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서론
글루카곤유사펩타이드-1 (glucagon-like peptide 1, GLP-1)은 음식 섭취 시 위장관 L세포에서 분비되는 인크레틴 호르몬으로, 포도당 농도에 의존적으로 인슐린 분비를 촉진하고 글루카곤 분비를 억제한다[1]. 그러나 체내에서 생성되는 GLP-1은 dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4)에 의해 수분 내 빠르게 분해되어 활성을 잃게 된다. GLP-1 수용체작용제(GLP-1 receptor agonist)는 DPP-4에 의해 가수분해되지 않는 GLP-1 유사체로 만들어진 제제이다. GLP-1 수용체는 췌장 β, α, δ 세포, 췌관, 신장, 폐, 심장, 면역세포, 말초 및 중추 신경계 등에 존재하며, GLP-1 수용체작용제는 GLP-1 수용체가 존재하는 여러 조직에서 다양한 효과를 나타낸다[2].
GLP-1 수용체작용제 종류로는 알비글루타이드(albiglutide), 둘라글루타이드(dulaglutide), 엑세나타이드(exenatide), 리라글루타이드(liraglutide), 릭시세나타이드(lixisenatide), 세마글루타이드(semaglutide)가 있으며, 이 중 exendin-4를 기반으로 개발된 exenatide, lixisenatide 와 GLP-1을 기반으로 합성된 albiglutide, dulaglutide, liraglutide, semaglutide로 나눌 수 있고, exenatide와 lixisenatide는 단시간 작용제로, 나머지는 장시간 작용제로 분류할 수 있다[3].
GLP-1 수용체작용제는 효과적인 혈당강하능뿐 아니라 체중 감소 효과, 심혈관 보호 효과, 신장 보호 효과 등이 알려지며 임상적으로 중요성이 커지고 있어, 이에 대해 정리해 보고자 한다.
본론
1. GLP-1 수용체작용제의 효과
1) 혈당 강하 효과
GLP-1 수용체작용제는 효과적으로 혈당을 강하시키는 것으로 알려져 있다. GLP-1 수용체작용제 단독 또는 다른 혈당강하제에 추가했을 때의 혈당강하능을 보여준 여러 무작위대조시험들이 있는데, 메트포민(metformin), 설포닐유레아(sulfonylurea), DPP-4 억제제, 싸이아졸리딘다이온(thiazolidinedione), SGLT2 억제제(sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor), 인슐린(insulin glargine, glulisine, lispro)과 비교하여 우월하거나 비열등한 혈당강하능을 보였다[4]. 한 메타분석에서는 GLP-1 수용체작용제가 위약 대비 당화혈색소를 1.02% 더 감소시켰고(95% confidence interval [CI], −1.10~-0.94), 설포닐유레아 대비 당화혈색소를 0.13% 더 감소시켰다(95% CI, −0.21~-0.04) [5]. 인슐린과 비교하여 비슷한 혈당강하효과를 보이면서, 인슐린보다 저혈당 위험 감소, 체중 감소 측면에서 우월하였다[6].
3) 심혈관계 보호 효과
GLP-1 수용체작용제는 체중감소, 혈당조절, 혈압 감소, 지질 개선 등 심혈관계질환의 위험인자들을 개선시킨다[13]. 또한 심장 및 내피세포에 직접적인 효과를 나타내는데, 산화질소(nitric oxide) 증가, endothelin-1의 감소, 활성 산소(reactive oxygen species) 감소, 염증 사이토카인 감소 등의 기전으로 죽상경화증의 진행을 예방하는 효과를 갖는 것으로 알려졌다[14].
