결과, 전체 환자 중 15.3%에서 후각 또는 미각장애를 호소하였으며, 12.2%에서는 후각장애만 나타났다[15]. 그 외 여러 연구에서 SARS-CoV-2에 의한 후각장애의 발생률은 5.1~85.6%로 매우 다양하게 보고되었다[11,16-18]. 후각장애를 나타낸 환자 중에서 비강기류를 차단할 수 있는 코막힘 증상이 동반된 경우는 9.1~30%로 보고되었다[18-20]. Vaira 등의 연구에 따르면 SARS-CoV-2 감염에 의한 후각장애는 수일에서 2주간 짧은 기간 지속되고 감염후 7~10일에 회복되는 특징을 보인다[20]. 감염후 3일째 후각장애는 최대로 나타나며 이는 5~7일에 최대치를 나타낸 미각장애보다 더 빠르게 발현된다(Fig. 2). Klopfenstein 등의 연구에 따르면 감염후 4.4일에 무후각증이 발생하여 8.9일간 지속되었고, 28일 이내 98.0%의 환자에서 증상이 호전되었다[18]. 기존의 문헌에서 일반적인 상기도감염에 의한 후각장애의 자연 회복률은 21~67%로 다양하게 나타난다[21-23]. 최근의 연구에서 SARSCoV-2에 의한 후각장애는 이보다 비교적 높은 63~98%의 회복률을 보이고 있다[17,18,24]. 국내외 연구에서 남성보다 여성에서 후각장애의 발생이 63.0~68.9%로 높았고, 60세 이하의 젊은 환자에서 유의하게 높은 발생률을 나타냈다[15,25]. 인플루엔자 환자와 COVID-19 환자의 후각 및 미각 장애의 발병률을 자가설문지를 사용하여 비교한 결과에서도 각각 39.2%, 12.5%로 COVID-19 환자에서 유의하게 높았다[16].

SARS-CoV-2의 병태생리학은 아직 명확하게 확립되지 않았다. 그러나 환자의 비강내 바이러스 하중은 증상의 유무와 관계 없이 인두내 바이러스 하중보다 높았으며, 상당수 환자가 감염 초기 주증상으로 후각장애를 호소하는 점을 통해 비강이 감염의 첫 번째 관문임을 유추할 수 있다[26-28]. 기존에 알려진 상기도바이러스 감염후 후각장애가 회복에 약 수주에서 수개월이 소요되는 반면, COVID-19 감염후 후각장애는 감염후 1~2주내에 더 빠르게 회복되었다. 따라서 SARSCoV-2는 기존의 바이러스와 다른 기전으로 후각장애를 발생시킬 가능성을 유추할 수 있다. Xu 등에 따르면 SARSCoV-2에 있는 스파이크 단백질이 인체의 ACE2 분자와 상호작용을 통해 결합하며 이 과정에서 단백질분해효소 transmembrane protease serine subtype 2(TMPRSS2)가 관여한다[28]. ACE2는 후각신경뉴런과 후각구에 직접 발현하지 않으며 지지세포(sustentacular cell)와 기저세포(basal cell)에서 발현되는 것이 인체와 동물을 대상으로 한 다양한 연구에서 확인되었다[29,30]. TMPRSS2는 지지세포에서 높은 농도로 발현되어 지지세포는 SARS-CoV-2의 유입에 가장 핵심적인 역할을 하는 세포임을 알 수 있다. 코점막은 호흡상피와 후각상피로 구성되어 있으며, 후각상피는 후각신경뉴런을 포함하고 있어 수상돌기 섬모에 위치한 수용체를 통해 냄새를 맡는 기능을 담당한다. 지지세포는 후각신경뉴런의 구조를 유지하며 손상유발물질을 해독하고 국소적으로 수분과 염분을 조절하는 중요한 역할을 한다. 미세섬모세포와 점액을 분비하는 보우만샘세포(Bowman’s gland)도 후각점막의 항상성과 기능 유지에 역할을 하고 있다. 그 외에도 상피 전환 과정에서 후각신경뉴런을 재생시키는 구상기저세포(globose basal cell)와 조직손상시 활성화시킬 줄기세포를 저장하는 수평기저세포(horizontal basal cell)가 후각상피에 자리잡고 있다. 위의 사실과 현재까지 진행된 동물 실험을 토대로 SARS-CoV-2가 후각상피에 감염되면 다양한 기전으로 후각장애가 발생할 수 있다. 첫째, 지지세포와 혈관세포에 바이러스에 의한 국소감염이 발생하면 tumor necrosis factor-α(TNF-α) 등이 다량 분비되어 주변에 심한 염증반응을 유발한다[30,31]. 둘째, 지지세포가 손상되면 수분, 이온 불균형이 발생하여 간접적으로 후각신경뉴런이 뇌로 보내는 신호 전달에 지장을 초래한다[32,33]. 셋째, ACE2가 발현되어 있는 혈관주위세포(pericyte)의 손상은 후각구에 관류저하와 염증을 유발하여 후각기능에 변화를 유발한다[10,34]. 지지세포의 손상후 재생 속도는 후각신경의 손상후 재생속도보다 빠르며, COVID-19에서 발생하는 후각장애의 회복이 다른 상기도감염에 의한 후각장애보다 빠른 회복속도를 보인다는 것과 상응하는 소견이다(Fig. 3) [30].

