급성 간부전(acute liver failure)은 기저 간질환이 없는 환자에서 갑자기 발생하는 심한 간세포의 소실로 인한 임상 증후군으로 사망률이 80%에 달하며 이러한 사망 원인 중 일부는 심한 뇌부종으로 인한 두개내압 상승과 뇌 탈출에 기인한다. 급성 간부전의 발생 원인으로 아세트아미노펜과 비아세트아미노펜에 의한 약물 유발 간독성이 50% 이상을 차지하며 그 외 B형 간염(7%), 다른 바이러스에 의한 간염(3%), 자가면역 간염(5%), 허혈성 간염(4%) 등이 있다[3]. 간성 뇌병증은 황달의 발생에서부터 뇌병증이 발생하는 기간에 따라 1주일 이내의 초급성기, 8일에서 28일 사이의 급성기, 5-12주 사이의 아급성기로 분류하기도 하며 초급성으로 빠르게 뇌병증으로 진행하는 경우에 뇌부종이 발생할 위험성이 가장 높다[4,5].

간성 뇌병증의 경우 의식 수준 및 인지기능 정도에 따라 단계를 구분하게 되며 침상에서도 평가가 가능한 West Haven criteria를 많이 사용한다(Table 1) [6,7]. 3단계 환자의 25-35%, 4단계 환자의 65~75% 에서 급성 간부전으로 인한 뇌부종이 발생하며 암모니아의 배출 장애로 인한 축적이 중요한 원인으로 알려져 있다[8,9]. 별아교세포(astrocyte)의 팽윤으로 인한 세포독성 부종과 혈액뇌장벽의 손상으로 인한 혈관성 부종 두 가지 기전이 모두 급성 간부전 환자에서의 뇌부종 발생에 영향을 미친다.

지속적으로 세포 내로 유입되는 나트륨, 칼슘과 같은 양이온 및 글루탐산염 (glutamate)과 같은 신경전달 물질을 세포막에 존재하는 아데노신 삼인산염 (adenosine triphosphate, ATP) 의존성 Na⁺/K⁺ 이온통로를 포함한 여러 이온 채널들이 세포 밖으로 배출하여 세포 내외의 이온 균형을 유지하게 된다. 허혈이나 저산소 손상 등 다양한 원인에 의해 뇌세포가 손상을 받게 되면 세포의 기능을 유지하게 위해 필수적인 ATP의 생성이 줄어들게 된다. ATP가 부족하게 되면 나트륨, 칼슘 등의 양이온이 세포 밖으로 배출되지 못한 채 지속적으로 내부에 축적되고, 이온 균형을 맞추기 위해 염소 이온과 같은 음이온이 유입되어 세포 내부의 삼투압이 증가하게 된다[10,11]. 증가된 세포 내부의 삼투압으로 인해 Aquaporin 통로를 통해 수분이 유입되어 세포 내의 부피가 증가하고 수포 형태의 표면 변화가 발생하면서 부풀어 오르다 사멸하는 것이 세포독성 부종이다[11,12].

급성 간부전에서는 세포독성 부종의 발생에 암모니아가 주된 역할을 하고 글루탐산염, 염증성 사이토카인, 젖산, 괴사된 간으로부터 유리되는 물질, 고온, 저나트륨혈증 등이 추가적인 상승효과를를 일으키는 것으로 알려져 있다[13-15]. 특히 이러한 세포독성 부종은 뇌전체 부피의 1/3을 차지하며 회색질에 분포하고 있는 별아교세포의 발돌기(foot process)에 주로 발생한다[16]. 암모니아는 소장에 있는 글루탐산 분해 효소(glutaminase)에 의해 글루타민이 글루탐산염과 암모니아로 분해되면서 생성되며 이러한 암모니아의 대부분이 간의 요소회로 (urea cycle)을 통해 대사된다. 급성 간기능 손상으로 인해 혈중 암모니아가 분해되지 못하고 축적되게 되면 확산을 통해 혈액뇌장벽을 통과한 후 별아교세포 내로 유입되어 세포 부종을 초래하게 된다. 기존에는 암모니아가 별아교세포 내부에서 글루타민으로 재합성되어 축적된 글루타민이 삼투물질로 작용하여 세포 부종을 초래하는 것으로 알고 있었으나 글루타민의 농도와 세포 부종의 정도 및 시간적 선후 관계가 잘 맞지 않는다는 보고가 있어[17,18], 최근에는 별아교세포 내부에서 재합성된 글루타민이 미토콘드리아로 유입되면서 phosphate-activated glutaminase (PAG)에 의해 암모니아와 글루탐산염으로 다시 분해되고 이로 인한 산화 스트레스가 세포 부종을 유발한다는 설명이 유력하다(Trojan Horse hypothesis, Fig. 1) [19-21].

