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서 론
갑상선 유두암은 갑상선에 발생하는 암종 중 가장 흔하며 전 세계적으로 유병률이 증가하고 있다[1]. 갑상선 유두암은 다발성으로 발견되는 병리학적 특징을 가지고 있으며, 검사 방법에 따라서 18~87%의 빈도로 보고되고 있다[2-6]. 다발성으로 발생하는 갑상선 유두암의 특성이 예후에 미치는 영향은 논란의 여지가 있으나[7], 보다 공격적인 특성을 가지며 예후가 불량하다는 보고들이 있다[8,9]. 2015년 미국 갑상선학회 가이드라인에 따르면 미세 갑상선암의 경우 일측 절제술 시행을 권고하고 있으나[10], 일측성 다발성 갑상선 유두암의 경우 반대측 엽에 잠재 유두암의 빈도가 높다고 보고하고 있다[11].
양측 다발성의 경우 가이드라인에 따라 일엽 절제술만 시행하였을 때 반대측의 잠복성 갑상선암이 적절히 치료가 되지 않고, 경과 관찰 도중 발견되어 재수술로 인한 환자의 고통이 불가피하다. 이상에서 본 연구자들은 임상에서 흔히 시행되고 있는 동결절편에서 일측 다발성 갑상선암이 확인된 경우 반대측에 잠재암이 존재하는 빈도 및 예측 인자에 대해 알아보고자 하였다.
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대상 및 방법
2006년 10월부터 2014년 1월까지 갑상선 유두암으로 진단받고 치료받은 1186명 환자의 의무기록을 후향적으로 분석하였다(기관생명윤리위원회 승인번호 2017-02-001-002). 본원에서는 갑상선 유두암 의심하에 수술하는 경우 모든 환자에서 동결절편 검사를 시행하고 있다. 일측 갑상선절제술을 시행하고 동결절편 검사에서 일측 다발성 유두암으로 확인되어 갑상선 전절제술을 시행한 총 130명의 환자를 본 연구의 대상으로 포함하였고, 모든 환자는 최종 병리 검사 결과 갑상선 유두암으로 확진되었다.
동결절편 검사는 병리과 의사에 의해 검체를 2~3 mm 두께로 조각(slice)을 내어 각각 조각에서 종양의 존재를 육안적으로 확인하고 동결 고정 후 슬라이드를 제작하여 종양 존재 여부를 확인하였다(Fig. 1).
 | Fig. 1.Frozen biopsy technique of left hemithyroidectomy specimen. Specimen of left thyroidectomy with ipsilateral central neck dissection (A). Whole specimen was sliced with 2-3 mm thickness and occult multifocal tumor was detected in blue circle (B). Tumor was detected in gross inspection in blue circle (C). Frozen section was made for microscopic evaluation (D).
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수술 전 초음파에서 일측 단발성 또는 다발성 의심으로 미세세침 검사로 한 개의 결절이 갑상선암으로 진단된 환자를 대상으로 하였고, 동결절편 검사에서 일측 다발성으로 진단되어 전절제술을 시행한 경우를 대상군에 포함하였으며, 반대측 결절이 존재하는 경우 초음파에서 중간/높은 의심 결절인 경우라도, 미세세침 검사로 갑상선암이 진단되지 않은 경우에는 포함하여 분석하였다.
동결절편 검사에서 단일 병소이거나 동결절편 검사를 시행하지 않은 경우, 일엽 절제술만 시행한 경우, 수술 전 여러 번의 미세세침 검사를 통해 일측 다발성 또는 반대측 갑상선암이 증명된 경우 및 갑상선 양성 질환이나 유두암이 아닌 다른 아형의 암종인 경우는 연구에서 제외하였다.
연구 대상을 일측성 다발성 유두암군(일측성 군, Unilateral)과 양측성 다발성 유두암 군(양측성 군, Bilateral)으로 나누어 두 군에서 성별/연령 등의 임상적 특성과, 술전 초음파 영상 자료 및 동결절편 및 최종 병리 결과 자료를 분석하였다. 술 전 초음파 영상에서 반대측 갑상선 결절은 Korean Thyroid Imaging Reporting and Data System(K-TIRADS)[12]을 기준으로 결절이 아닌 경우(category 1), 양성 시사 결절(category 2, 3), 중간 의심 결절(category 4) 및 높은 의심 결절(category 5)로 나누어 분석하였다.
