Strachan [1]이 형제가 많을수록 알레르기 질환이 감소한다는 점을 토대로 위생 가설을 발표한 이후, 어린 시기에 다양한 환경에 노출되는 것이 기도 알레르기 질환에 영향을 준다는 사실이 널리 알려져 있다. 최근까지 보고된 환경적 요인과 알레르기 질환과의 관계를 표로 정리해 보았다(Table 1).

다양한 환경적인 요인이 알레르기 질환의 발병에 영향을 미치는데, 그 영향은 노출 시기에 따라 달라진다. 출생 코호트를 통한 천식의 위험도 조사를 시행한 연구에서 1세 이전에 바퀴벌레, 쥐, 고양이 특이 항원과 Firmicutes, Bacteriodetes 균종에 많이 노출이 된 아이들은 알레르기 감작이 적었으나, 3세 이후에 같은 항원에 노출되게 되면 알레르기 감작과 관련된다고 보고를 하였다[2]. 성인에서의 내독소(endotoxin)에 대한 노출은 천식을 발생시키는 위험 요소가 되는 반면[3], 소아에서는 천식 발생을 예방하는 효과를 가진다. 농촌과 농촌 외 지역의 내독소에 대한 노출 비교는 농촌지역에서 아토피 감작이 더 많다고 보고를 하였다. 그리고 학동기(school age) 이전의 내독소 노출과 비교하였을 때, 학동기의 노출이 아토피에 대한 위험 요소를 감소시켰다[4]. 즉, 지역적 차이와 항원 노출 시기가 알레르기 질환의 발생에 영향을 준다고 볼 수 있다. 환경적인 요인은 특정한 시기에 인체와 상호작용을 통해 알레르기 질환을 예방하거나 발생시키며, 특히 면역 관용(immune tolerance)을 얻기 위한 기회의 시기(window of opportunity)는 생후 1년 내외의 신생아 시기라고 생각한다. 가족의 규모와 알레르기 질환을 살펴보면, 알레르기 질환 유병률과는 반비례하고, 알레르기 증상의 정도는 비례한다고 보고를 하였다[5]. 알레르기 질환과 보육시설의 비교 연구를 살펴본 결과, 아토피 병력이 있는 부모 중 어머니(maternal)가 천식이 없는 경우 보육 시설(day care attendance) 양육은 자녀들의 생후 1년과 6세 이후의 천식 발병을 감소시키는 것으로 나타났다. 단, 어머니가 천식이 있는 경우는 천식 발병 감소에 유의한 결과를 나타내지 못하는 것으로 보고를 하였다[6]. 반려동물과 알레르기 감작을 연구한 결과, 생후 1년에 2마리 이상의 반려동물(개, 고양이)을 기를 경우 아동기(childhood)에 알레르기 감작이 감소되었다[7]. 아래의 연구들은 알레르기 질환과 역의 상관관계를 갖는 것으로 나타났는데, 식기세척기와 알레르기 질환을 연구한 논문에서, 식기세척기는 손 세척보다 알레르기 항원에 노출이 더 증가되는 것으로 보고를 하였다[8]. 출생 전/후 항생제를 사용한 결과, 천식의 발생은 증가하였다[9]. 제왕절개 분만 출생 아이는 자연 분만 출생 아이와 비교해 천식의 발생이 증가하는 것으로 보고를 하였다[10]. 개인 및 가정 청결도와 알레르기 질환 발병의 연관성을 연구한 논문에서는 두 가지 사이의 관련성은 없다고 보고를 하였다[11]. 모유 수유와 알레르기 질환의 연관성을 연구한 논문은 지금까지 많았다. 현재 긍정적인 효과와 부정적인 효과를 나타내는 연구가 각각 보고되고 있어서 앞으로 연구가 지속되어야 할 것으로 보인다.

