RFA는 효과적인 최소 침습적 치료 방법이다. 고주파 교류전류를 가하여 암세포 내부에 이온 불안정(ionic agitation) 을 유발하면서 마찰열을 발생시키고, 수분을 기화(evaporation) 시키면서 종양 부위의 응고 괴사(coagulation necrosis), 단백질 변성(protein denaturation) 그리고 항암 면역 반응을 유도한다.^2,5 RFA 에너지는 고주파 전류의 전압과 소작 시간에 비례하여 커지고 전극과 병소 간의 거리가 멀어지면 반비례하여 감소한다. 보통 50℃ 이상의 마찰열은 세포벽 파괴와 단백질 변성을 통해 비가역적 세포 손상을 유도하지만, 100℃ 이상의 고온은 RFA 카테터 팁 주변 조직에 응고체(coagulum) 를 형성하고 전류의 저항을 높이기 때문에 오히려 RFA의 효율을 떨어뜨린다.⁶ 이런 이유로 최근에는 RFA 카테터 내부에 냉각수를 관류시키거나, 온도 센서를 결합하여 RFA 시술 동안 적정 온도를 유지하는 방법이 도입되어 사용되고 있다. 또한 RFA 시 열 배출 현상(heat sink phenomenon) 이 발생할 수 있는데, 이는 병변 주위 혈관의 냉각 효과로 조직내 온도하강 효과가 발생하면서 치료 효과가 떨어지는 현상으로, 혈관과 인접한 부위의 RFA는 주의가 필요하다. RFA 는 발생 방법에 따라 단극형(monopolar)과 양극형(bipolar) 두 가지 방식으로 나뉘는데, 고형암에 사용되는 일반적인 RFA는 접지패드(grounding pad) 를 신체 부위에 부착하고 RFA 전극을병변 부위에 위치시키면서 에너지를 전달하는 단극형 기기이고, ERCP 유도하 ID-RFA 는 카테터에 복수의 전극을 부착시켜 두 전극 간의 고주파를 이용하는 양극형 기기이다.

담관내 RFA 는 ERCP 또는 경피적담관배액술/담관경을 통해 유도철사(guidewire) 를 담관내 위치시키고 이후에 RFA 카테터를 삽관하면서 시행한다. 현재까지 상용화 되어 있는RFA 카테터는 Habib Endo-HBP™ (Boston scientific, Marlborough, MA, USA) 와 endoluminal radiofrequency ablation (ELRA) RFA catheter™ (Starmed, Goyang, Korea)가 있다. Habib Endo-HBP™ 카테터는 1.8 m 길이의 8-Fr (2.6 mm) 양극형 카테터로 2개의 8 mm 전극이 8 mm간격으로 선단부에 위치하고 유도철사(guidewire) 를 따라서ERCP 십이지장경 내로 삽입될 수 있다.⁷ Habib Endo-HBP™ ID-RFA의 적절한 설정값은 다양한 연구에서 제안되었지만, 일본의 ex-vivo pig liver를 이용한 전임상 동물 실험에서는 7-10 W, 120 초 ID-RFA 시술의 안전성을 보고하였고,⁸ 임상적으로는 7-10 W, 90초 ID-RFA 설정값이 가장 흔하게 이용된다. ELRA RFA 카테터는 국내 기술로 개발된 제품으로 1.75 m 길이의 7-fr 구경 양극형 카테터로 11 mm, 18 mm, 22 mm, 33 mm의 4가지 다양한 길이 형태가 있다(Fig. 1). Habib Endo-HBP™ 와 가장 큰 차이점은 내부에 온도 센서가 결합되어 있어, RFA 시술 중에 선단부의 온도를 측정하여 설정 온도이상으로 측정되면 RFA가 자동적으로 중단되면서 과열을 방지하는 온도 조절(temperature controlled) 기능이다. 안전하고 효과적인 ID-RFA를 위해서는 적절한 ELRA RFA 설정값이 필요하고, 저자 등은 in vivo 전임상 동물 실험을 통해 7-10 W, 120초, 목표 온도 80℃ RFA 설정의 안정성을 보고하였으며 추가적인 연구를 통해 담관의 위치를 세분화하여 원위부 총담관에서는 7-10 W, 80℃, 120초의 설정, 반면에 간문부 주위의 담관에서는 가급적 짧은 ELRA RFA 카테터를 이용하면서 7 W, 80℃, 60-120초의 설정이 적합함을 제시하였다.^9-11