통계학적 분석은 임상적 특징, 병리 검사 결과 및 술전 초음파 특성에 대해 Student’s t-test 및 chi-square 검정을 시행하였고, 양측성 갑상선 유두암의 예측 인자 분석에는 로지스틱회귀분석(Logistic regression analysis)을 시행하였다. SPSS(version 18.0 for windows; SPSS Inc., Chicago, IL, USA)를 사용하여 유의 수준이 0.05 미만인 경우를 통계학적으로 유의한 것으로 판정하였다.
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결 과
총 130명의 환자 중 동결절편에서 일측성 다발성 갑상선 유두암의 결과를 얻은 환자 중 반대측 엽에 수술 전에 확인되지 않았던 유두암이 최종 병리 결과에서 확인된 경우는 72예로 56.9%였다. 이 결과를 토대로 일측성 군(n=56)과 양측성군(n=72)으로 나누어 임상적, 수술 전 초음파 특징을 Table 1에 요약하였다.
Table 1.
Patient demographics and clinical characteristics
| Characteristics | Unilateral (n=56) | Bilateral (n=72) | p value |
|---|---|---|---|
| Age | 49.3±11.5 | 48.2±10.0 | 0.546 |
| Age (＜45:≥45) | 20:36 | 26:48 | 0.945 |
| Gender (M:F) | 9:47 | 12:62 | 0.982 |
| Tumor size (mm) | 9.9±5.5 | 12.0±7.0 | 0.062 |
| Size (＜1 cm: ≥1 cm) | 34:22 | 34:40 | 0.095 |
| Tumor location (left:right:isthmus)* | 29:26:1 | 34:39:1 | 0.773 |
| Central node dissection (ipsilateral:bilateral) | 44:12 | 63:11 | 0.361 |
평균 연령은 일측성 군과 양측성 군에서 각각 49.3(±11.5), 48.2(±10.0)세였고(p=0.546), 45세 이상과 45세 미만의 빈도도 차이가 없었다(p=0.945). 성별은 여성이 각각 83.9%, 64.9%였다(p=0.982). 종양의 크기는 일측성 군은 9.9(±5.5), 양측성군은 12.0(±7.0) mm로 통계적으로 유의한 차이는 없었고(p=0.062), 1 cm 미만의 미세암과 1 cm 이상인 종양의 빈도는 통계적으로 유의한 차이가 없었다(p=0.095). 수술 전 진단된 종양의 위치도 양 군에서 차이가 없었다(p=0.773). 양측 림프절 청소술을 시행한 빈도는 일측성 군에서 21.4%, 양측성 군에서 14.9%로 통계적 차이는 없었다(p=0.361).
총 종양의 개수는 양측성 군에서 3.9(±1.4)개로 일측성 군 2.3(±0.9)개에 비해 유의하게 많았다(p＜0.001). 술전 초음파에서 종양 반대측 엽에 결절이 존재하는 빈도는 양측성 군에서 87.8%(n=65)로 일측성 군 55.3%(n=31)에 비해 통계적으로 유의하게 높았으며(p＜0.001), 양측성 군에서 술전 초음파에서 발견되지 않은 9명의 환자 중 3명은 동반된 갑상선염(lymphocytic thyroiditis)으로 확인이 안 된 경우이고, 6명은 5 mm 미만의 작은 결절인 경우였다. 두 군에서의 병리학적 결과 차이를 분석하였을 때, 갑상선염의 동반 여부나 림프혈관 침범(lymphovascular invasion) 여부는 차이가 없었고, 갑상선 유두암 아형의 빈도도 통계적으로 유의한 차이가 없었다. 미세 갑상선 피막외 침범의 빈도는 일측성 군에서 62.5%, 양측성 군에서 70.3%였고(p=0.452), 갑상선 주변 근육 침범을 포함한 거시 피막외 침범은 일측성 군 10.7%, 양측성 군 14.9%로 각각 통계적인 차이는 없었다(p=0.603). 림프절 전이 빈도는 일측성 전이와 양측성 전이 모두 두 군에서 통계적으로 유의한 차이는 없었다(Table 2).
Table 2.