여러 임상연구를 통해 GLP-1 수용체작용제의 심혈관계 보호 효과가 증명되고 있는데, 2형당뇨병 환자에서 GLP-1 수용체작용제의 심혈관질환 안전성을 평가한 7개의 대규모 무작위대조시험 − Evaluation of Lixisenatide in Acute Coronary Syndrome (ELIXA) [15], Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of cardiovascular outcome Results (LEADER) [16], Trial to Evaluate Cardiovascular and Other Long-term Outcomes with Semaglutide in Subjects with Type 2 Diabetes (SUSTAIN-6) [17], EXenatide Study of Cardiovascular Event Lowering (EXSCEL) [18], Albiglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and cardiovascular disease (Harmony Outcomes) [19], Researching cardiovascular Events with a Weekly INcretin in Diabetes (REWIND) [20], Peptide Innovation for Early Diabetes Treatment (PIONEER 6) [21] − 에서 GLP-1 수용체작용제가 심혈관질환 발생에 있어서 유익하거나 안전한 효과가 있음을 보여주었다. 이 중 LEADER 연구, SUSTAIN-6 연구, Harmony Outcomes 연구, REWIND 연구에서는 각각 liraglutide, semaglutide, albiglutide, dulaglutide군이 위약군에 비해 일차 종말점인 주요 심혈관계 사건(major adverse cardiac events; 심혈관질환에 의한 사망, 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중)이 유의하게 감소하였다. ELIXA 연구, EXSCEL 연구, PIONEER 6 연구에서는 각각 exenatide, 연속방출 exenatide, 경구용 semaglutide군이 위약 대비 심혈관질환 안전성에 대해 비열등함을 보여주었다(Table 1). 이 7개의 무작위대조시험을 메타분석하였을 때에는 GLP-1 수용체작용제가 주요 심혈관계 사건을 12% 감소시키는 것으로 나타났고(hazard ratio [HR], 0.88; 95% CI, 0.82~0.94), 심혈관질환에 의한 사망 12% 감소(HR, 0.88; 95% CI, 0.81~0.96), 뇌졸중 위험을 16% (HR, 0.84; 95% CI, 0.76~0.93) 감소시켰다[22].
Table 1.
Cardiovascular outcome trials with glucagon-like peptide 1 receptor agonists
| Parameter | ELIXA [15] | LEADER [16,25] | SUSTAIN-6 [17] | EXSCEL [18] | Harmony Outcomes [19] | REWIND [20] | PIONEER 6 [21] |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Drug | Lixisenatide | Liraglutide | Semaglutide | Exenatide | Albiglutide | Dulaglutide | Oral semaglutide |
| No. of patients | 6,068 | 9,340 | 3,297 | 14,752 | 9,463 | 9,901 | 3,183 |
| Median follow-up (yr) | 2.1 | 3.8 | 2.1 | 3.2 | 1.6 | 5.4 | 1.3 |
| Mean age (yr) | 59.9 | 64.3 | 64.6 | 61.0 | 64.1 | 66.2 | 66 |
| Mean BMI (kg/m2) | 30.1 | 32.5 | 32.8 | 32.7 | 32.3 | 32.3 | 32.3 |
| Mean HbA1c (%) | 7.7 | 8.7 | 8.7 | 8.1 | 8.7 | 7.3 | 8.2 |
| Mean DM duration (yr) | 9.2 | 12.8 | 13.9 | 13.1 | 13.8 | 10.0 | 14.9 |
| % CVD | 100 | 81 | 83 | 73 | 100 | 31.4 | 85 |
| % Heart failure | 22.5 | 17 | 24 | 16 | 20.2 | 8.6 | 12.2 |
| Primary outcomea | 4-point MACE | 3-point MACE | 3-point MACE | 3-point MACE | 3-point MACE | 3-point MACE | 3-point MACE |
| Non-inferior/superior to placebo | Non-inferior | Superior | Superior | Non-inferior | Superior | Superior | Non-inferior |
| CV outcomes | |||||||
| MACEs | 1.02 (0.89~1.17) | 0.87 (0.78~0.97) | 0.74 (0.58~0.95) | 0.91 (0.83~1.00) | 0.78 (0.68~0.90) | 0.88 (0.79~0.99) | 0.79 (0.57~1.11) |
| CV death | 0.98 (0.78~1.22) | 0.78 (0.66~0.93) | 0.98 (0.65~1.48) | 0.88 (0.76~1.02) | 0.93 (0.79~1.19) | 0.91 (0.78~1.06) | 0.49 (0.27~0.92) |
| Non-fatal MI | 1.03 (0.87~1.22) | 0.88 (0.75~1.03) | 0.74 (0.51~1.08) | 0.97 (0.85~1.10) | 0.75 (0.61~0.90) | 0.96 (0.79~1.16) | 1.18 (0.73~1.90) |
| Non-fatal stroke | 1.12 (0.79~1.58) | 0.89 (0.72~1.11) | 0.61 (0.38~0.99) | 0.85 (0.70~1.03) | 0.86 (0.66~1.14) | 0.76 (0.61~0.95) | 0.74 (0.35~1.57) |
| Unstable angina | 1.11 (0.47~2.62) | – | – | – | – | 1.14 (0.84~1.54) | 1.56 (0.60~4.01) |
| All deaths | 0.94 (0.78~1.13) | 0.85 (0.74~0.97) | 1.05 (0.74~1.50) | 0.86 (0.77~0.97) | 0.95 (0.78~1.16) | 0.90 (0.80~1.01) | 0.51 (0.31~0.84) |
| Heart failure | 0.96 (0.75~1.23) | 0.87 (0.73~1.05) | 1.11 (0.77~1.61) | 1.15 (0.94~1.18) | 0.85 (0.70~1.04) | 0.93 (0.77~1.12) | 0.86 (0.48~1.55) |
| Renal outcomes | |||||||
| Composite renal outcomesb | – | 0.78 (0.67~0.92) | 0.64 (0.46~0.88) | 0.88 (0.76~1.01) | – | 0.85 (0.77~0.93) | – |
| New-onset persistent macroalbuminuria | 0.84 (0.68~1.02) | 0.74 (0.60~0.91) | 0.54 (0.37~0.77) | – | – | 0.77 (0.68~0.87) | – |
| Persistent doubling of serum creatinine | 1.16 (0.74~1.83) | 0.89 (0.67~1.19) | 1.28 (0.64~2.58) | – | – | – | |
| ESRD | – | 0.87 (0.61~1.24) | 0.91 (0.40~2.07) | – | – | 0.75 (0.39~1.44) | – |
BMI, body mass index; DM, diabetes mellitus; CVD, cardiovascular disease; MACE, major adverse cardiac events; CV, cardiovascular; MI, myocardial infarction; ESRD, end-stage renal disease.
