1929년 Wilder Penfield에 의해 처음 문헌에 보고되었다[1]. 제3뇌실 근처의 종양을 앓고 있던 환자는 발작적으로 두통과 혈압상승, 발한 및 동공확장 증세가 발생하였고, 치료 과정 중에 결국 사망하게 되었다. 당시는 증상이 발작적으로 발생하였기 때문에 비전형적인 경련발작으로 판단하였고, 병변의 위치가 간뇌(diencephalon)에 있었기 때문에 간뇌발작(diencephalic fit or seizure)로 명명하였으나, 그 후 비슷한 증상을 보인 환자들에서 연구가 진행되면서 증상이 있을 때 뇌파를 촬영하여도 뇌전증모양방전(epileptiform discharge)은 확인된 적이 없어, 간질발작과는 관련이 없는 것으로 확인되었다. 그 이후 이 질환이 잘 알려지게 되면서 다양한 이름으로 보고되는데, 교감신경의 항진증상이 발현되므로, 자율신경이상증(dysautonomia)이라고도 하고, 발작자율신경불안정증 및 근긴장이상증(paroxysmal autonomic instability with dystonia: PAID), 교감신경폭풍(sympathetic storming), 자율신경폭풍(autonomic storming) 및 시상하부-중뇌조절증후군(hypothalamic midbrain regulation syndrome) 등으로 주로 문헌에 기술되어 있지만, 최근에는 ‘발작교감과활성증’이란 명칭이 가장 많이 사용되므로, 본 논문에서도 이 명칭을 사용하도록 한다[2,3].

교감신경의 과활성증상은 다양한 신체증상으로 발현된다. 빈맥(분당 120회 이상), 과호흡(분당 30회 이상), 발열(38.5°C 이상), 혈압상승(수축기압 160 mmHg이상) 및 동공이 확장되고, 불안초조 증상, 발한과 다양한 형태의 이상운동증상이 발생한다(Fig. 1). 이상운동증상은 근긴장이상증(dystonia)처럼 발현될 수도 있지만, 제뇌강직(decerebrated rigidity)이나 제피질강직(decorticated rigidity) 같은 병적 자세반사 (pathologic posturing reflex) 형태로 표현되기도 한다[2,4]. 심한 뇌손상 환자를 치료하면서 적절한 진정제를 사용하다가, 안정적인 상태에 있을 때 진정제 용량을 줄이면 비슷한 증상이 발현될 수 있어 임상적인 면에서 혼동할 수 있는 여지가 있고, 중환자실에서 흔히 발생하는 패혈증 및 전신염증반응증후군(systemic inflammatory response syndrome)에 의한 증상과 감별이 어려운 경우도 있다. 하지만 진정제 감량에 의한 경우는 진정제 중단 직후, 매우 짧은 기간에만 일시적으로 발생하고, 패혈증이나 염증반응과 관련되는 경우는 주로 혈압이 감소되는 형태로 나타나기 때문에 발작교감과활성증과 감별이 가능하다. 발작교감과활성증을 진단하려면, 위에 기술한 교감신경의 과활성 증상 중 4가지 이상이 발생하고, 비슷한 양상을 유발할 수 있는 패혈증, 저산소증, 통증, 저혈당증 등이 배제된 상태여야 한다[5]. 최근에는 진단의 모호성을 줄이기 위해서 정량적 지표를 이용한 표준화점수표를 사용하여 진단하려는 시도가 이루어지고 있다(Table 1)[6]. 객관적 진단지표에는 위에 기술한 임상 양상인 호흡수, 체온, 맥박, 혈압, 발한 및 병적 자세반사의 여섯 가지 증상을 중증도에 따라 개별적으로 점수화하여 합산하는 방식을 취한다.

한편 드물게는 부교감신경의 활성에 의한 증상이 주로 나타나면서 발작적으로 저혈압 및 저체온증이 발생하는 비전형적인 형태도 있는데, 대체로 뇌량무형성증(corpus callosum agenesis)이 동반된 선천뇌기형 환자에서 주로 나타난다[7-9]. 요약하면, 발작교감과활성증은 주로 교감신경계의 과활성에 의한 증상이 발현되는 경우가 훨씬 많고, 드물게는 부교감신경계의 과활성증상으로 인해 서맥, 호흡수 감소, 저체온, 동공축소 증상이 발생하는 경우도 있다. 부교감증상이 있는 경우는 하품, 한숨, 딸꾹질 등의 부가적 증상이 주기적으로 발현되며, 때로는 두 가지 종류가 상황에 따라 교대로 나타나는 경우도 있다[10].

발작교감과활성증은 심한 뇌손상 환자에서 주로 발생한다. 문헌에 가장 많이 보고된 뇌질환은 외상뇌손상(traumatic brain injury: TBI)이다[2]. 정확한 발생률은 연구에 따라 다르지만, 대체로 외상뇌손상 환자의 치료경과 중 약 7.7% 내지 많게는 33%에서 발작교감과활성증이 발생한다고 알려져 있다[11]. 그 외에도 심한 저산소뇌손상(hypoxic brain injury), 심한 뇌출혈, 특히 거미막밑출혈이나 교뇌출혈(pontine hemorrhage) 환자에서 종종 발생한다[12]. 때로는 수두증 환자에서도 발생하고[13], 뇌간에 발생한 뇌종양 환자에서도 발생한 보고가 있다[14]. 특히 자율신경계 증상이 잘 발생하는 항NMDA수용체뇌염 환자에서도 드물게 발생한다[15].

