분화 갑상선암(differentiated thyroid carcinoma)은 전체 갑상선암의 90%를 차치하고 있으며 그중 가장 흔한 형태는 갑상선 유두암(papillary thyroid carcinoma)이다[1]. 갑상선 유두암은 여성에게 호발하고 임파선 전이가 흔해 30~80%에 이르며 비교적 예후가 좋아 10년 질병 특이 생존율은 96%로 보고된다[2,3]. 갑상선 유두암은 진단 시 나이, 종물의 크기, 국소 임파선 전이와 원격 전이 등 지난 수십 년간의 연구를 통해 예후 인자 역시 잘 연구된 암이다[4]. 갑상선 유두암에서 피막 외 침윤(extrathyroidal extension) [5]은 이환율과 사망률을 증가시키는 독립적인 위험 인자이며 병기 설정과 수술 범위를 결정하는 중요한 인자이다[6].

조직학적으로 피막 외 침윤은 침범의 정도에 따라 나누게 되며, 갑상선 종물이 주요 구조물을 침범한 정도가 수술 중 육안적으로 확인한 경우를 육안적 피막 외 침윤(gross extrathyroidal extension)이라고 하고, 수술 후 현미경적 조직 소견에 의해 확인한 경우를 미세 피막 외 침윤(minor or microscopic extrathyroidal extension)이라고 한다[7]. 미국 암 연합위원회(American Joint Committee on Cancer staging system, AJCC) 8판[8]에서 미세 피막 외 침윤보다는 육안적 피막 외 침윤이 더 중요하다고 하였고, T병기 분류의 중요한 인자이다. 그래서 수술 전 육안적 피막 외 침윤의 예측은 임상적 병기 설정과 수술 범위 결정에 중요하다.

고해상도 초음파(high resolution ultrasonography)는 수술 전 갑상선 암을 평가함에 가장 유용한 도구로 알려져 있으며 미국 갑상선학회(American Thyroid Association, ATA)와 미국 종합 암 네트워크(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)에서 추천하는 수술 전 표준 검사 방법이다[9,10]. 수술 전 초음파를 이용한 피막 외 침윤에 대한 예측을 기존의 연구는 미세 피막 외 침윤을 포함하는 경우가 많았다. 수술 전 초음파를 이용하여 육안적 피막 외 침윤을 예측하려는 연구는 미미하였다. 그래서 본 연구는 갑상선 유두암 환자들의 수술 전 초음파 소견과 육안적 피막 외 침윤과의 상관성을 분석하여 수술 전 초음파의 정확성과 예측에 관련되는 인자에 대해 분석하고자 한다.

수술 전 갑상선 초음파에서 종물의 크기가 1 cm 이하인 군은 485명이었고 이 중 27명이 수술 중 육안적 피막 외 침윤을 보였다. 1 cm 초과 2 cm 이하의 군에서는 154명 중 31명, 2 cm을 초과하는 군은 총 49명 중 12명이 각각 육안적 피막 외 침윤을 보였다. 종물의 크기가 커짐에 따라 육안적 피막 외 침윤이 많이 나타났으며 이는 통계학적으로 유의했다(p＜0.001). 수술 전 초음파상 종물이 실질내 고립(isolation)되어 있던 군 203명 중 5명에게서 수술 중 육안적 피막 외 침윤이, 접촉(capsular contact) 군과 돌출(capsular protrusion)군에서는 각각 348명 중 34명, 137명 중 31명에게서 육안적 피막 외 침윤이 확인되었고, 3군 간의 유의미한 차이를 확인할 수 있었다(p＜0.001). 돌출 군 내에서 돌출의 정도 따른 차이는 3군에서 의미 있는 관계를 확인할 수 없었다(p=0.868). 종물과 피막이 접한 위치가 전방 접촉 군 174명과 전방 돌출군 110명 중 접촉 군은 10명이, 돌출 군은 21명이 육안적 피막 외 침윤을 보여 유의성이 확인되었다(p＜0.001). 하지만 종물의 위치가 후방 접촉 및 돌출 군은 육안적 피막 침범의 유의미한 차이가 없었다(p=0.146)(Table 1). 수술 전 초음파 검사에서 종물이 갑상선의 전방으로 돌출하고 있는 경우, 초음파 검사의 육안적 피막 외 침윤의 민감도는 58.3%, 특이도 80.3%, 정확도 78.6%, 양성예측도 19.1%, 음성예측도 96.0%였다. 갑상선 후방으로 종물이 돌출한 경우, 초음파 검사의 육안적 피막외 침윤의 민감도 34.4%, 특이도 84.4%, 정확도 80.7%, 양성예측도 13.8%, 음성예측도 94.1%였다.