a Three-component included non-fatal myocardial infarction, non-fatal stroke or cardiovascular death; four-component also included hospitalization for unstable angina.
b LEADER: new-onset persistent macroalbuminuria, persistent doubling of serum creatinine level (and estimated glomerular filtration rate [eGFR] < 45 mL/min/1.73 m2), ESRD, death due to renal disease; SUSTAIN 6: new-onset persistent macroalbuminuria, persistent doubling of serum creatinine level (and eGFR < 45 mL/min/m2), ESRD; EXSCEL: new-onset persistent macroalbuminuria, ≥ 40% worsening of eGFR, ESRD, death due to renal disease; REWIND: new-onset macroalbuminuria, ≥ 30% worsening of eGFR, ESRD.
4) 신장 보호 효과
GLP-1 수용체작용제는 신장의 근위세뇨관에서 Na/H exchanger에 작용하여 나트륨의 재흡수를 억제함으로써 나트륨뇨배설(natriuresis)를 증가시킨다[23]. 이에 따라, 원위세뇨관에서 Na 증가로 tubular glomerular feedback이 유도되어 과여과(hyperfiltration)가 감소하게 된다. 이외에도 GLP-1 수용체작용제의 염증인자 감소, 안지오텐신 II 감소, 혈당 및 혈압 개선 등이 신장 보호 효과의 기전으로 제시되었다[24].
GLP-1 수용체작용제의 심혈관질환 안전성을 평가한 대규모 무작위대조시험들 중 일부에서 이차 종말점으로 신장에 대한 효과를 평가하였다(Table 1). LEADER 연구(liraglutide), SUSTAIN-6 연구(semaglutide), REWIND 연구(dulaglutide)에서 신장 관련하여 유익한 임상결과를 보였는데, 다량알부민뇨(macroalbuminuria) 발생을 감소시키는 효과가 주였다[17,20,25].
ELIXA 연구, LEADER 연구, SUSTAIN-6 연구, EXSCEL 연구, REWIND 연구를 포함한 메타분석에서 GLP-1 수용체작용제가 신장 관련 복합 사건(renal composite outcomes; 지속적 다량알부민뇨의 발생, 혈청 크레아티닌의 지속적인 두 배 상승, 사구체여과율 30% 또는 40% 이상 감소, 신대체요법 필요 또는 말기신부전, 신장병으로 인한 사망)의 발생 위험을 17% 감소시키는 것으로 나타났다[22]. GLP-1 수용체작용제가 다량알부민뇨를 포함한 신장 종말점은 유의하게 개선시켰으나(HR, 0.83; 95% CI, 0.78~0.89) 다량알부민뇨를 제외한 신장 종말점은 유의한 변화가 없었다[22].
5) 비알코올지방간질환
GLP-1 수용체작용제는 비알코올지방간질환에도 좋은 효과를 가지는 것으로 보고되고 있다. 동물실험 및 임상연구에서 GLP-1 수용체작용제가 간의 지방 축적과 염증을 감소시키고, 지방간염으로의 진행을 막는 효과를 보인 바 있다[26]. 비알코올지방간질환 환자에서 liraglutide, dulaglutide, exenatide가 간 및 내장 지방을 감소시키고, 간 조직 소견 및 간기능을 개선시키는 결과를 보였다[27–29]. 체중감소, 간 및 지방조직의 인슐린저항성 개선, 간세포에서 직접적인 지질대사의 개선, 염증 및 산화스트레스의 감소 등이 그 기전으로 제시된다[30].