과거 연구에서는 급성 간부전으로 인한 뇌부종의 경우 혈액 뇌장벽의 구조에는 큰 변화가 없어 주로 세포독성 부종에 의한 현상으로 파악하였으나, 최근 연구에서는 치밀이음부(tight junction)를 구성하는 단백질의 미세한 기능 변화와 전신 염증성 사이토카인의 영향으로 인한 혈액뇌장벽 투과도의 변화로 인해 혈관성 부종이 함께 발생하는 것으로 밝혀졌다.

혈액뇌장벽은 모세혈관 내피세포 및 치밀이음부, 혈관주위 세포(pericyte), 별아교세포의 발돌기로 이루어져 있으며 이중 내피 세포와 치밀이음부가 장벽으로서의 기능을 하는 데 중요한 역할을 한다. 특히 내피세포간 치밀이음부에 존재하는 occludin, claudin-5, junctional adhesion molecule (JAM), cadherin과 같은 여러 가지의 막경유단백들이 세포주변 통로(paracellular path)를 통한 물질의 이동에 관여한다.

급성 간부전을 유도한 쥐의 혈액뇌장벽을 전자 현미경으로 관찰하였을 때 치밀이음부의 구조적인 변화는 명확하지 않으나 여러 다양한 염색 물질들의 투과도는 증가하는 현상을 관찰하였고 이는 구조적인 변화보다는 치밀이음부에 존재하는 막경유단백질의 기능 변화로 인한 현상으로 판단하고 있다. 특히 급성 간부전시에 괴사한 간세포로부터 혈관 내로 유리되는 tumor necrosis factor alpha, interleukin-1, interleukin-6 등 염증성 사이토카인이 Toll-like receptor 4/NF-kB 경로를 활성화 시켜 치밀이음부 단백의 발현을 억제하고 Matrix metalloproteinase-9 (MMP-9)이 치밀이음부에 존재하는 occludin, claudin-5와 같은 단백질을 분해함으로써 혈액뇌장벽의 투과도를 증가시킨다[22-24]. 또한 암모니아가 MMP-9의 활성 및 활성산소 (reactive oxygen species), 산화 질소(nitric oxide)의 생성을 증가시켜 혈액뇌장벽의 투과도를 증가시키기도 한다[25].

급성 간부전 환자에서 뇌부종 발생을 예측하는 위험 인자로는 3단계 이상의 간성 뇌병증이 발생한 경우, 혈중 암모니아 수치가 100 umol/L를 초과하는 경우, 초급성으로 간성 뇌병증이 발생하는 경우, 전신성 염증반응 증후군(sysmetic inflammatory response syndrome)이 동반된 경우, 신대치 요법이나 승압제가 필요한 경우 등이 있다[19,26]. 급성 간부전으로 인한 간성 뇌병증 환자에서 두통, 구토, 의식 상태 악화 등과 같은 임상 증상 만으로는 뇌부종 발생 여부를 조기에 진단하기에 불충분하다. 혈압이 갑자기 상승하면서 서맥 및 불규칙한 호흡을 보이는 쿠싱 반사, 동공 반사 및 전정안구 반사(oculovestibular reflex)의 이상, 대뇌 제거 자세(decerebrate posture) 역시 뇌부종이 진행된 상태에서 나타나므로 조기 진단에 활용하기에는 적절하지 않다. 고위험 환자에서 시기 적절한 뇌부종의 진단과 치료를 위해 뇌 컴퓨터단층촬영(CT), 뇌 자기공명 영상(MRI), 뇌혈류 초음파(TCD)와 같은 뇌영상 검사가 필요하다.

뇌 CT를 통해 혈액응고장애로 인해 발생할 수 있는 뇌출혈을 배제할 수 있고 뇌고랑 소실, 뇌백질과 회색질의 경계 소실, 뇌바닥 수조의 압박, 수두증을 관찰함으로써 뇌부종 발생 유무를 평가할 수 있다[27]. 뇌 MRI의 확산강조영상을 통해 뇌부종의 발생 위치와 정도를 좀 더 민감하게 확인할 수 있고 겉보기확산계수(apparent diffusion coefficient) 영상을 통해 세포 독성 부종과 혈관성 부종을 감별할 수 있으나 검사에 시간이 오래 걸리고 장시간 바로 누운 자세를 유지해야 하는 위험이 있다[3]. 뇌혈류 초음파는 뇌혈관의 자동 조절 능력이 손상된 상황에서는 뇌혈류량이 뇌압과 비례한다는 사실을 근거로 뇌혈류 속도를 측정해서 간접적으로 뇌압의 변화 양상을 비침습적으로 모니터 할 수 있다. 뇌부종이 발생하게 되면 가장 먼저 중대뇌 동맥의 수축기 혈류 속도가 증가하다가 점차 뇌압이 상승하면서 혈류 속도는 감소하게 되고 박동지수(pulsatility index) 는 증가하게 된다. 최대 수축기 혈류 파형이 날카로워지고 뇌내 혈관의 탄성도가 감소하면서 혈관의 탄성반동(elastic recoil)이 소실됨으로 인해 수축기 때의 혈류 파형이 변화하게 된다(loss of the Windkessel notch, Fig. 2) [28].

