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서 론
최근 분화갑상선암의 초기 치료로 전절제술보다 엽절제술의 빈도가 현저히 증가하고 있다. 저자 기관의 엽절제술 비율은 2009년 13%를 최저점으로 2014년 23%까지 증가하였으며, 2015년 미국 갑상선학회 가이드라인 발표 즈음 전절제술 비율을 넘어선 뒤, 2020년에는 전체 갑상선 수술의 57%에서 엽절제술을 시행하였다(Fig. 1).
미국 갑상선학회 가이드라인은 2006년 처음 제시된 이후, 2009년 개정판,1) 그리고 2015년 개정판2)을 거치면서 많은 변화가 있었다. 또한 2018년 8th AJCC (American Joint Committee on Cancer) TNM 병기 시스템3)의 변화를 거치면서 진단, 수술, 병리, 동위원소, 수술 후 추적관리 등 전 범위에 걸쳐 많은 변화가 있었다. 이중 외과의로서 가장 큰 변화는 TNM 병기 기준 연령의 55세로의 상향, 그리고 1-4 cm 크기의 분화 갑상선암에서 엽절제술의 가능성 확대를 들 수 있다. 즉 1-4 cm 크기의 분화갑상선암에서 림프절 전이나 갑상선 외 침윤이 없는 경우 엽절제술로도 충분하겠다는 내용으로, 이는 2009년 가이드라인에서 1 cm 이상에서 전절제술을 강력 권고하였던 것과는 대비된다. 이러한 내용은 고해상도 초음파의 발달로 발견되는 갑상선 암의 크기가 현저히 작아지고, 암의 완치만큼 삶의 질을 중시하고, 엽절제든 반절제든 생존율에 큰 차이를 보이지 않는다는 의견들을 근거로 들었지만, 최근에는 재발률도 전절제와 차이가 없다는 여러 가지 근거를 제시하고 있다.
과거에는 가이드라인의 변경 이후 실제 임상에 적용하기까지 어느 정도 기간 지연(time-lag)이 있었지만, 우리나라는 기간 지연이 있다기보다 가이드라인을 앞서가고, 여러 상황에 관한 세부 근거를 보다 일찍 도출해내어 다양한 가이드라인의 근거로 제시하고 있다고 생각한다. 하지만 무분별한 엽절제술의 확대로 재발률 및 생존율에서 오히려 전절제술에 비해 열등한 결과를 보인다는 보고가 있다.4) 보다 자세한 임상병리학적, 분자생물학적 근거를 토대로 명확한 가이드라인의 근거가 드러나리라 예상도 하지만 “nearly exhaustive debate over the last several decades”는 앞으로도 계속되리라 예상한다.5) 이에 특이한 경우를 제외하고는 1 cm 미만에서는 엽절제술을, 4 cm 이상에서는 전절제술을 권고하지만, 중간 그룹인 1-4 cm 크기의 분화갑상선암에서 두 수술 방법에 관한 최근 연구들을 살펴보기로 한다.
Backgrounds of Total Thyroidectomy
갑상선 수술 시 절제 범위에 대한 많은 연구가 진행되었고, 이 중 가장 중심적인 시금석이되는 연구들을 정리해 보았다(Table 1).
Clark 등6)은 54%에 달하는 갑상선 내 파종(glandular dissemination)을 근거로 엽절제술보다는 전절제술을 시행해야 한다고 주장하였다. 초음파가 없고, 촉지만으로 갑상선암을 진단하고 수술하던 시절이다. 초음파 개발 전 기간의 표준 치료방침은 엽절제술이었고, 측경부절제술은 전이가 만져지는 경우 시행하였다. 전절제술은 명확히 양측 엽에 암이 있는 경우 시행하였는데, Rose 등7)은 수술을 진행하는 166명의 환자 중 34명의 환자에서 예방적 전절제술을 시행하였더니 61.7%인 21명에서 반대엽의 암을 발견하였고, 19년의 추적결과 엽절제술 환자의 24.4%에서 재발하였기에 전절제술을 시행하여야 한다고 보고하였다.