Pathologic characteristics according to bilaterality
| Characteristics | Unilateral (n=56) | Bilateral (n=72) | p value |
|---|---|---|---|
| Number of carcinoma | 2.3±0.9 | 3.9±1.4 | ＜0.001 |
| Existence of contralateral nodule (%)* | 55.3 | 87.8 | ＜0.001 |
| Lymphocytic thyroiditis (%) | 20 (35.7) | 27 (35.5) | 0.928 |
| Lymphovascular invasion (%) | 0 | 3 (4.1) | 0.259 |
| Variant (conventional:others) | 53:3† | 73:1‡ | 0.433 |
| Microscopic ETE (%) | 35 (62.5) | 52 (70.3) | 0.452 |
| Macroscopic ETE (%) | 6 (10.7) | 11 (14.9) | 0.603 |
| Ipsilateral LN metastasis (%) | 24 (42.9) | 42 (56.8) | 0.156 |
| Contralateral LN metastasis (%) | 7 (12.5) | 17 (22.8) | 0.171 |
양측성 다발성 갑상선암의 존재와 관련된 인자를 분석하였을 때, 단변량 분석에서는 반대편에 갑상선 결절이 있는 경우가 유의한 상관성을 보였고, 연령이나 성별, 갑상선 피막외 침범이나 림프혈관 침범 여부나 갑상선염 동반 여부는 통계학적으로 유의하지 않았다. 다변량 분석에서는 1 cm 이상의 크기와 반대측 결절 유무가 유의하게 반대측 갑상선암의 존재에 영향을 미치는 것으로 조사되었다(Table 3).
Table 3.
Predictive factors for bilateral papillary thyroid carcinoma
| Variables | Univariate | Multivariate | Odds ratio |
|---|---|---|---|
| Age (＜45:≥45) | 0.945 | 0.469 | 0.73 |
| Gender (M:F) | 0.982 | 0.223 | 0.47 |
| Size (＜1 cm:≥1 cm) | 0.095 | 0.025 | 2.71 |
| Extrathyroidal extension (absent:present)* | 0.351 | 0.365 | 1.47 |
| Lymphovascular invasion | 0.127 | 0.999 | 1.82 |
| Lymphocytic thyroiditis | 0.928 | 0.207 | 1.76 |
| Contralateral nodule | ＜0.001 | ＜0.001 | 10.5 |
반대측 갑상선 결절의 초음파적 특징은 일측성 군에서 결절이 아니거나 양성 결절 소견인 경우는 45%, 30%였고, 중간 의심 결절 또는 높은 의심 결절인 경우는 각각 21%, 4%였다. 양측성 군에서는 양성 결절 소견 12%, 결절이 아닌 경우 12%, 중간 의심 결절 35%, 높은 의심 결절 41%였다. 초음파 결과가 결절이 아니거나 양성 결절 소견인 경우 양성 소견(benign favor)으로 높은/중간 의심 결절(indeterminate 또는 suspicious for malignancy)을 악성 소견(suspicious)으로 분류하여 분석하였을 때, 수술 전 초음파에서 양성 소견이 아닌 경우 갑상선 유두암의 양측성을 75.7%의 민감도와 75%의 특이도를 가지고 예측할 수 있었다(p＜0.001)(Table 4).
Table 4.
Sonographic feature of contralateral nodules and correlation with bilaterality of papillary thyroid carcinoma
| Sonographic feature | Unilateral | Bilateral | |
|---|---|---|---|
| Suspicious (K-TIRADS 4:K-TIRADS 5) | 14 (2:12) | 56 (26:30) | 70 |
| Benign favor (K-TIRADS 1:K-TIRADS 2 and 3) | 42 (17:25) | 18 (9:9) | 60 |
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| Total | 56 | 74 | 130 |
Sonographic feature of suspicious finding (K-TIRADS category 4 and 5) had 75.7% sensitivity and 75% specificity to detect the bilaterality of papillary thyroid carcinoma when the frozen biopsy result was ipsilateral multifocal carcinomas (p<0.0001). K-TIRADS: Korean Thyroid Imaging Reporting and Data System
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고 찰
갑상선 유두암은 다발성으로 발생하는 특징을 가지며 개개 종양의 기원이 갑상선내 전이 병소(intraglandular metastasis) 로 여겨지다가[3], 분자 생물학적 분석법의 발달에 따라 동시 다발적 종양(multiple synchronous tumor)으로 생각되고 있다[2]. 유두암의 양측성 발생이 예후에 미치는 영향은 논란의 여지가 있으나 임파선 전이의 빈도가 증가한다는 보고 등[7,13], 예후에 악영향을 준다는 보고가 많다.