간이식이 필요한 3, 4단계 간성 뇌병증 환자 및 아세트아미노펜에 의한 급성 간부전과 같이 간이식의 적응증은 아니나 추후 회복될 여지가 있는 환자군에서는 정확한 두개내압 측정과 변동 양상에 대한 빠른 평가를 위해 두개내압측정 카테터를 이용한 모니터가 필요하며 뇌실질내에 직접 삽입하는 방법이 가장 정확하다[29]. 응고병증이 동반되어 있는 경우 INR 1.5 미만을 유지하기 위해 신선냉동혈장 (fresh frozen plasma)을 먼저 투여하고 이후에도 교정이 되지 않을 경우에는 재조합 활성 제 8인자(recombinant factor VIIIa)의 투여를 고려해 보아야 한다[30]. 혈소판 감소증이 동반되어 경우 혈소판 수를 100,000/μL 이상 유지하기 위해 예방적인 혈소판 수혈 후에 시술을 고려해야 출혈의 위험성을 줄일 수 있다[31]. 혈청내 피브리노겐(fibrinogen)이 100 mg/dL 미만인 경우에는 동결침전제제 (cryoprecipitate)를 투여한 이후에 시술을 고려해 볼 수 있다. 목정맥팽대 카테터를 이용한 정맥내 산소포화도 측정 (jugular bulb oximetry, SjvO₂ >80% indicates hyperemia, SjvO₂<50% indicates insufficient oxygen supply), Licox 카테터를 이용한 뇌조직 산소 농도 측정 (Pbto2 <10 mmHg indicates tissue hypoxia), microdialysis를 이용한 뇌조직내 에너지 대사 측정(lactate/pyruvate ratio >40 indicates metabolic crisis)이 두개내압 상승 환자를 집중 관리하는 데 도움이 될 수 있으나 대부분의 연구가 외상성 뇌손상 환자를 대상으로 되어 있어 간부전에 의한 뇌부종 환자에게 적용하는 데에는 근거가 부족한 상태이다[27].

급성 간부전 환자에게는 여러 장기 손상이 동반될 수가 있는데 심장 기능 및 부신 기능 저하로 인한 혈역학적 불안정 및 조직 저관류, 폐기능 저하로 인한 저산소혈증, 콩팥 기능 저하로 인한 복강내 부종 및 위장관벽의 부종, 면역 기능 저하로 인한 감염증, 응고 장애로 인한 출혈 등이 발생할 수 있다[32]. 따라서 급성 간부전 환자의 치료는 환자의 대사와 혈역학적 안정을 유지하여 간의 재생을 돕고 합병증을 최소화하는 것이 근간이 되겠다. 급성간부전에서는 저혈당이 호발하므로 당을 혈액내로 주입하는 것이 필요하지만 저나트륨혈증과 뇌부종을 악화시킬 수 있어 저장성 용액을 대량 주입하는 것은 피해야 한다. 또한, 급성 간부전 상태에서는 에너지가 다량 소모되고 단백질 이화작용(protein catabolism)이 되므로 적절한 영양을 공급하여 환자의 근육양과 면역 기능이 유지되도록 해야 한다. 간성 뇌병증이 있는 경우에는 경구로 1.0-1.5 g/kg/day 가량의 단백질을 공급하고 혈중 암모니아 수치를 모니터링하면서 양이 과다하지 않게 조절한다[33]. 간이식은 급성 간부전 환자의 생존율을 개선시킬 수 있는 확실한 치료법이긴 하나 일반적으로 환자의 병세가 매우 급격하게 진행하고 공여간의 확보가 쉽지 않아 급성 간부전 환자의 약 10%에서만 이루어 진다고 알려져 있다[34,35]. 특히, 뇌사자 공여 보다는 생체 부분 간이식을 시행할 수밖에 없는 경우가 많아 환자가 급성 간부전으로 진단되는 즉시 공여자를 준비하고 환자 상태가 악화되었을 때 응급으로 간이식을 시행할 수 있도록 하는 것이 필요하다. 이번 단락에서는 급성 간부전 환자에서 발생할 수 있는 여러 합병증 중 뇌부종과 이로 인한 두개내압 상승에 대한 치료 방침에 대해서 자세히 살펴보고자 한다.