대표적인 SARS-CoV-2의 수용체인 ACE2가 후각신경 자체에는 발현되지 않지만 36.4%의 COVID-19 환자에서 신경학적 증상이 발생하고 있다. 자기공명영상(MRI)을 촬영하여 질병 초기 COVID-19 환자의 후각구를 확인한 결과 고강도 신호와 부피증가가 확인되었으나, 14~30일 후 환자가 관해되고 나서 추적관찰한 MRI에서는 정상화되는 결과를 나타냈다[35,36]. 비강을 통해 뇌로 바이러스가 이동하는 기전은 명확히 규명되있지 않으나 ACE2가 발현되는 혈관주위세포, 종말신경 및 뇌척수액 감염 등을 통해 후각구와 뇌로 바이러스가 전달될 가능성을 추론할 수 있다. SARS-CoV-2가 인체내에서 무후각증 및 신경계 장애를 유발시키는 구체적인 기전과 전달 경로에 대해서는 추가적인 연구가 필요하다.

현재까지 COVID-19에 의한 후각장애 발병률은 서양국가 보다 동아시아에서 더 낮다. Von Bartheld 등이 COVID-19으로 진단받은 환자 18,484명의 환자를 대상으로 조사한 결과 동아시아 22.4%, 서양국가 48.4%, 전체 44.1%에서 후각장애가 나타났다[37]. 그외 다양한 연구에서 SARS-CoV-2에 의한 후각장애의 발생률은 동아시아에서는 5.1~15.3%, 서양 국가에서는 31.6~85.6%로 역학적 차이를 보였다[1,11,14-18]. 후각장애의 지역별 발생 분포는 다음과 같은 차이점에서 기인한다고 생각된다.

첫째, 바이러스의 유전적 변이형의 차이이다. SARS-CoV-2 표면 스파이크 단백질의 receptor binding domain(RBD)은 ACE2 단백질의 펩티다아제(peptidase)에 높은 친화성을 가지는 구조로 변이에 따라 감염성의 차이를 보인다[38]. 중국 우한에서 최초 발견된 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질 614번째 아미노산은 아스파르트산(D)이며 이것이 글리신(G)으로 변이된 경우를 G614변이형이라고 한다[39]. G614변이형은 기존의 D614형에 비해 더 많은 양의 바이러스 생산과 높은 감염성을 나타낸다[9,40]. 질병 전파 초기 동아시아에서는 D614형이 대부분이었으나, 이후 전세계적으로 대유행을 일으킨 SARS-CoV-2는 G614 변이형이 지배적이었다[39]. 이러한 G614 변이형의 역학적 차이는 동아시아에서 보고된 후각장애의 빈도가 서양국가에 비해 낮은 것과 연관성이 높다.