나이, 성별, 키, 가족력, 수술 전 BRAF 변이는 육안적 피막 외 침윤과 유의성이 없었다, 그러나 몸무게가 많고 체질량지수가 높을수록 육안적 피막 외 침윤의 빈도가 증가하였다(각각 p=0.009, p=0.016). 갑상선염이 없는 경우가 갑상선염이 있는 경우보다 육안적 피막 외 침윤이 유의하게 많았다(p＜0.001). 수술 범위가 커질수록, K-TIRADS가 5점일 때, 최종 병리 검사 결과상 N병기가 높을수록 육안적 피막 외 침윤이 유의하게 많았다(각각 p＜0.001, p=0.047, p＜0.001)(Table 2).

갑상선 유두암의 수술 전 병기 설정은 수술의 범위를 결정하는 데 매우 중요하며 특히 수술 전 초음파는 그 유용성이 입증되어 표준 검사 방법으로 추천하고 있다[9,10]. 수술 전 초음파는 종물의 크기, 위치, 다발성 여부, 경부 림프절의 전이 및 피막 외 침윤을 예측 해 볼 수 있으며, 환자 및 술자에게 수술 범위를 결정하는 근거를 제공할 뿐만 아니라 결과적으로 예후에 큰 영향을 미칠 수 있기에 검사의 의의가 강조되고 있다[11-13]. 여러 연구를 통해 피막 외 침윤의 평가는 과거 미세 피막 외 침윤보다는 육안적 피막 외 침윤이 중요하게 되었고, 최근 개정된 AJCC 8판에서도 육안적 피막 외 침윤을 중심으로 T병기를 분류하게 되었다[8]. 따라서 육안적 피막 외 침윤의 정확한 예측은 수술 전 갑상선 유두암 환자의 수술 범위 결정에 매우 중요하다. 수술 전 초음파를 이용하여 미세 피막 외 침윤을 포함하는 피막 외 침윤의 예측에 대한 연구가 보고되었으나 육안적 피막 외 침윤에 대해 수술 전 초음파로 예측한 연구는 미미하다. Shimamoto 등[12]은 초음파 종물의 접촉과 돌출 모양에 따라 피막 외 침윤을 예측하고자 하였으며 62.9%의 민감도와 97.6%의 특이도를 보고했다. Kwak 등[14]의 연구에서는 피막 접촉(contact) 정도가 25% 이상일 경우 피막 외 침윤의 가능성이 높으며 65.2%의 민감도와 81.8%의 특이도를 보고했다. Park 등[11]은 종물과 피막이 50% 이상 접할(abutment) 시 74.5%의 정확도로 피막 외 침윤이 있으며 85.3%의 민감도와 70.0%의 특이도를 보고했다. Lee 등[15]은 종물과 피막 접촉 정도를 25% 미만, 25~50% 그리고 50% 초과의 3군으로 세분하고 동시에 돌출 유무를 함께 평가하여 보다 광범위한 기준을 적용하여 피막 외 침윤을 분석하였고, 피막 접촉 비율이 증가할수록 피막 외 침윤의 가능성이 높으며 피막 접촉(contact)보다 피막의 돌출(protrusion)이 더 강한 예측 인자이며 83.3%의 민감도, 68.9%의 특이도, 75.9%의 정확도를 보고하였다.

현재까지 갑상선 초음파를 이용하여 수술 전 피막 외 침윤의 예측에 대한 연구는 미세 피막 외 침윤을 포함하는 연구가 대부분이다. 각 보고는 그 진단 기준이 다양하고 결과 역시 큰 차이를 보이는 문제가 있으며 미세 피막 외 침윤의 임상적 의미가 약한 현재의 가이드 라인에 적용하기에는 어려움이 있다. 본 연구는 수술 전 초음파 영상을 통해 육안적 피막 외 침윤에 대한 예측을 분석한 연구이며, 피막 외 침윤과 함께 환자 병력을 기반으로 한 여러 매개 변수와 육안적 피막 외 침윤에 대한 상관성을 함께 확인한 연구이다.