RFA는 가시적으로 치료 범위를 확인할 수 없는 단점이 있기 때문에 실제 ID-RFA 치료 이후 담관내 괴사 정도 및 효과범위를 예측하기 위한 추가적인 전임상 동물 실험 연구도 진행되었다. Habib Endo-HBP™ RFA 의 경우는 in vitro 돼지담관에서 괴사 깊이가 2.6-4.1 mm로 확인되었고, 저자 등의ELRA RFA 카테터를 이용한 in vivo 전임상 동물 실험에서는 80℃ 7-10 W, 120초의 RFA 설정에서 minipig 정상 담관에서 조직내 괴사 깊이는 1.7-4.3 mm로 측정되었다.⁹ 사실두 종류의 RFA 카테터 모두 ID-RFA 시술 방법은 대동소이하다. 먼저 ERCP 로 유도철사를 담관내 삽관하고 투시방사선 하에서 병변 부위를 확인하고 RFA 카테터의 전극 부위를 위치시킨다. ID-RFA 시술은 권고되는 RFA 설정값을 사용하고, 만약 길이가 긴 병변이라면 ID-RFA 를 겹쳐서 반복 시행한다. 이후에 풍선 카테터를 이용해 소작된 괴사 조직을 제거하면서 담관조영술을 시행하고 천공 및 합병증 여부를 감별한다. ID-RFA 이후 일시적인 부종으로 협착이 악화되거나, 장기적으로는 섬유화가 발생하여 후기 협착이 발생하기 때문에,¹⁰ 적절한 담즙 배액을 위해서는 시술 이후 플라스틱 또는 자가팽창형 금속 스텐트(self expandable metallic stent, SEMS) 를 추가적으로 삽입하는 것이 필요하다(Fig. 2).

RFA의 절대 금기증은 심장박동기, 임신 및 응고장애 등이지만, 대부분의 악성 담관 협착 환자에서 ID-RFA 는 큰 어려움이 없이 시행할 수 있는 치료법이다. 다만 ID-RFA는 다양한 합병증의 위험성이 있기 때문에 항상 시술에 주의가 필요한데, 기존 문헌에서는 비록 소규모 연구가 대부분이지만 부작용 발생률이 약 1-20% 로 보고된다.^12,13 가장 흔한 부작용은 경미한 담관염과 췌장염이지만,³ 간혹 간경색(hepatic infarction), 혈액담즙증(hemobilia), 간농양, 패혈증, 문맥 혈전증, 사망 등의 심각한 부작용이 발생할 수 있다.^14-16 그러나 최근 안전하고 효과적인 ID-RFA의 기계적 설정값이 제시되고 다양한 시술 경험이 쌓이면서 중증 부작용의 빈도는 점차 감소하는 것으로 생각된다.^11,17-19

ID-RFA의 안정성에 대해서 고려해야 할 또 한 가지 내용은 전임상 동물실험의 정상 대동물 담관과 실제 악성 담관 협착 환자의 담관 간의 ID-RFA 안정성과 효과 차이이다. 저자 등은 지연 수술이 필요한 원위부 담관암 환자 8명을 대상으로 수술 전 ID-RFA (10 W, 80℃, 120초)를 시행 후 수술을 시행하였고, 병리 조직 검사를 통해 실제 악성 담관 협착 환자의RFA 이후 조직 변화를 확인하였다. 모든 환자는 ID-RFA 이후 수술을 받을 수 있었고, 담관내 RFA 최대 괴사 깊이 중앙값은 4 mm (range 1-6 mm), 효과적인 담관 소작 비율(조직학적 소작 길이/투시 방사선상 RFA 전극 길이)은 중앙값 72% (range 42.1-95.3%)로 확인되었다.²⁰