Clark8)은 1.5 cm 초과 갑상선암에서 전절제술을 주장하였다. 이에 대한 근거로 10가지 이유를 들었다. 1) 양측성 암이 30-85% 존재하며, 80% 이상에서는 현미경적 갑상선내 파종이 발견되고, 2) 반대측 잔존엽 재발이 4.7-24%에 달한다는 점, 3) 이렇게 재발한 환자의 50%가 사망에 이른다는 점, 4) 전절제술 시행 시 재발률이 감소한다는 점, 5) 1.5 cm 초과의 암에서 생존율 향상을 보인다는 점, 6) 사망에 이르는 환자의 40-50%의 환자가 중앙림프절 재발로 사망한다는 점, 7) 전절제술 시행 후 방사성요오드 치료를 진단 및 치료 목적으로 사용할 수 있다는 점, 8) 전절제술 후 thyroglobulin을 종양표지자로 사용할 수 있다는 점, 9) 전절제술 후에 저분화 혹은 역형성암으로의 전환을 방지할 수 있다는 점, 10) 갑상선 호르몬은 절제범위와 상관없이 복용해야 하기 때문에 혈청 갑상선자극호르몬 수치를 억제하기 위해 갑상선 호르몬을 복용하지 않는다는 점을 그 근거로 하였다.
Total Thyroidectomy Rather Than Lobectomy
Bilimoria 등9)은 NCDB (National Cancer Database)에서 1985-1998년 기간의 52,173명의 환자를 대상으로 크기 및 절제 범위를 구분하여 생존율의 차이를 비교하였더니, 1 cm 이상의 유두상암에서 재발률을 낮추는 동시에 생존율을 증가시킨다고 보고하였다. 이 연구 이전에는 절제범위별로 생존율 향상의 이득이 있는지 근거가 부족하였지만, 전절제술이 엽절제술보다 생존율을 향상시킨다는 최초의 논문이라 주장하였다.
Barney 등10)은 SEER DB (Surveillance, Epidemiology, and End Results program database) 23,605명의 환자를 분석하여 유두상암과 여포암 환자의 10년 재발률 및 생존율을 비교하였다. 위험인자를 조정하면, 전절제술이 아전절제술에 비하여 생존율의 향상을 보이며, 조직생검이나 국소마취절제술에 비하여 엽절제술이 생존율의 향상을 보인다 하였다. 이는 엽절제술과 전절제술을 직접 비교한 것은 아니지만 초기 수술로 한쪽 엽은 완전히 제거해야 함을 강조하였다.
Machens 등11)은 유두상암과 여포암 두 암종으로 구분 후 크기에 따른 예후를 분석하였다. 366명의 유두상암과 134명의 여포암, 이렇게 500명의 환자를 구분하여, 여포암이 유두상암에 비하여 2배 정도 크고, 진단이 늦어지면서 5세 정도 더 많은 나이에 발견되며 원격전이가 많다고 보고하였다. 크기가 커질수록 갑상선외 침윤, 림프절 전이, 원격전이 및 사망률이 증가하는데, T2 병기 즉, 2 cm 이상인 경우 가능한 빨리 대처(early intervention) 하는 것이 필요하다고 하였다. 이 연구는 동일한 크기의 유두상암과 여포암을 비교한 첫 논문이며, 원발암이 2 cm를 넘지 않은 경우 원격전이는 드물다고 보고하였다.
Lobectomy Rather Than Total Thyroidectomy
Hay 등12)은 Mayo Clinic에서 1940년부터 1798명의 환자를 대상으로 54년간 추적한 결과를 보고하였다. 평균 30년 추적 기간 동안 질병관련 사망률 및 장기전이 발생률은 각각 2%, 3%로, 엽절제술과 전절제술에서 차이를 보이지 않았다. 이에 저위험군에서는 엽절제술이 기본 수술법이라 주장하였다.12)
Wanebo 등13)은 고위험군에서조차 전절제술이 엽절제술에 비하여 생존율 향상을 보이지 않는다고 보고하였다. 이들이 정의한 고위험군은 현재의 고위험의 정의와는 약간 다른 형태로, 70세 초과, 여포암, 갑상선외 침윤, 혈관 침윤으로 정의하였다. 이러한 고위험군에서조차 전절제술이 10년 생존율을 향상시키지 못하여, 모든 환자에서 전절제술을 기본으로 시행하는 것은 불필요하다고 하였다.
