갑상선 유두암(papillary thyroid carcinoma, PTC)의 한 아형 중 cribriform-morular variant(CMV)는 매우 드문 조직학적 아형으로, 조직검사상 사상체 및 방추체 모양의 세포들이 관찰된다[1,2]. CMV-PTC의 임상 양상은 아직 뚜렷하게 보고되는 것은 없으나, 50% 이상에서 가족성 선종성 용종증(familial adenomatous polyposis, FAP)이 동반된다[3].

FAP는 대장암의 전암성 병변으로 adenomatous polyposis coli(APC) 유전자의 5q21 변이와 연관되어 있으며, APC 유전자 변형은 어린 나이에서 대장암 발병 위험성을 높이므로, CMV-PTC 환자들은 대장 내시경검사를 통한 대장 및 소장의 용종 여부 및 APC 유전자의 변이 여부 검사가 필요하다[4]. 갑상선암이 FAP를 가진 환자의 첫 증상으로 발현될 수 있으며, 4~12세 어린 환자들의 약 30%에서는 대장용종의 발현이 있기 전에 갑상선암이 먼저 발견되기도 한다[5].

저자들은 갑상선의 다발성 결절을 주소로 내원한 16세 환자의 CMV-PTC와 APC 유전자 돌연변이를 보이는 FAP가 동반된 증례에서, 이전에 보고되지 않은 APC 유전자 돌연변이가 관찰되어 보고하고자 한다.

16세 여자 환자는 2016년 5월에 전경부에 만져지는 종물로 내원하여, 시행한 갑상선 초음파 및 컴퓨터 전산화단층촬영상 갑상선 협부의 3.5 cm 크기의 종양과 양측 갑상선에 다양한 크기의 결절이 여러 개 관찰되었다(Fig. 1). 양전자 방출 컴퓨터단층촬영(positron emission tomography-computed tomography) 에서는 갑상선에 다발성 섭취 증가가 보였고, 경부림프절이나 전신 전이는 관찰되지 않았다(Fig. 2).

흡입천자세포검사 결과상 사상체 및 상실배 모양의 조직이 관찰되었고, 면역염색상 β-catenin 양성 소견의 갑상선암으로 진단되어, 이에 전신마취하 갑상선 전 절제술을 시행하였다. 육안적으로 갑상선 피막 외 침범은 보이지 않았다.

최종 병리조직검사 결과상, 갑상선 협부에 최대 3.5×3×2.5 cm의 종양과 함께 총 18개 이상의 다양한 크기의 종양이 갑상선 유두암으로 진단되었고, 현미경적으로 갑상선 피막 외 침범과 혈관 침범 소견은 관찰되지 않았다. 최종 조직검사 결과는 이전 세침흡인검사 결과와 마찬가지로 상실배 모양(morular morphology) 및 사상체 모양(cribriform morphology)의 조직과 함께 β-catenin 면역염색 양성으로 CMV-PTC에 합당한 소견이 보고되었다(Fig. 3). 수술 2개월 이후 방사선 요오드 치료를 50 mCi를 추가로 1차례 시행하였다.

CMV-PTC는 가족성 선종성 용종증이 동반되는 경우가 많기 때문에, 병력 청취 및 유전자 분석을 시행하였다. 환자의 아버지가 대장의 용종증이 있었고, 대장암으로 10년 전 사망한 가족력이 있었다. 이에 위 및 대장 내시경검사와 APC 유전자 분석을 시행하였다. 위 내시경검사상, 위저 용종(stomach fundic polyp) 및 대장 내시경검사상 소장에서 1개, 대장에서 15개의 선종이 관찰되었다. APC 유전자에 대한 염기서열 분석 결과, 5번 염색체 q arm의 21번 유전자 4181~4188번째 염기서열이 결손(deletion)되어 1394번째 아미노산인 아스파트산(Aspartic acid)이 글리신(Glycine)으로 치환되면서, 조기 종결(premature termination)되는 프레임시프트 돌연변이(frameshift mutation)가 관찰되었다(Table 1, Fig. 4). 이 돌연변이는 이전에 보고된 적 없는 새로운 서열 변화이다[6].

환아는 다발성 갑상선암 및 가족성 선종성 용종증과 더불어 시력 저하를 호소하여 시행한 안과 검진상 좌안 망막 하방으로 색소가 침착된 선천성 망막 색소 침착성 상피 비대증(congenital hypertrophy of the retinal pigment epithelium, CHRPE) 소견이 관찰되었고, 그 외 다른 피부 병변은 관찰되지 않았다(Fig. 5).

