Cefepime은 4세대 semisynthetic cephalosporin으로 지역사회 혹은 병원 내에서 발생한 심한 감염증에 사용되는 항생제이다[1,2]. 이 항생제는 비교적 안전하며 사용환자의 3% 정도에서 약간의 신경학적 부작용이 보고된다[3]. 현재까지 cefepime을 사용한 후 발생한 신경계 부작용으로는 뇌증(encephalopathy), 경련(seizure) 등이 발생하였다는 보고들이 있으며, 이런 신경계 부작용은 신장기능이 떨어진 환자들에서 더 잘 발생한다고 보고되었으나[1,2,4-11] 정상 신장기능을 가진 환자에서도 뇌증이나 비경련 뇌전증지속상태(nonconvulsive status epilepticus)가 발생할 수 있다고 보고되었다[12-14].

Cephalosporin 계열의 항생제에서 신경독성은 항생제가 가지고 있는 β-lactam ring 구조에 기인한다고 알려져 있고[15] 특히 경련이 발생하는 기전은 β-lactam ring 구조가 γ-aminobutyric acid (GABA) A-수용체에 대한 경쟁적 길항작용(antagonism)을 갖기 때문에 GABA에 의한 억제 작용이 감소하여 결국 pro-epileptogenic activity의 역할을 하기 때문으로 알려져 있다[16].

Cefepime에 의한 신경독성에 관한 연구에서 사구체여과(glomerular filtration) 기능에 심한 이상이 있는 경우 신경독성이 잘 발생한다고 하나[1] cefepime을 사용 전 어떠한 요인들에 의해 cefepime에 의한 신경독성이 더 잘 발생하는지에 대한 비교 연구는 아직 별로 없는 실정이다.

이 연구의 목적은 cefepime에 의한 신경독성의 빈도를 밝히고, 대조군과 비교하여 cefepime에 의한 신경독성이 잘 발생하는 위험요인을 연구하고자 하는데 있다.

본 연구의 중요한 소견은 첫째 cefepime에 의한 신경독성은 약 사용 전 신장 기능이 저하된 환자에서 더 많이 발생할 수 있으며 특히 약 사용 전에 신장기능에 이상이 있으나 투석하지 않는 환자로 사구체여과율이 15-30 mL/min 인 경우에 특히 cefepime의 부작용이 발생할 위험이 높았다. 둘째, cefepime에 의한 신경독성은 20세 이상의 전체 cefepime 사용 환자 중 약 0.85%에서 발생하였고 주 증상으로는 의식저하와 이에 동반된 경련 혹은 근간대 경련이 많았다. 또한 cefepime에 의한 신경독성이 발생한 21명의 환자 중 6명(28.6%)은 약 사용 전의 신장기능이 정상이었다. 본 연구는 국내에서는 처음으로 cefepime을 사용한 환자를 대상으로 하여 약 사용 전에 어떠한 요인에 의해 신경독성이 더 잘 발생하는지를 분석한 첫 환자-대조군 연구로서 의의가 있다. 현재까지 국내에서는 cefepime에 의한 신경계 부작용에 대한 연구는 두 개의 증례 보고가 있는 정도이다[10,11].

β-lactam 계열의 항생제에 의한 신경학적 부작용으로 penicillin에 의해 사람에서 뇌증이 발생하는 것이 보고 되었고[17], cefepime에 의해서도 이러한 신경 부작용이 보고 되고 있다[4-8,10-14,18-20].

본 연구는 비록 후향적 연구이나 5년 기간의 환자를 모아 cefepime에 의한 신경 부작용을 연구한 것으로 20세 이상 전체 환자 2461명 중 임상소견 및 뇌파 소견으로 cefepime에 의한 신경 부작용에 합당한 환자는 21명(0.85%)으로 분석되어 기존에 알려진 1-3% 정도[1,21]보다 약간 낮은 빈도를 보였다. 이 이유는 첫째, 기존 연구에 비해 본 연구는 오랜 기간의 환자를 대상으로 의무기록에 기반한 후향적 연구로 환자들이 주로 타과에 입원하여 치료하다가 신경학적인 문제가 생겼을 때만 신경과 자문을 봐서 확인된 환자만을 대상으로 하였다는 점에서, 비록 약 사용 후 신경학적 문제가 생겼더라도 이를 놓치고 신경과 자문을 하지 않았거나, 뇌파 등을 시행하지 않은 환자들이 제외 되었을 수 있다는 점에서 실제의 빈도보다 낮은 빈도를 보였을 가능성이 높다. 둘째, 본 연구에서는 cefepime에 의한 환자 군을 판단하는 기준으로 cefepime 사용 전후에 환자의 신경학적 상태의 변화를 설명할 수 있는 기저질환 상태 변화가 없고, 약을 끊은 후 임상적인 호전이 관찰되는 것, 그리고 기존 논문들에서 cefepime 사용 시 잘 관찰되는 것으로 알려진 뇌파 소견 등 비교적 엄격한 기준을 정한 것도 빈도가 좀 더 낮게 나온 이유일 수도 있다. 셋째, 본 연구에서 다른 연구에 비해 cefepime 신경 부작용의 빈도가 낮은 또 다른 이유는 대부분의 환자에서 신장 기능에 따라 cefepime의 용량을 조절하여 사용한 것도 한 이유라고 할 수 있다. 넷째, 대조 군의 경우도 기저질환의 악화나 혹은 전형적인 뇌파 소견이 없더라도 기저 질환의 악화와 동반되어 cefepime의 부작용이 같이 병합되었을 수 있으나 본 연구에서 이경우 cefepime에 의한 부작용에서 제외하였는데. 이 또한 cefepime에 의한 약의 부작용의 빈도가 낮게 나온 다른 이유일 수도 있다.