주로 증상이 발현되는 시기는 중환자실에 입실한 입원 초기와 급성기 치료가 종료되고 재활치료를 시작하는 아급성 회복기에 발생하는 두 가지 경우로 알려져 있지만, 발생 시점에 따라 원인과 병태생리가 다르지는 않다.

발작교감과활성증 진단을 내리는 데 있어 꼭 배제하여야 할 패혈증 및 저산소증, 저혈당증 이외에도 교감신경 항진증상을 일으키는 다양한 질환 증후군이 있기 때문에, 진단을 내릴 때는 매우 주의하여야 한다(Table 2).

정확한 발병 기전은 알려져 있지 않다. 가장 흔하게 제시되는 가설은 간뇌의 자율신경센터와 피질, 피질하부 및 뇌간 사이에 자율신경 연결 이상이 생겨 발생하는 것으로 추정되고 있다[3,20]. 외상성뇌손상이 발생하면 피질하백색질의 미만성축삭손상(diffuse axonal injury)이 잘 동반되는데, 이러한 경우 피질하부의 교감신경흥분구조(sympathoexcitatory structure)가 탈억제(disinhibition) 되어 증상이 발생한다고 알려져 있다[21] 또한, 간뇌부위의 손상이 발생하면 그 주변 부위로의 신경연결이 기능적으로 차단되면서 주요 핵심센터인 수도관주위회색질(periaqueductal gray matter), 뇌실곁시상하부핵(paraventricular hypothalamic nucleus)이 기능이상이 발생하면서 증상이 발현한다는 가설이다. 하지만, 하부 뇌간(brainstem)의 입배가쪽연수(rostralventrolateral medulla)의 자극에 의해서도 혈압상승, 빈맥 등의 교감신경항진 증세가 발생하므로, 해부학적 병변이 꼭 뇌간상부에 있어야 하는 것은 아니다[22]. 혈압 상승, 빈맥, 과호흡등의 증상이 증상이 있을 때 측정한 혈중 카테콜아민 농도는 대개 증가되어있지만, 그 상승된 정도와 증상의 중증도는 직접 비례하지는 않는다[23].

또 다른 발병 가설로는, 정상적인 자극에 대하여 비정상적으로 과도한 반응으로 인해 증상이 유발된다는 흥분-억제 비율모델(excitatory-inhibitory ratio model) 가설이 있다[24]. 이 가설은 발작교감과활성증 뿐만 아니라 척수손상후에 발생하는 자율신경이상증을 설명하는 데에도 사용되는데, 상부 뇌로부터 하부로 전달되는 교감신경 억제신호가 뇌병변에 의해 단절되면 탈억제되고, 정상적인 체성감각 자극이나 통증자극으로도 양성되먹임(positive feedback)기전에 의해서 교감신경 활성도가 점층적으로 증가하게 된다는 가설이다[24-26]. 치료부분에서 기술되겠지만 모르핀 등의 약제의 치료 효과가 좋은 점을 설명하는 이론적 근거가 되기도 한다.

문헌에 보고된 약제는 매우 다양하고, 약제마다의 장단점과 효과가 다르므로 개별환자에 있어서 상황에 맞는 적절한 치료가 필요하다[27]. 일반적으로 모르핀을 일차적으로 선택하며, 혈압증상이 주된 증상일 경우는 연접전알파2수용체작용제나 베타차단제를, 발열 증상이 주 된 경우에는 브로모크립틴 계열의 약물을 추가하여 치료한다. 개별 약물 별 특징은 다음과 같다.

대체로 전향적 코호트연구에 따르면, 발작교감과활성증이 동반되었던 환자들은 입원기간이 길고, 예후가 불량한데, 질환자체에 의한 영향인지, 예후가 좋지 않을 환자들이 발작교감과활성증이 더 많이 발생하는지는 불분명하다. 다만, 발작교감과활성증이 있으면 신체의 대사가 항진되고, 체중이 29% 정도 감소하며, 면역이 억제되고, 재원기간이 증가한다[32,33]. 또한 교감신경 이상에 의해서 이차적으로 신경성폐부종이 발생할 수 있고, 고혈당, 신기능저하, 폐분비물 증가 및 혈중 나트륨농도도 증가한다[34]. 외상뇌손상 환자를 대상으로 발작교감 과활성증의 여부에 따라 예후와 임상적 양상을 비교한 연구에 따르면, 발작교감과활성증이 있는 환자에서 단기 예후는 좋지 않지만, 적절한 치료를 받으면 회복되는 질환이므로, 장기 예후는 큰 차이가 없는 것으로 알려져 있다[35]. 하지만, 증상을 잘 치료하지 않으면 이차적 뇌손상을 초래할 수 있는 질환이므로, 조기에 발견하여 적절한 치료가 필요하다.