수술 후 1년째, 환자는 초음파검사 및 동위원소검사 등을 통해 정기검진을 시행하고 있으며, 재발은 관찰되지 않았다. 대장 선종에 대해서는 고등학교 졸업 이후에 수술적 치료를 고려하고 수술 전까지 1년마다 대장 내시경 및 위 식도 내시경을 시행하고, 좌측 눈 병변에 대해서도 1년마다 정기검진을 시행할 예정이다.

CMV-PTC는 갑상선 유두암의 아형으로 분류되지만, 전형적인 유두암과 구별되는 특징적인 임상 양상을 가지고 있다. 갑상선 유두암은 최근 World Health Organization 분류법에 의하여 15가지로 분류되며, 이 중 CMV-PTC는 0.2%를 차지하는 드문 아형이다[7].

갑상선 유두암이 40대에 호발하는 반면 CMV-PTC는 20대에 호발하며[3], 본 증례와 같이 10대에도 비교적 호발하는 것으로 알려져 있다. 또한 갑상선 유두암은 림프절 전이의 유병률이 높은 반면에, CMV-PTC는 약 10% 정도의 림프절 전이를 보이며 원격 전이의 유병률도 낮게 관찰되었다[3,8].

CMV-PTC가 임상적으로 가장 특징적인 것은 FAP와의 연관성이다. FAP는 상염색체 우성 질환으로, 대장의 다발성 용종과 APC 유전자의 5번 염색체 q arm의 22번 유전자에서 변이가 관찰된다. FAP 환자는 거의 대부분이 대장암으로 진행하며, 어린 나이에 다발성으로 발생할 수 있다. 기존의 메타분석에서는 53%의 CMV-PTC 환자에서 FAP가 동반되었으며, 이 중 약 50%에서 갑상선암이 먼저 진단되었다[3,9]. 본 환자의 경우 APC gene mutation 확인을 위하여, 말초혈액의 백혈구로부터 Genomic DNA를 추출하여 5번 염색체의 q arm의 21~22번째에 위치한 APC 유전자의 모든 coding exon 및 인접 intron 부위의 염기서열을 direct sequencing을 통한 염기서열 분석법으로 확인하였다. 총 15개 exon의 염색체 분석에서 APC 유전자의 5번 염색체 q arm의 21번 유전자 4181~4188번째 염기서열이 deletion 되면서 Aspartic acid가 Glycine으로 치환되는 변이가 관찰되면서, APC 유전자가 조기에 종결되었다. 대부분 밝혀진 APC gene mutation의 경우, 3927~3931 염기서열이 deletion 되면서 frameshift mutation이 발생하여 APC 유전자의 premature termination에 의해 변이가 된다고 밝혀져 있으나, 본 증례에서는 기존과는 달리 4181~4188번 염기서열의 deletion에 의한 APC 유전자 돌연변이로, 기존에 보고되지 않은 유전자 변이이다.

이와 더불어 FAP를 가진 환자의 경우 약 75%에서 CHRPE가 동반되고 있으며, 특히 양측 망막의 색소 침착 혹은 병변의 저색소증이 동반된 경우에는 FAP와 연관된 CHRPE의 지표라고 할 수 있어 CMV-PTC 환자의 경우, 정기적으로 망막검사가 필요하다[10].

CMV-PTC는 조직학적으로 cribriform의 구조를 가지고 있고, morule 형태의 세포 구조를 가지고 있으며[1,2], β-catenin 면역염색에서 핵과 세포질이 염색되는 것을 확인함으로써 진단을 할 수 있다[11].

CMV-PTC의 치료법은 유병률이 낮아 정립되지는 않았지만, 여타 갑상선 유두암의 치료 원칙을 따른다. 본 증례와 같이 다발성 갑상선암이 흔하기 때문에 갑상선 전 절제술을 시행하며, 림프절 전이가 확인이 되면 림프절 절제술을 추가하게 된다[3,9,12]. 본 증례에서는 갑상선의 다발성 종양에 대해 전 갑상선 절제술을 시행하였고, 대장 용종에 대해서는 경과관찰 후 FAP의 치료 원칙에 따라 환아 성장 이후 대장의 부분 절제술을 고려하고 있다.

본 증례에서는 드물게 보고되고 있는 CMV-PTC 환자에서 전형적인 임상 양상을 가졌으나, 이전에 보고되지 않았던 새로운 APC 유전자의 변형이 관찰되었고, FAP가 동반된 증례를 진단 및 치료하였기에 보고하였다. CMV-PTC는 갑상선암의 특징적인 임상 양상과 더불어, 대장암의 전암성 병변으로 알려진 FAP가 흔하게 동반되기 때문에 이에 대한 각별한 주의가 필요하겠다.