본 연구에서는 수술 전 갑상선 초음파를 통해 종물의 크기, 종물과 피막과의 관계, 종물과 피막이 접한 위치, 종물이 피막을 돌출한 정도를 확인하였다. 종물의 크기가 증가할수록 육안적 피막 외 침윤에 대한 상관성은 증가하였다(Table 2). 피막과의 관계를 고립, 접촉, 돌출 3개의 군으로 나누어 분석한 결과 육안적 피막 외 침윤은 돌출 군에서 유의성이 크다는 것을 확인하였다(Table 1). 저자는 갑상선 종물의 위치에 따라 초음파 해석의 결과가 달라질 것이라 가정하여 종물이 피막과 접한 위치에 따른 육안적 피막 외 침윤에 대한 분석을 시행하였다. 종물이 갑상선의 전방에 위치하면서 피막과 접촉 또는 돌출된 경우, 접촉된 군보다 돌출된 군이 유의미하게 육안적 피막 외 침윤이 많았다(Table 1). 하지만 종물이 갑상선의 후방에 위치한 경우 피막과 접촉한 군과 돌출한 군의 차이가 없었다. 본 연구에서는 수술 전 초음파에서 관찰되는 종물이 갑상선 피막을 전방으로 돌출하는 경우, 육안적 피막 외 침윤에 대한 초음파 검사의 민감도가 58.3%, 특이도 80.3%, 정확도 78.6%, 양성예측도 19.1%, 음성예측도 96.0%였다. 갑상선 후방으로 종물이 돌출한 경우 초음파 검사상 민감도 34.4%, 특이도 84.4%, 정확도 80.7%, 양성에측도 13.8%, 음성예측도 94.1%를 확인할 수 있었지만 민감도가 낮고 후방 종물의 경우 접촉 군과 돌출 군 간의 통계적 차이가 없다는 점에서 의미 있는 결과가 아님을 알 수 있다.

초음파 검사는 갑상선 내부로 전파시킨 후 반사되어 나오는 음파를 영상화하는 검사 방법으로 초음파 송수파기와 상대적으로 가까운 갑상선 앞쪽 경계의 종물은 정밀한 관찰이 가능하나 상대적으로 거리가 먼 뒤쪽의 경계와 종물은 관찰과 분석이 어려운 단점이 있다. 또한 종물이 크거나 초음파상 유두암에서 보일 수 있는 석회화 소견이 있는 경우는 후방 음향 그림자(posterior acoustic shadowing)가 나타나 초음파 영상 분석에 어려움이 있을 수 있다. 이러한 이유로 종물의 위치에 따라 초음파 영상의 해석은 정확성이 달라질 수 있을 것이라 생각된다. 또한 갑상선 뒤쪽에 위치한 종물 중 주위 조직보다 상대적으로 단단한 기관지 연골과 종물이 접촉한 경우에서 피막 외 침윤을 평가할 시 단순히 종물과 피막의 접촉 정도로 평가할 것이 아니라 기관지 연골과 종물의 접촉 각도(둔각, 직각, 예각)에 따른 분석[16]과 같은 구체적 방법의 추가적인 연구가 필요할 것으로 생각된다.