다발성 갑상선암의 수술 전 초음파 민감도는 42.7%이고 양측성 갑상선암에 대해서는 49%였으며, 다발성 병소의 크기가 일차 종양에 비해 작아 수술 전 진단의 어려움이 있다고 보고되고 있다[14]. 본 연구에서는 다발성 암의 수술 전 진단의 한계를 극복하고자 갑상선 검체 mapping에 이용된 방법을 참고하여[15], 수술 중 2~3 mm 간격의 세밀한 동결절편 검사를 시행하였고, 일측성 다발성 암인 경우 양측성 암일 확률은 56.9%였다. 물론 동결절편 검사의 비용 효율성은 검증되지 않았고, 수술 전 미세세침 검사에서 갑상선암이 확인된 경우에는 불필요하다고 보고되고 있으나[16], 수술 전 다발성 암을 진단할 수 있는 효율적인 검사법의 부재로 충분한 진단적 가치를 가진다고 할 수 있다.
본 연구에서는 일측 다발성이 동결절편으로 확인된 경우, 최종 병리 결과에 따라 일측 다발성 및 양측 다발성으로 나누어 분석하였을 때, 종양의 크기를 포함한 임상적 특징은 두 군에서 차이가 없었다(Table 1). 병리학적 결과 분석에서 암종의 개수는 양측성이 일측성에 비해 1.6개 많았고, 수술 전 초음파에서 반대측에 결절이 발견된 빈도가 87.8%로 55.3%인 일측성에 비해 많았다(Table 2). 다변량 분석에서 1 cm 이상의 종양 크기와 반대측 엽의 술전 초음파에서 존재 여부가 양측성을 예측할 수 있는 인자로 확인되었다. 본 연구의 결과 중 종양의 크기가 클수록 양측성 암의 확률이 증가하는 결과는 7 mm 이상인 경우에 증가한다는 기존 보고와 유사하다[17]. 또한 양측성 빈도는 56.9%로 수술 전 초음파에서 단일 병소로 whole-specimen mapping을 시행한 연구의 30.2%와[15], 일측에 2개인 경우 양측성인 30.2%, 3개인 경우 46.2%였다는 이전 연구[14]에 비해 높은 빈도로 관찰된다. 이는 전자 연구와 달리 일측 다발성이 동결절편에서 증명된 경우가 연구 대상이고, 후자 연구에 비해 1 cm 이상인 종양이 연구에 포함되어 높은 빈도로 나타났을 것으로 생각된다.
본 연구의 제한점으로는 후향적 분석으로 인한 선택 오류 및 수술 전 초음파에서 반대측에 양성 또는 중간/높은 의심 결절을 가진 환자군이 포함된 점을 들 수 있다. 이로 인해 상대적으로 일측성에 비해 양측성 군의 빈도가 높으나, 술전 반대측에 양성 또는 의심 결절이 있는 환자들을 제외할 경우 의미 있는 임상 결과를 얻을 수 없고, 임상적으로 수술 전에 반대측 결절에 대한 평가가 종양의 크기나 반복적인 미세세침 검사의 제한 등으로 충분히 이루어지지 않는 경우가 많아 포함하는 것이 보다 도움이 되는 정보를 제공할 수 있을 것으로 판단된다.
수술 중 동결절편 검사에서 일측 다발성 갑상선암으로 진단된 경우, 술전 초음파에서 반대측 엽의 결절이 indeterminate 이상인 경우(suspicious) 반대측 잠재암 존재의 민감도는 75.7%, 특이도는 75%였다(Table 3). 수술 전 모든 갑상선 결절에 대해 미세세침 검사를 시행할 수는 없으며, 미국 갑상선 가이드라인 2016에 따르면 1 cm 이하의 갑상선 결절에 대해서는 암이 의심되더라도 시행하지 않는 것을 권고하고 있다[10]. 다만 종양의 크기, 주변 조직 침윤 여부 및 림프절 전이 여부에 따른 갑상선 절제 범위에 대한 권고안은 제시하고 있으나 다발성 갑상선암에 대한 언급은 없어, 임상의로서 흔히 직면하는 고민스러운 상황이라고 할 수 있다.
양측성 갑상선암의 경우 전통적으로는 갑상선 아전 절제술 혹은 전절제술의 적응증으로 여겨지나 예후에 미치는 영향에 대한 보고는 많지 않다[18]. 양측성의 빈도는 19.9%로 보고하고 있고 예후에 악영향을 준다는 보고가 있어 새로운 잠재적 예후 인자로 제시되고 있으나[19], 미국 갑상선학회 가이드라인의 1 cm 이하 또는 제한된 1~4 cm의 갑상선암에 대한 일엽 절제술 후 병리 결과에서 일측 다발성인 경우 반대측 엽에 종양의 존재 가능성의 예측과 재수술 가능성에 대한 환자 설명에 본 연구의 결과가 도움을 줄 수 있을 것으로 생각한다.
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