6) 안전성 및 부작용
GLP-1 수용체작용제의 가장 흔한 부작용은 오심, 구토, 설사 등의 소화기계 이상반응으로, 약물 중단의 주요 원인이 된다. 소화기계 이상반응 발생률은 GLP-1 수용체작용제의 종류와 용량, 병용 혈당강하제의 종류 등에 따라 다르며, 단시간 작용제가 장시간 작용제보다 오심, 구토가 더 흔히 나타난다[31].
인슐린이나 설포닐유레아와 병용하지 않는 경우, GLP-1 수용체작용제로 인한 저혈당의 발생 위험은 낮다[32].
동물모델 연구에서 GLP-1 수용체작용제가 췌장염과 췌장 이형성(exocrine dysplasia)을 일으킬 수 있다고 제시되었으나[33] 대규모 무작위대조시험에서 GLP-1 수용체작용제가 췌장염이나 췌장암의 위험을 증가시키지 않았다[15–21].
동물모델에서 GLP-1 수용체작용제가 갑상선 부여포세포(C 세포) 증식 및 종양의 발생률을 증가시킨 바 있어[34], 사람에서의 자료는 없는 상태이나 갑상선 수질암의 과거력이나 가족력이 있는 환자 또는 2형 다발성 내분비선종(multiple endocrine neoplasia type 2, MEN2)이 있는 환자에서는 사용하지 않는다.
2. GLP-1 수용체작용제의 임상 적용
전술한 바와 같이 GLP-1 수용체작용제가 우수한 혈당 강하 효과, 체중 감소 효과, 낮은 저혈당 위험, 심혈관계 보호 효과, 신장 보호 효과를 지속적으로 보여주어, 최신 진료지침에서는 GLP-1 수용체작용제에 대한 권고 정도가 높아지고 있다.
미국당뇨병학회에서는 메트포민 단독치료로 혈당조절목표에 도달하지 못하여 이차약제 선택 시 환자의 동반질환 등을 고려하여 약제를 선택하도록 권고하는데, 죽상경화성 심혈관질환(atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD)이나 만성신장질환(chronic kidney disease)의 동반 여부를 확인하여 ASCVD가 동반된 환자에서는 유익한 심혈관질환 임상연구 결과가 증명된 GLP-1 수용체작용제나 SGLT2 억제제를 사용하도록 권고하였다[35]. 이 외에도 저혈당을 최소화하고자 할 때 선택할 수 있는 약제 중 하나, 체중 감량을 해야 할 경우 선택할 약제 중 하나로도 GLP-1 수용체작용제를 권고하였다. 또한 2형당뇨병 환자에서 주사제 고려 시 가능한 한 인슐린보다 GLP-1 수용체작용제를 우선하도록 권고하였다. 인슐린과 GLP-1 수용체작용제를 비교한 연구에서 GLP-1 수용체작용제가 기저인슐린보다 혈당강하능이 우수하거나 비슷하였고, 저혈당의 발생 위험이 더 낮았으며, 체중조절 측면에서 이점이 있었기 때문이다[35].
GLP-1 수용체작용제와 인슐린의 병용요법에 대한 임상연구와 임상적 활용도 증가하는데, 인슐린 치료 환자에게 추가 투여 시 식후혈당 감소 효과로 기저 인슐린의 약점을 보완할 수 있고, GLP-1 수용체작용제의 혈당 의존성 인슐린 분비 및 체중감소 효과로 인하여 인슐린의 부작용인 저혈당 및 체중증가에 대한 부담을 줄일 수 있다. 인슐린에 GLP-1 수용체작용제를 추가한 군과 인슐린 다회요법을 비교한 메타분석에서 당화혈색소 감소는 두 군 간 차이가 없었고, 인슐린 GLP-1 수용체작용제 병용군에서 체중 감소가 더 크고(Δ = −3.72 kg; 95% CI, −4.49~-2.95; P < 0.001), 저혈당 발생이 더 적었으며(relative risk, 0.46; 95% CI, 0.38~0.55; P < 0.001), 일일 인슐린 사용량도 더 적었다[36].
대한당뇨병학회의 최신 진료지침에서도 GLP-1 수용체작용제 관련 내용으로 다음을 포함한다[37].
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