Mendelsohn 등14)은 22,724명의 SEER DB환자에 대한 절제 범위별 재발률 및 생존율을 분석하였다. 유두상암 만을 대상으로 분석하였더니 종양 크기가 크고, 갑상선 외 침윤, 림프절 전이, 그리고 고령의 환자일수록 예후가 좋지 않았는데, 전절제술과 엽절제술 사이에 재발률 및 생존율의 차이를 보이지 않았다. 이러한 근거로 갑상선외 침윤, 림프절 전이 여부 등 다른 인자를 더 검토할 필요성을 제기하고 단지 크기가 크면 전절제를 해야 한다는 기존의 수술방법에 대한 재검토가 필요하다고 보고하였다.14)
Song 등15)은 1-4 cm 크기의 유두상암 환자에서 엽절제술을 초기 수술로 시행할 수 있는지 propensity score matching 방법을 이용하여 후향적으로 분석하였다.15) 1998-2007년 기간에 1-4 cm 크기의 유두상암 환자 2345명을 대상으로 분석하였으며, 수술 당시 측경부 전이 혹은 원격 전이가 있는 환자는 제외하였다. 엽절제술은 383명에서 전절제술은 1962명에서 시행하여 엽절제술의 비율은 16.3%를 차지하였다. 대상군의 나이, 성별, 종양의 크기, 갑상선 외 침윤, 다발성, 그리고 림프절 전이 여부 등의 인자들을 1:1로 매칭하여 중간값 9.8년을 추적한 결과, 매칭 후 분석에서 엽절제술은 전절제술에 비하여 재발률에 차이를 보이지 않았다(HR=1.35 [0.40-1.36], p=0.333). 이후 유두상암의 크기를 1-2 cm (HR=1.57 p=0.228), 그리고 2-4 cm (HR=0.93, p=0.902) 이렇게 두 군으로 분류하여 검토하여도 재발률의 차이를 보이지 않았다. 또한 다변량분석에서 엽절제술은 암의 잔류 및 재발률에 영향을 미치지 않는다는 결과로(HR=1.43, p=0.306), 앞서 기술한 위험인자를 갖지 않는 환자를 대상으로 엽절제술을 충분히 시행할 수 있다고 보고하였다. 해당 연구에서 이러한 조건에 충족하여 엽절제술이 가능하겠다고 매칭에 포함된 환자의 비율이 1-2 cm 유두상암은 25.9% (328/1263명), 2-4 cm 유두상암은 7.8% (55/699명)의 비율을 보였는데,15) 이러한 저위험 환자를 수술 전 검사 및 수술 중에 잘 선별하여 엽절제술을 시도하는 것이 중요하겠다.
엽절제술과 전절제술의 조화
Kebebew 등16)은 기존의 크기에 따른 획일적으로 엽절제 혹은 전절제술로 초기 수술 범위를 확정하는 것이 아닌, 환자의 질병진행 정도, 외과의의 완전절제 능력 및 합병증 발생 위험, 그리고 암의 진행 정도에 따라 변화되는 수학적인 모형을 제시하였다. 즉 재발률이나 생존율의 차이가 보이지 않고 합병증 발생 위험이 높은 경우는 엽절제술을, 반대로 합병증 발생 위험이 높더라도 재발률 및 생존율의 이득이 확실한 경우는 전절제술을 시행해야 한다는 내용이다.
Lobectomy on Multifocal PTC
Albinsaad 등17)은 한쪽 엽에 국한된 다발성 유두상암(unilateral multifocal PTC)에서도 엽절제술이 가능하다고 보고하였다. 2000-2005년 사이 198명의 환자에서 62명의 엽절제술, 136명의 전절제술 시행 환자를 비교 분석하였다. 재발부위로는 측경부 전이가 가장 흔하였고, 이에 미치는 인자로는 림프절 전이, 림프절 외 침윤(extranodal invasion) 그리고 림프혈관 침윤(lymphovascular invasion) 등을 확인하였다. 반대엽의 잠재암 비율은 전절제술 환자의 15.4%를 차지하였고, 육안적 갑상선 외 침윤(gross extrathyroidal extension)은 위험인자로 작용하지 않았다. 이리하여 2 cm 미만의 유두상암이 한쪽 엽에만 확인되고 반대엽에 암이 없는 경우 반절제를 시행할 수 있겠다고 보고하였다. 그리고 반절제 후 반대엽에 재발하더라도 재발이나 사망에는 영향을 미치지 않는다고 하였다.
