활동성 궤양성 대장염 환자에 대한 대변이식의 효과에 대해 4개의 무작위배정 대조 연구가 진행되었는데(Table 1),^26-29 이 중 세 개의 연구에서는 긍정적 결과를 보고하였다.^26,28,29궤양성 대장염 환자에게 7회에 걸쳐서 대변이식을 시행한 최근 연구에서도 치료 효과를 보였다.^30,31 140명의 궤양성 대장염 환자를 대상으로 시행된 무작위배정 대조 연구에 대한 메타 분석에서도 대변이식은 임상적 관해율을 높였고(OR=2.89, 95% CI 1.36-6.13, p=0.006), 최소치료환자수(number needed to treat)는 5 (5명에게 대변이식을 하면 이 중 1명에서 효과가 있음)였다.¹⁰ 고식적 치료 또는 생물학 제제를 사용중인 궤양성 대장염 환자에서 스테로이드 의존성을 보일 때도대변이식 치료를 시행하면(0, 2, 6, 10, 14, 18, 22주), 양호한임상 결과(임상적 관해 57.6%, 임상적 반응 93.9%, 내시경적관해 78.8%)를 보인다 하였다.³² 최적의 투여 경로를 알아보았을 때, 하부위장관 경로로 투여하는 것이 더 우월하다는 메

타 연구가 있지만,¹⁰ 처음 시도 때는 대장내시경을 사용하고그 이후에는 관장의 형태로 투여해도 치료 효과를 보인다는발표도 있기 때문에,^28,29 향후 투여 경로에 대한 추가 연구가필요하겠다. 궤양성 대장염 환자에서 동결건조 분변 캡슐 제제를 이용하여 치료 효과를 확인한 대규모 연구는 없지만, 15명의 환자를 대상으로 한 이중맹검을 통한 무작위배정 대조 연구에서 대변이식군은 대조군에 비해 투여 12주째 임상적 반응(29% vs. 0%) 및 내시경적 반응(43% vs. 0%)에서 우월함을 보여주었다.³³ 기증자의 선택에 있어서는 유전학적 및 환경적 인자를 공유할 가능성이 있는 직계 가족보다는 관련이 없는 사람을 선택하는 것이 이론적인 장점이 있을 수 있겠고, 미생물 다양성이 더 증가할수록 치료에 대한 반응이 높아질 가능성이 있기 때문에 다양한 공여자의 대변을 사용하는 것이 바람직하다.^28,29 그러나, 현재까지 수행된 연구들은 적은 수의 환자를 대상으로 하였고, 이질적인 연구 설계 및 충분치 않은 추적 관찰 기간 등으로 인해 대변이식의 효과 및 안정성에 대한 확실한 근거를 주지 못하고 있다.^8-10 궤양성 대장염 환자에서 대변이식 치료는 임상적 관해 및 내시경적 관해를 가져오는 데 도움이 된다고 하지만,^10,32 최종 결론을 내리기에는 아직 이르다.

크론병 치료에 있어 대변이식의 효과를 평가한 무작위배정대조 연구는 없지만 성인과 어린이를 포함한 비교적 작은 규모의 코호트 연구에서 보면, 임상적 관해는 0-76.7%까지 다양하였다(Table 2).^34-37 4개의 사례 보고서와 7개의 코호트 연구를 포함한 11개 연구에서 임상 관해율은 50.5% (n=42/83)였고, 대변이식에 기인된 심각한 부작용 보고는 거의 없었다.¹⁰ 그러나 동일하지 않은 표현형(phenotype), 질병 활성도 및 대변이식 프로토콜로 인해 연구 상호 간의 해석에는 제한점이 있었다. 성인 크론병 환자에서 유병 기간 및 현재 사용 중인 생물학제제를 계층화하여 할당한 후, 대변이식(처음에는 대장내시경으로 투여하고, 그 이후에는 동결건조 분변 캡슐을 일주일 간격으로 투여)군과 위약군의 임상 및 내시경적 반응 평가를 8주째 시행하고, 대변이식에 대해 반응을 보인 군의 경우 2주 간격으로 대변이식을 계속 시행하는(개방 연구) 무작위배정 대조 연구(NCT03078803) 결과가 나오면, 크론병 환자에서 대변이식의 효과 및 안전성에 대한 유용한 정보를 얻을 수 있을 것으로 기대된다.³⁸

대부분의 연구에서 주요한 또는 심각한 부작용에 대한 보고는 없었고, 대부분 일시적인 위장관 증상으로서 복부 팽만감, 속 부글거림, 복통, 설사 등이었다. 비위관을 이용한 대변이식의 경우 흡인성 폐렴의 위험이 있으므로 주의가 필요하다.³⁹ 최근에 대변이식 후 광범위 베타-락탐 분해효소(extended-spectrum beta-lactamase)를 생성하는 Escherichia coli 에 의해 사망한 두 명의 환자에 대한 보고가 있었으므로,⁴⁰ 향후 기증자 선별 검사를 엄격하게 하기 위한 안전성 가이드라인의 확립이 필요할 것이다. 또한 SARS-CoV-2 바이러스는 구강 면봉을 이용한 바이러스 검사에서 음성이라 하더라도 대변 검체에서는 RNA 양성을 보일 수 있기 때문에,^41,42 기증자를 통한 SARS-CoV-2 바이러스의 전파를 차단하기 위해서는 최근에 바이러스 관련 증상이나 호발 지역을 여행한 기왕력이 있는지를 확인해야 할 필요가 있다.