미생물군은 생명체 내에 있는 전체의 미생물군을 의미하는 단어로 생재균, 공생균, 기생균 모두가 이에 해당한다. 인간 몸에 사는 미생물의 유전정보 전체를 의미하는 미생물군 유전체(microbiome)도 비슷한 의미로 사용된다. 미생물군은 인체 점막에 군집을 형성하여 인체와 다양한 신호를 주고받으며 면역반응을 일으킨다. 다양한 환경적인 노출이 출생 순간부터 혹은 그 이전부터 미생물군의 구성에 영향을 준다. 제왕절개를 통하여 태어난 아이는 질식분만을 통해 태어난 아이보다 Bifidobacteria와 Bacteroides가 적은 반면 Clostridium difficile이 더 많이 군집하고, 분유 수유를 한 아이들은 모유수유를 한 아이들에 비해 E coli, Clostridium difficile, Bacteroides, Lactobacilli가 더 많이 분포한다. 입원과 조산은 Clostridium difficile이 점막에 군집하게 되는 위험도를 증가시키며, 항생제의 사용은 Bifidobacteria와 Bacteroides의 군집 수를 줄이며, 나이가 더 많은 형제와 같이 생활하는 영아의 경우 혼자 자란 영아보다 Bifidobacteria의 군집이 더 많다[13].

일반적으로 건강한 사람들의 장에는 Bacteroidetes, Firmicutes, Proteobacteria, Actinobacteria를 포함한 4가지 문(phylus)이 주로 상재하고 있다. 정상 상재균의 균형이 깨지게 되거나 미생물군의 다양성 감소가 알레르기 질환의 발생과 상관관계가 있다[14].

소아의 아토피 피부염의 경우 피부에 존재하는 미생물군의 불균형, 특히 Staphylococcus aureus의 군집이 질병의 발생과 중증도를 증가시킨다고 보고가 되었다[15]. 하지만 소아에서 장내 세균의 다양성의 감소와 장내 Bacteroidetes와 Proteobacteria의 감소 또한 아토피 피부염의 발생과 관련되어 있어, 이것은 미생물군이 숙주와 상호작용을 하여 국소적인 면역반응을 일으킬 뿐만 아니라 전신적으로도 영향을 미칠 수 있음을 시사한다[16]. 폐와 기도 점막에도 비슷한 현상이 일어나는데, 생후 1개월에 Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis가 상기도 분비물에서 동정된 소아는, Staphylococcus aureus가 동정되거나 병원균이 발견되지 않은 소아에 비해 4~5세의 연령에서 더 높은 기도과민 위험도를 보인다[17]. 또한 아토피와 천식이 있는 소아에서는 신생아 시기에서 장내 미생물군의 다양성 감소를 보였으며[18], 균 종의 변화로는 Bifidobacterium과 Faecalibacterium species의 감소와 Candida와 Rhodotorula의 증가가 관찰되었다[19].

T 세포 중 면역 조절자로서의 역할을 하는 세포를 조절 T 세포(regulatory T cell)라고 하고 일반적으로 CD4+, CD25+와 Foxp3+의 표현형을 가지게 된다. 조절 T 세포는 IL-2에 의해서 Foxp3+의 발현이 증가되어 transforming growth factor-β(TGF-β)와 interleukin 10(IL-10)과 같은 항염증 사이토카인을 분비하게 되며 이를 통해 다양한 경로로 면역기능을 조절한다.

조절 T 세포는 수지상 세포의 기능을 억제하며[20], TGF-β와 IL-10을 생산하여 항원 특이적인 Th2 세포의 활성화를 차단한다[21]. 또한 OX40-OX40L 상호작용을 통해 비만세포의 탈과립화를 억제하며[22], IL-10의 작용을 통해 작용 T 세포(effector T cell)가 조직 내로 유입되는 것을 억제한다[23]. 조절 T 세포는 B 세포에도 작용해서 항원 특이 IgE를 생성하는 것을 억제하고 IgG4를 생성하도록 유도하며[24], Th17에 의해 매개되는 호중구의 염증반응도 억제하는 역할을 하고 있다[25].