T3b and Strap Muscle Invasion
AJCC TNM 병기시스템이 8판으로 개정되면서 minimal ETE는 더 이상 T3로 구분하지 않아도 됨을 강조하며, gross ETE를 T3b병기로 따로 구분하였는데, 과거 7판에 비하여 비교적 잘 다듬어졌다는 보고도 있지만,18) T3b병기는 생존율 및 재발률을 구분해주는 인자로 작용하지 않아 추후 이에 대한 보완이 필요하다는 의견이 제기되었다.19)
Park 등20)은 띠 근육(strap muscle)으로 육안적 침윤소견(gross ETE)이 장기간의 재발에는 영향을 미치지만, 생존율에 미치는 영향은 없다고 보고하였다. 갑상선 외 침윤의 범주를 no ETE, microscopic, gross ETE only strap muscles, gross ETE invading perithyroidal structure other than strap muscle 이렇게 네 군으로 나누어 비교하였다. 이 중 띠 근육만을 침범한 gross ETE는 단변량분석에서는 의미 있는 인자였지만, 다변량분석에서는 HR=1.10, p=0.685로 재발 및 사망에 영향을 미치지 않는다고 보고하였다.
Nishino 등21)은 병리학적으로 T3b의 기준을 명확히 하였다. 즉 종양피막침범(tumor capsular invasion)은 암세포가 섬유화된 피막을 완전하게 관통하는 것이 중요하다 하였다. 종양피막은 interspersed fibroblast를 포함하고 있고, collagen fiber로 결합되어 있는 형태이며, 암 세포가 관통하는 모양에 따라 버섯모양(mushroom-like) 혹은 갈고리 모양(hook-like)으로 관통해야 한다고 하였다. 하지만 실제 capsular invasion과 달리 쉽게 오인될 수 있는 경우가 있다. 첫 번째로 세침흡인검사 후 tumor capsule의 재생성 변화를 들 수 있다. 이는 저배율에서 보면 쉽게 오인되지만 고배율로 확대해서 보면 granulation tissue, inflammatory cells, hemosiderin 침착이 된 재생성 변화를 확인할 수 있다. 두 번째는 세침흡인검사나 퇴행성 변화 후에 발생하는 intra-tumoral scar 혹은 fibrosis를 들 수 있다. 이러한 경우는 저배율로 확대해서 보면 바깥쪽에 실제 true capsule이 온전하게 보이는 것을 확인할 수 있다.
이리하여 띠근육으로의 gross ETE가 의심되는 경우에도 microscopic ETE가 있어야만 pT3b로 분류하여야 한다고 하였다.21) 이러한 구분을 쉽게 하기 위해 외과의, 병리과의 전 처치 직원 등이 suture material로 표시를 해주면 보다 쉽게 그리고 정확하게 판독할 수 있겠다고 하였다.
Yoon 등22)은 strap muscle invasion 즉 T3b 병기에 대한 검토 후 새로운 TNM 시스템을 제안하였다. 이는 1973-2018년 사이 미국 SEER DB에서 18,914명의 환자 중 4 cm 이하의 17,837명의 환자를 분석하여 그 의미도 크다. 내용은 기존의 strap muscle invasion은 단변량 분석에서 HR=1.620 (95% CI 0.917-2.860, p=0.097) 및 다변량분석에서도 SDHR (sub-distribution HR=1.567 [95% CI 0.984-2.495], p=0.059)로 DSS에 영향을 미치지 않았다. 이를 확인한 뒤 크기만으로 재 분류하여 각각의 T 병기에 배치하였고, Kaplan-Meyer 생존 분석에서 보다 명확하게 구분할 수 있었다. 즉 육안소견으로 인한 병기 도약(over-staging)을 피할 수 있으며, 그로 인해 암 관련 사망을 보다 정확하게 예측할 수 있다는 내용이다.
Lobectomy in N1a Stage?
Urken23)은 림프절 전이가 존재하더라도 크기가 2 mm 미만의 미세침윤(micrometastases)의 경우 재발률이나 생존율에 영향을 미치지 않는다고 보고하였다. 하지만 2 mm 초과 특히 45세 이상의 경우 재발률과 사망률을 높인다고 보고하였다. 2015년 개정된 미국 갑상선학회 가이드라인에서도 미세침윤의 경우 재발위험이 5% 미만으로 낮지만, 3 cm를 초과한 큰 전이의 경우 20% 이상의 재발률로 인해 고위험군으로 분류하였다.2) 이보다 더 나아가 NCCN (National Comprehensive Cancer Network) 가이드라인에서는 미세침윤의 기준인 2 mm보다 큰 크기인 5 mm를 넘지 않거나 5개 미만의 전이의 경우 적은 양(small volume)의 중앙림프절 전이의 경우에는 완결절제(completion thyroidectomy)가 필수적이지 않다고 하였다.24) 엽절제술 후 중앙림프절 전이 발견 시 완결절제술이 필요한가에 대한 논란은 많지만, 남겨지는 전이 림프절이 없게 완전하게 절제를 해 낸다면 엽절제술로도 충분하겠다.