둘째, 숙주에 따른 바이러스 결합 단백질 감수성의 차이이다. COVID-19에 의한 후각장애는 유전적인 형질을 가지며(48%), 동아시아와 유럽국가간 ACE2를 비교하였을 때 폐 조직에서 유전적인 차이를 나타냈다[41-43]. 대표적으로 rs2285666 단일염기다형성이 ACE2의 발현에 중요한 역할을 할 것으로 추측되나, 아직 후각점막을 이용한 연구는 없다. ACE2 뿐만 아니라 바이러스의 진입을 원할하게 하는 TMPRSS2 단백분해효소도 유럽인에서 동아시아인보다 더 높은 수치를 보였다[44]. 따라서 유전적 변이에 의해 더 높은 친화도의 ACE2 수용체와 더 많은 TMPRSS2를 발현하는 서양 국가의 경우, 비강내 바이러스 부하가 더욱 가중되어 후각장애의 발생 빈도와 초전파자의 비율이 높다.

코르티코스테로이드는 국소 및 경구 요법 모두 비부비동염과 비용에 의해 이차적으로 발생하는 전도성 후각장애에서 효과가 입증되었다[49-52]. 상기도감염에 의한 후각장애의 치료에 있어 스테로이드의 명확한 기전은 밝혀지지 않았으나 다양한 치료효과가 보고되었다. 경구 스테로이드의 효과를 평가하기 위해 시행한 연구에서 프레드니솔론(prednisolone) 40 mg을 2~3주간 복용했을 때 30~45%에서 후각기능 검사 결과가 유의하게 호전되었다[51,53]. 반면에 Ikeda 등의 연구에서는 상기도감염군에서 경구 스테로이드는 치료 효과가 없었다[54]. 국소 스프레이의 효과를 평가한 두 개의 연구에서 모메타손(mometasone)과 플루티카손(fluticasone) 스프레이 제제 모두 유의한 치료효과는 없었다[51,55]. 국소 주사 요법을 통해 5 mg의 덱사메타손이나 베타메타손(betamethasone)을 비중격 상부 점막에 2주 간격으로 8~10회 투여하였을 때 49.6%의 환자에서 주관적인 후각 호전을 나타냈다[56]. 위의 연구 결과를 토대로 스테로이드의 사용은 상기도감염에 의한 후각장애의 치료로 권고해볼 수 있으며, 경구 스테로이드의 경우 환자의 전신 상태 및 기저질환에 따른 부작용을 충분히 고려하여 시행해야 한다.

후각훈련은 반복적인 훈련을 통한 후각신경의 가소성을 이용하여 후각기능을 회복시키는 방법으로 2009년 Hummel 등이 처음 제시하였다[57]. 일반적으로 후각자극물질 네 가지를 종류별로 10초씩 맡는 훈련을 매일 하루 2회 아침, 저녁으로 반복하며 상기도감염에 의한 후각장애의 치료로 적극적으로 시도되고 있다. 12개월이내 발생한 상기도감염에 의한 후각장애 환자 171명을 대상으로 한 무작위대조군 연구에서 후각훈련을 저농도와 고농도군으로 나누어 16주간 시행한 뒤 회복률을 비교하였을 때, 저농도군의 19%에 비해 고농도군에서 63%로 유의하게 상승하였다[57]. Pekala 등이 시행한 메타분석에서 상기도감염에 의한 후각장애에서 후각훈련을 시행한 경우 회복률은 30~85%로 나타났으며[58], Hura 등은 상기도감염에 의한 후각장애의 다양한 치료 중 후각훈련만이 유의한 효과를 나타내는 치료방법으로 보고하였다[59]. 후각훈련은 비용이 저렴하고 전신 부작용이 거의 없다는 장점을 가지고 있어 COVID-19 환자에서 발생한 무후각증에서 높은 활용 가치를 기대할 수 있다(Fig. 4).