인간을 대상으로 한 연구에서도 알레르기 질환이 없는 사람에서 알레르기 질환을 가진 사람에 비해 조절 T 세포 혹은 조절 T 세포 유래 항염증 사이토카인인 IL-10이 증가되어 있는 반면, 알레르기 질환이 있는 사람에서는 IL-4를 분비하는 Th2 세포가 증가되어 있음이 알려져 있다[26].

미생물군이 신생아 시기의 면역체계에 영향을 주는 기전은 동물 실험을 통해 밝혀지고 있는데, 특히 조절 T 세포를 유도하여 면역 관용을 얻는 결과가 주로 보고되고 있다. 난알부민(ovalbumin)으로 유도한 마우스 천식 모델에서 신생아 시기에 vancomycin에 노출을 시켰을 때 장내 미생물군의 다양성이 감소한다. 특히 Bacteroidetes가 거의 관찰되지 않고, 장조직에서는 CD4+, CD25+와 Foxp3+의 표현형을 가진 조절 T 세포가 감소하였다[27]. 무균(germ-free) 마우스를 난알부민으로 감작시키면 상재균이 존재하는 경우에 비해 Th2 연관 사이 토카인과 IgE 수치가 기도에서 증가됨이 관찰된다[28]. Bacteroides fragillis에서 생산되는 다당류(polysaccharide)는 점막과의 상호작용을 통해 전신적인 CD4+ T 세포의 결핍과 Th1/Th2 불균형을 교정하여 면역 조절자로서 역할을 한다[29]. Clostridium strain 혼합물을 주어 마우스 장내에 군집이 되면 장내 TGF-β 수치가 높아지며, Foxp3+ 조절 T 세포가 증가된다[30]. 폐에서 생후 2주 이내의 시기에 세균에 노출이 증가되면, Bacteroidetes가 지배적인 미생물군 구성으로 변하게 되며, 이러한 변화는 Helios 음성 조절 T 세포의 발현을 유도하여 programmed death ligand 1과의 상호작용을 통해 항원에 대한 과민반응을 줄여준다[31]. 피부에서도 생후 2주 이내 상재균의 존재가 조절 T 세포가 형성되는데 필요하며, 이렇게 생성된 조절 T 세포는 항원에 대해 면역 관용을 형성하는데 중요한 역할을 한다[32]. 사람의 세포 배양 연구에서도 미생물군이 조절 T 세포의 발생에 영향을 주는 결과를 보이는데, Lactobacillus reuteri와 Lactobacillus casei는 수지상세포와의 상호작용을 통해 조절 T 세포의 분화를 유도한다[33].

이상을 요약해 보면, 조절 T 세포는 다양한 경로를 통해 면역 세포에 작용하여 면역 조절에 중추적인 역할을 맡고 있으나, 미생물군이 인체 성장의 특정 시기에 면역체계에 충분한 자극을 주지 못할 경우 조절 T 세포의 활성이 떨어지고 이로 인해 Th2 염증반응이 억제되지 못하여 알레르기 질환이 발생하게 된다고 생각하고 있다(Fig. 1).

면역치료는 이른 생애에 부적절한 환경적 영향을 받아 이에 의해 알레르기 질환이 발생하였더라 하더라도, 면역 관용(immune tolerance)을 유도하여 항원에 대한 과민성을 약화시키는 치료법으로, 알레르기 질환의 발병 기전에 따른 근본적인 치료법이다. 면역치료 시 고용량의 항원을 주입하면 조절 T 세포가 유도되고, 이는 IL-10과 TGF-β를 생산하여 정상적인 알레르기 염증반응을 억제하는 역할을 한다. 이에 따라, 항원 특이 IgG의 증가, 비강 내 분비물에 IgG, IgA의 증가, 치료 후기 IgE 감소, 호산구, 비만세포, 호염기구 및 림프구 등 염증세포의 항원 반응성 감소가 나타난다[34].