본 연구에서 수술 전 갑상선 초음파 검사는 갑상선의 전방에 위치하는 종물의 육안적 피막 외 침윤 예측에는 유용하였지만, 후방에 위치하는 종물에 대해서는 다시 예측이 힘들다는 것을 확인할 수 있었다. 수술 전 갑상선 초음파를 이용해 피막 외 침윤을 진단할 때 현재까지 임상적으로 피막과의 접촉 또는 돌출의 개념으로 종물을 분류하였다. Shimamoto 등[12]은 갑상선 종물이 초음파상 주위 조직으로의 돌출이 있는 경우 피막 외 침윤이 있는 것으로 정의하였다. 대조적으로 Kwak 등[14]과 Park 등[11]은 접촉의 관점에서 피막 외 침윤을 평가하였다. 최근 Lee 등[15]이 보고한 연구에서는 두 가지 모두를 고려하여 평가하기도 하였다. 이러한 과거 연구들은 미세 피막 외 침윤에 초점을 맞춰 초음파 분석을 보다 포괄적으로 시행할 수 밖에 없었다. 하지만 육안적 피막 외 침윤을 예측하는 데 있어서 과거 기준의 초음파 해석은 민감도를 낮추고 위양성을 증가시켜 불필요한 갑상선 전절제술이 시행될 가능성이 높다. 최근 Kim 등[17]의 연구에서는 초음파상 주위 구조물로 종물이 돌출된 상태는 가장 강력한 피막 외 침윤의 독립 인자라 보고하고 있으며 이에 따라 본 연구에서는 종물의 돌출 정도에 초점을 맞추어 초음파 영상을 분석하였다. 하지만 돌출된 정도와 육안적 피막 외 침윤 사이에서는 유의미한 관계를 확인할 수 없었고, 이는 초음파상 적은 비율의 돌출이라도 확인이 된다면 육안적 피막 외 침윤을 염두해 두어야 할 것으로 생각된다(Table 1).

본 연구를 진행하며 추가적으로 환자의 병력과 관계된 매개변수에 대해 육안적 피막 외 침윤에 대한 분석을 시행하였다. 나이, 키, 성별, 갑상선 암의 가족력, BRAF 유전자 돌연변이는 육안적 피막 외 침윤과 관계가 없었지만 몸무게가 많을수록, 체질량 지수가 높을수록, 갑상선염이 없는 경우, K-TIRADS가 높을수록 육안적 피막 외 침윤과 연관성이 있었다. 또한 육안적 피막 외 침윤이 있는 경우 수술의 범위가 넓었고 N병기가 높은 경우가 많았다. 갑상선암의 가족력이 있으면 일반적으로 미세 피막 외 침윤이 증가한다는 Nixon 등[18]의 보고가 있지만 육안적 피막 외 침윤을 분석한 본 연구에는 의미 있는 결과를 보이지 않았다. 최근 Lee 등[19]의 연구에서 갑상선 유두암 환자 중 BRAF 유전자 돌연변이가 있는 군이 변이가 없는 군보다 수술 전 초음파를 통한 육안적 피막 외 침윤의 예측에 연관성 있다고 보고하였다. 그러나 본 연구에 서는 BRAF 유전자 돌연변이와 육안적 피막 외 침윤은 연관성이 없었다. 몸무게와 체질량 지수가 높을수록 육안적 피막외 침윤이 많은 경향을 보이는 것은 비만할수록 갑상선 암이 보다 공격적이라는 다른 연구와 유사한 부분이 있어, 향후 추가적인 연구가 필요할 것으로 생각된다[20,21]. Junik 등[22]의 연구에서는 갑상선염이 있는 경우 생리 및 병리조직적 검사에서 갑상선암과 유사한 특성을 보인다 보고하였다. 환자가 갑상선염이 있다면 수술 전 초음파 시행 당시 염증 반응에 의해 검사상 종물과 피막의 경계가 모호해지며 염증이 심한 경우 종물이 피막 밖으로 돌출되어 보일 수 있다. 하지만 실제 수술 시에는 유착 없이 잘 박리되어 주변 구조물로 침윤이 없는 경우가 많다. 그리고 일부의 연구에서 갑상선염이 있는 경우 림프절 전이가 적다는 보고도 있다[23]. K-TIRADS 및 N-stage가 높을수록 병의 정도가 심하기 때문에 육안적 피막 외 침윤은 예상과 같이 연관성을 확인 할 수 있었다. 또한 육안적 피막 외 침윤은 수술 중 외과 의사에 의해 주관적인 소견에 의해 판단하는 것으로 객관적인 소견이라기보다는 주관적인 견해가 포함될 수 있다. 향후 피막 외 침윤을 평가하는 보다 객관적인 방법이 필요할 것으로 생각된다.

결론적으로, 갑상선 유두암 환자의 수술 전 초음파 검사는 육안적 피막 외 침윤을 예측하는 데 매우 유용한 도구이며, 갑상선 종물이 갑상선의 전방에 위치한 경우 후방에 위치하는 종양보다 육안적 피막 외 침윤을 예측하기가 용이하였다.