ID-RFA 의 임상 연구는 대부분 소규모 연구 결과들이지만, 최근 다양한 임상 연구가 발표되면서 ID-RFA 의 기술적 안전성과 효과가 검증되었다(Table 1).^{11,14-19,21-30} 현재까지 대부분의 연구는 Habib Endo-HBP™ RFA 카테터를 이용하였고, 시술 이후에 다양한 스텐트가 사용되었다. 국내에서 ELRA RFA를 이용한 전향적 다기관 연구¹⁹에서는 30명의 수술 불가능 원위부 담관 협착 환자를 대상으로 ID-RFA 이후 비피막성SEMS를 삽관하였고, 비록 단일군 연구이기는 하지만 악성담관 협착에서 ID-RFA 이후 스텐트의 개통 기간은 236일로효과적인 치료법임을 확인할 수 있었다.

최근 ID-RFA 의 긍정적인 치료 효과를 검증하기 위한 여러 비교 연구가 진행되었는데, ID-RFA 이후 스텐트를 삽입한 군과 스텐트 단독 사용군을 비교한 메타분석 연구에서는ID-RFA군이 생존 기간이 연장됨을 보고하였다(285 days vs. 248 days; p<0.001).³¹ Yang 등¹⁸의 전향적 비교 연구에서는수술 불가한 간외 담관암 65명 환자를 대상으로 ID-RFA 와 스텐트를 삽입한 경우와 스텐트 단독을 비교하였는데 ID-RFA 와 스텐트를 사용한 군이 생존 기간(13.2±0.6 months vs. 8.3±0.5 months; p<0.001), 스텐트 개통 기간(6.8 months vs. 3.4 months; p=0.02) 이 향상되어 ID-RFA가 효과적인 치료법임을 제시하였다. 그러나 상기 기술한 두 연구는 해석에 주의가 필요한데, 메타분석은 저품질의 데이터가 포함된 미발표 초록 2개가 분석에 포함되었고, 담관 협착의 부위별 차이와 경피적/내시경 접근법 차이 등의 ID-RFA 치료 효과에 영향을 줄 수 있는 변수가 분석되지 않은 문제점이 있다. 또한Yang 등¹⁸의 연구도 표본 크기가 작았고 ID-RFA 가 과연 어떻게 생존 기간을 연장하는지에 대한 이론적 가설을 설명할수 없는 문제점이 있다. 반면에 대조적인 ID-RFA 효과 결과도 발표되었는데, 수술 불가능한 악성 담관 협착 48명을 대상으로 진행한 국내 전향적 무작위 2상 연구에서는 ID-RFA 와 스텐트를 시행한 군과 스텐트 단독군이 생존 기간과 스텐트의 개통 기간 모두 차이가 없었다(132 days vs. 116 days, p=0.44; 244 days vs. 180 days, p=0.28).³² 이러한 상충되는 결과로 아직도 ID-RFA 의 긍정적인 치료 효과는 일반화되지 못하였지만, 최근 Gao 등³³의 절제 불가능한 담관암 및 바터팽대부암 174 명의 환자를 대상으로 시행한 전향적 비교 연구에서는 ID-RFA의 치료 효과가 보고되었다. 이 연구에서는ID-RFA (+stent) 그룹과 스텐트 단독 그룹을 무작위 배정하고 ID-RFA 그룹은 약 3개월 간격으로 ID-RFA를 2차례 반복하였는데, 흥미롭게도 ID-RFA군에서 생존 기간 연장이 확인되었고(14.3 vs. 9.2 months; hazard ratio [HR] 0.49, 95% CI 0.35-0.68; p<0.001), 담관암 하위 분석에서도 마찬가지로 생존 기간의 연장이 확인되었다(13.3 vs. 9.2 months; HR 0.55, 95% CI 0.39-0.77; p<0.001). 아직 완전히 결론 지을 수는 없지만, 최근 연구에서는 ID-RFA의 긍정적인 치료 효과가 보다 더 강조되고 있다.^29,30,33-35