아연은 후각구에서 신경조절물질로 작용하고 세포증식과 연관된 효소 활성과 연관되어 있어 후각수용체뉴런의 재생을 위해 상기도감염에 의한 후각장애 환자의 치료에 사용되었다[60,61]. Aiba 등[62]의 연구에서 184명의 후각저하 환자를 1) 황산아연, 2) 황산아연, 비내 스테로이드 및 비타민B, 3) 비 내 스테로이드 및 비타민B 세 투여군으로 나눠서 한 달간 매일 투여한 결과 후각기능의 유의한 차이는 없었다.

테오필린(theophylline)은 비특이성 인산염 억제제로 코의 점액내 cAMP와 cGMP의 농도를 상승시켜 후각수용체 줄기세포의 성장과 성숙을 활성화시킨다. Henkin 등의 연구에서 상기도감염에 의한 후각장애 환자 97명을 포함하여 312명의 후각장애 환자를 대상으로 경구 테오필린을 투여한 결과, 50.3%가 주관적인 후각 개선을 나타냈고, 21.7%에서 정상 범주로 회복되었다[63].

α-리포산(alpha-lipoic acid)은 항산화작용을 통해 신경을 보호하고, 신경성장인자, substance P 및 neuropeptide Y의 발현을 자극하여 신경세포 재생을 촉진시켜 당뇨신경병증에 사용되었다[64]. Hummel 등이 보고한 연구에서 α-리포산 600 mg을 4.5개월간 경구 투여하였을 때 61%의 환자에서 후각기능검사의 호전을 나타냈다[65]. 하지만 이후 시행된 이중맹검 연구에서 α-리포산 치료효과는 유의하지 않았다[66].

비타민A는 배아발달과정에서 후각수용체뉴런과 후각구를 발생시키는 줄기세포와 전구체를 유도하는데 필수적인 요소이다. 동물 실험을 통해 비타민A의 결핍시 후각수용체 뉴런이 세포사하며 투여할 경우 후각기능이 회복되는 것을 확인하였고, 이를 토대로 상기도감염에 의한 후각장애의 치료로 제시되었다[67]. Reden 등이 시행한 연구에서 상기도감염 및 외상 후 발생한 후각장애 환자 52명에게 10,000 IU의 비타민A를 3개월간 매일 섭취하게 하고 5개월 뒤 후각기능을 평가하였을 때 대조군과 유의한 차이는 없었다[68].

미노사이클린(minocycline)은 테트라사이클린계 항생제로 신경계에서 세포자멸사를 방해하여 신경보호작용을 나타내며, 파킨슨병, 헌팅턴병, 뇌경색 및 외상 등 다양한 신경학적 질환의 치료로 시도되어왔다[69,70]. 상기도감염에 의한 후각장애 환자 55명을 대상으로 3주간 미노사이클린 100 mg을 투여한 뒤 7개월간 추적관찰하였으나 치료 전후 후각기능의 유의한 차이는 없었다[23].

퀴녹실린(quinoxaline) 유도체인 카로베린(caroverine)은 N-methyl-D-aspartate(NMDA)에 대한 길항작용을 통해 글루타메이트(glutamate)에 의한 신경독성을 예방하고, 손상된 수상돌기와 시냅스의 회복을 촉진시킨다[71,72]. Quint 등의 연구에서 매일 카로베린 120 mg을 4주간 투여한 군과 매일 400 mg의 아연을 투여한 군을 비교하였을 때 카로베린 투여군에서 유의한 후각기능의 호전을 보였다[73].