또 본 연구에서 흥미로운 점은 cefepime에 의한 신경독성이 발생한 21명의 환자 중 6명(28.6%)에서는 약 사용 전 신장기능이 정상인 환자에서 발생하였다는 것으로 약물사용 전 신장기 능이 정상이라도 약 사용 중 다른 기저질환의 변화로 설명이 안 되는 신경학적 상태의 악화가 관찰되는 경우 cefepime에 의한 신경독성의 가능성을 고려하여야 한다는 것을 시사한다.

본 연구에서 cefepime 사용 전에 말기신장질환 환자를 제외하고 사구체여과율이 15-30 mL/min인 환자가 사구체 여과율이 30 mL/min 이상인 환자보다 cefepime에 의한 신경 부작용이 발생할 위험이 높은 것으로 나타났다. 반면 cefepime 사용 전 이미 사구체여과율이 15 mL/min 미만인 말기신장질환 경우는 환자 군이 대조 군에 비해 cefepime에 의한 신경부작용이 특별히 더 증가되지 않는 것으로 분석되었다. 저자들의 판단으로 이러한 결과가 나온 이유는 말기신장질환 환자는 약물 사용 전부터 지속적으로 투석을 받고 또한 약을 사용할 때 신장 기능의 저하에 맞추어 투여용량을 조절한 것 때문으로 생각된다. 신장기능이 15-30 mL/min 사이에 있었던 경우에는, 신장기능은 저하되었으나 투석은 받지 않는 환자들로 약 사용 전에 이런 상태에 있는 환자에서 cefepime에 의한 신경 부작용이 더 잘 발생할 수 있다는 것에 주의하여야 한다는 것을 본 연구에서 알 수 있다.

하지만 본 연구에서 기존 다른 연구에 비해, 말기신장질환 환자에서 cefepime에 의한 신경부작용이 높지 않게 나온 이유는 본 연구의 대조 군의 인구학적 특성도 영향을 미쳤을 것으로 생각된다. 즉, 본 연구의 대조 군은 의식저하 등의 이상 소견이 발생했으나 cefepime 아닌 기저질환의 악화 혹은 다른 대사 이상의 소견으로 설명할 수 있는 환자들이었다. 따라서 이 환자들 역시 어느 정도, cefepime에 의한 신경 부작용이 복합되었을 가능성을 배제 할 수 없다. 또 말기신장질환 환자에서 cefepime 사용에 의한 신경부작용에 두 군 사이에 차이가 없었던 다른 이유는 본 연구에서 포함된 말기신장질환 환자의 숫자가 양 군간에 많지 않은 것도 통계적인 차이가 없는 원인일 수 있다. 따라서 좀 더 많은 말기신장질환 환자를 포함한 연구를 통해 이를 더 명확히 밝히는 것도 필요하다고 하겠다.

다른 논문에서는 cefepime에 의한 신경부작용을 진단하는 보조적 방법으로 뇌척수액 및 혈청에서 cefepime의 약물농도를 측정하는 것이 도움이 된다고 했으나[22,23], 본 연구에서는 이 방법을 이용하지 못한 한계가 있고 향후 cefepime의 약물 농도를 이용한 방법은 다른 기저 질환의 악화에 의한 것인지 아니면 이와 동반된 cefepime의 신경독성이 있는 지를 판단하는데 도움이 될 것으로 생각된다. 또한 cefepime에 의한 신경부작용 때 관찰되는 뇌파 소견은 주기적 혹은 반주기적 극파 혹은 삼상파가 관찰될 수 있고, 뇌파 변화는 benzodiazepine를 정맥 주사하면 소실되어 비경련성뇌전증지속상태를 진단하는데 도움이 된다고 하나[1] 본 연구는 후향적 연구로 benzodiazepine 투여에 의한 뇌파의 호전과 환자의 임상상태의 개선을 연구에 포함하지는 못했다. 향후 전향적인 연구를 통해 cefepime에 의한 신경부작용이 관찰될 때 benzodiazepine의 약물 효과에 대한 연구도 필요하다고 하겠다.

결론적으로 cefepime에 의한 신경독성은 약 사용 전 신장 기능이 저하된 환자, 특히 신장기능이 저하되었으나 투석하지 않는 사구체여과율이 15-30 mL/min인 경우 부작용이 발생할 위험이 높았고 신경독성은 20세 이상의 전체 환자 중 약 0.85%에서 발생하였고 발생한 21명의 환자 중 6명(28.6%)은 약 사용 전의 신장기능이 정상이었다.