ID-RFA 는 절제 불가능한 악성 담관 폐쇄에서 매력적이고 효과적인 치료법이지만 담관과 혈관이 복잡한 구조로 구성된 간문부에서는 ID-RFA 관련 합병증의 잠재적 위험성이 더 높다. 간문부 담관암으로 발생한 악성 담관 협착은 치료 방법이 제한적이기 때문에 ID-RFA 치료는 효과적인 추가 치료법으로 기대되지만 아직 이에 대한 연구는 부족하다. 간문부 담관은 간동맥과 매우 가깝게 위치하고, ID-RFA 시 혈관 손상이 유발될 가능성이 높고, 이런 이유로 담관 협착 부위의 위치에 따라 ID-RFA 는 개별적인 접근이 필요하다. 저자 등은 전임상대동물실험을 통해 6마리 minipig 간문부 담관에서 ID-RFA를 시행하였는데, 이 중 10 W, 120초, 75-80℃ ID-RFA 를 시행한 4마리는 천공, 2마리는 간동맥 손상이 발생하였고, 11 mm ELRA RFA (7 W, 60초, 80℃)를 시행한 2마리는 부작용이 발생하지 않았다.¹¹ 상기 연구의 결과를 토대로 간문부주위 담관에서는 11 mm의 짧은 ELRA RFA 카테터를 이용하여 7W, 80℃ ID-RFA를 시행하는 것이 바람직할 것으로 생각된다. 또한 Habib Endo-HBP™ 는 24 mm의 카테터로비교적 길기 때문에 각도가 많이 꺾이는 간문부 담관에서는 적합하지 않고, ELRA RFA 카테터는 11 mm 길이의 짧은RFA 카테터를 사용할 수 있어 간문부에서 좀 더 안전하고 효과적으로 사용될 수 있을 것으로 생각된다. 최근 간문부ID-RFA의 다양한 결과가 보고되고 있지만,^33,36 간문부 담관에 대한 연구는 아직 부족하기 때문에 ID-RFA 의 스텐트 개통기간 연장과 생존 기간 향상 여부를 검증하기 위해서는 추가적인 잘 설계된 임상 연구가 필요하다.

또 다른 흥미로운 주제는 항암제와 ID-RFA 의 복합 효과이다. ID-RFA의 국소 치료 효과와 항암 치료의 전신 효과는 상승 작용을 통해 향상된 치료 성적을 보일 수 있다. 최근 발표된 국소 진행성 간외 담관암 환자 174 명을 대상으로 S-1 항암제와 ID-RFA 병합한 치료군과 ID-RFA 단독 치료군을 비교한 전향적 다기관 연구에서는 항암제 병용 ID-RFA 군이 보다 긴 생존 기간과 스텐트 개통 기간을 보였다(16.0 vs. 11.0 months; p<0.001 and 6.6 vs. 5.6 months; p=0.014, respectively).³⁵ 비록 S-1 이 국내에서 인정되고 있는 담관암의 일차 항암 치료제가 아니고, 항암제가 기본적으로 필요한 환자들에서 ID-RFA 만 시행한 문제점이 있지만, 이 연구는 ID-RFA 와 항암 병용 치료법을 통해 보다 효과적인 치료가 이루어질 가능성을 제시하고 있다.

ERCP 유도 ID-RFA의 적응증은 고식적인 악성 담관 협착 외에도 최근 바터팽대부암 및 SEMS 폐쇄의 치료법으로 확장되고 있다. 내시경 유두 절제술 후 잔류(residual) 또는 재발성(recurrent) 바터팽대부 선종에서 ID-RFA는 보조적인 치료법으로 효과가 알려져 있고,^37-40 비록 후향적 연구이기는 하지만수술 불가능한 바터팽대부암에서 ID-RFA 가 종양을 소작하여 제거할 수 있음이 보고되어 다양한 바터팽대부 병변에서ID-RFA 적용이 시도되고 있다.³⁴ 또한, 일차 담즙 배액을 위한 SEMS 사용 후 재협착이 발생한 경우 스텐트 안쪽의 종양성장(tumor ingrowth) 부위에 추가적인 ID-RFA를 시행하여 스텐트 개통을 시도하는 실험적인 연구가 시도되고 있으며, 일부 환자에서는 스텐트 내(in stent) ID-RFA가 안전하고 유용한 것으로 보고되었다.^41,42