Lobectomy even in N1b Stage?
Fujiwara 등25)은 심지어 측경부 전이가 있는 환자에서도 엽절제술을 시행할 수 있겠다고 보고하였다. T1-T2 PTC 환자와 T3 PTC 환자로 구분하여 비교하였고, 엽절제술을 시행한 환자에서는 방사성동위원소 치료를 하지 않았다. 이들을 6.8년 추적하였는데 T3N1b 환자와 달리 T1N1b 혹은 T2N1b 환자에서는 전절제를 시행하고 동위원소 치료를 시행한 군이나, 엽절제를 시행하고 동위원소 치료를 시행하지 않은 군이나 재발의 차이를 보이지 않았다고 보고하였다. 그리고 T3N1b가 아닌 T1N1b 혹은 T2N1b의 경우에는 동위원소 치료가 큰 역할을 하지 않는다고 결론지었다.25)
Inappropriate Thyroid Lobectomy (iTL)
Suman 등4)은 2004-2014년 38,490명의 NCDB환자 중 엽절제술을 시행한 8083명의 환자를 분석하여 부적절한 엽절제술의 현황 및 문제점을 보고하였다. 8083명의 환자 중 1 cm를 초과하고 위험인자가 높아서 부적절한 엽절제(iTL)라 분류한 환자가 1552명으로 19.2%를 차지하였고, 이 들 중에는 194명의 cN1, 571명의 pN1, 307명의 lymphovascular invasion, 645명의 갑상선외 침윤, 567 positive margins, 42 미분화갑상선암(poorly differentiated thyroid cancer), 심지어 25명의 원격전이를 동반한 환자가 분포하였다. iTL군은 comorbidity, non-white, no insurance, low income 등의 환자가 많이 분포하였다. 적절히 엽절제술을 시행한 군은 10년 생존율이 92.4%였지만, 부적절한 엽절제술군(iTL)은 88.5%의 생존율을 보여 유의하게 생존율이 감소하였다(p<0.001). 단변량 분석에서 45세 이상, 남자, 동반질환이 있는 경우, 사보험이 아닌 정부주도보험자 혹은 무보험자, low income, 그리고 2 cm 초과의 유두상암에서 생존율을 낮춘다고 보고하였다. 이러한 고위험군 환자 특히 M1환자에서도 lobectomy를 시행한 뒤 완결절제술을 왜 하지 않았는지, 우리나라와는 많은 여건에서 차이를 보이지만 분명한 것은 상기의 고위험군에서는 완결절제가 필요하거나 초기 수술로 전절제술을 시행하여야 함을 알 수 있다.
Kluijfhout 등26)은 1-4 cm 유두상암 환자 1000명을 대상으로 전절제술이 필요한 환자의 비율을 검토하였다. 이들 중 현재의 가이드라인의 기준에 부합하는 엽절제술 환자는 287명(28.7%) 존재하였다. 더 나아가 287명 중 초기 엽절제술 이후 완결절제가 필요한 환자의 비율은 43% (122/287)가 존재하였고, 1-2 cm 크기의 유두상암 환자의 경우에도 36% (52/143) 정도 존재하였다. 이에 1-4 cm 크기 유두상암 환자의 57%의 환자에서 엽절제술을 시도해 볼 수 있겠다 보고하였다.
Inappropriate Total Thyroidectomy (iTT)
상기의 고위험군과 반대로, 1 cm 미만의 저위험군 미세유두상암에서 무분별하게 전절제술을 시행하고, cT3b 혹은 미세림프절 전이(micrometastases)가 발견되어 방사성요오드 치료까지 시행했던 환자를 부적절한 전절제술(iTT)로 간주하고 이러한 환자에서 절제범위 및 방사성요오드 치료의 축소도 고려해야 한다고 생각한다.
공격적인 조직학적 변이가 아니고 단일병소, 갑상선 내 국한, 림프절 및 원격전이가 없는 저위험군에서는 엽절제술을 시행하도록 하고, 부갑상선기능저하증의 위험성이 극히 드물기에 경험이 많은 갑상선외과의는 동측 예방적 중앙림프절절제술을 고려해 볼 수 있겠다.27)
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