염증성 장질환에서 대변이식 치료가 관해의 도입 및 유지에 도움이 되지만, 이러한 효과가 현재 사용 중인 생물학 제제 및 저분자 약물을 대처할 정도로 효과적인지 그리고 효과의 지속성이 유지될 것인지에 대한 추가 연구가 남아있다. Clostridium difficile 감염과 염증성 장질환 모두 장내 미생물 불균형이 관여하지만, 염증성 장질환의 경우 다양한 요소들이 질병 발생에 관여하기 때문에 Clostridium difficile 감염보다 대변이식의 효과가 더 낮게 나오는 것은 사실이다. 미국, 유럽에서는 Clostridium difficile 감염 이외의 질환에 대해서 대변이식의 임상 사용에 대한 허가는 없는 상태이지만,^16,18 최근 발표된 호주의 대변이식에 대한 합의문에서는 궤양성 대장염의 관해 유도에 있어 대변이식의 효능에 대한 언급을 하고 있다.⁴³ 현재, 염증성 장질환 치료에 경험이 많은 센터를 통해 제한된 환자에서 대변이식이 시행되고 있는데, 비약물적인 치료법에 관심이 있는 환자에서 면역 기반 치료를 원하지 않거나 면역 기반 치료에 대한 불내성을 보이는 경우에 시도해 볼 수 있다.⁹ 임상에서 대변이식 치료를 고려할 때 어떠한 표현형을 보일 때 사용해야 할 것인지, 어떤 약제를 사용 중일 때 또는 계획하고 있을 때 사용해야 할 것인지, 주입 경로, 수퍼 기증자(super donor)의 조건, 시술 횟수, 어떠한 대변을 사용해야 하는지(신선 또는 동결), 대변이식 전에 항생제를 사용해서 유해한 균을 줄이는 것이 효과가 있을지 등에 대한 궁금증들이 향후 대규모 전향 연구를 통해 해결되어야 할 것이다. 이러한 과제들이 차례로 해결된다면 각 환자의 마이크로바이옴 프로파일링에 따른 개별화된 치료도 가능할 것으로 기대된다.

미생물기반 치료제에 대한 연구는 일부를 제외하고는 대부분 전임상 단계이다. 크게 다섯 가지 기전으로 분류할 수 있는데,²¹ 첫 번째는 마이크로바이옴(microbiome)에 대한 조절제(modulator)이다. Zoenasa (N-acetyl cysteine, phosphatidylcholine 및 메살라민 제형)는 점막 방어벽을 강화시키는 역할을 하고 원위부 궤양성 대장염 환자를 대상으로 연구를 진행하고 있다. 이외에도 Immuron (구강 면역치료로서 특이적 미생물군체를 줄이거나 증가시킴), BiomX (박테리오파지를 이용하여 유해균을 직접 표적함), Eligo (CRISPER를 이용하여 세균을 고갈시킴), Ecoactive (크론병에서 장부착 침습성 대장균을 고갈시키는 박테리오파지 칵테일), EB-8018 (크론병에서 fimH를 차단하여 장부착 침습성 대장균을 고갈시킴)등이 있다.²¹ 두 번째는 백신을 제외한 살아있는 미생물로 된 치료 물질을 약으로 규정하고 “live biotherapeutic product (LBP)” 로 명명하였으며, 미국은 마이크로바이옴 치료제를 LBP로 분류해 시험용 신약을 신청하기 위한 가이드라인을 발표한 바 있다.⁴⁴ SER287 (naturally derived community, 궤양성 대장염에서 2상), VE202 (synthetic community, 궤양성 대장염에서 1상), RBX2660 (소아 궤양성 대장염에서 1상), Thetanix B (크론병에서 1상) 등이 있고, LBP는 여러 신호경로와 연결되어, 다양한 생리적 효과를 나타내는 다면적 효과(pleiotropic effects)가 있기 때문에 안전성에 있어 특별한 주의가 필요하다.²¹ 세 번째는 미생물 분비 단백질(microbe effector)로서 세포에 특이적 효과를 미치고, 전통적인 약물 개발 전략을 따른다. EB110 (미생물 유래 대사산물로 크론병 발생과 관련), SG2-0776 (염증성 장질환에서 장 치유에 관련)등이 있지만 아직 전임상 단계이다.²¹ 네 번째는 제형화 전략(formulation strategies)이다. LBP를 더 잘 전달하기 위해서 제형에 주력해 왔고, Genicel 캡슐(대장에서 LBP가 방출되도록 2개의 개별적인 pH 의존 메커니즘을 가짐), Aquashell (pH-민감 제형으로 대장 방출), Duocoat (pH-민감 제형으로 십이지장에서 방출) 등이 개발되었다.²¹ 마지막으로 장내 세포와 미생물의 상호작용을 표적하는 것으로서 SGM-1019 (인플라마좀에 영향을 미치는 저분자, 염증성 장질환에서 1상)이 소개되어 있다.²¹ 특이적 장 보호 미생물 균주 또는 그들의 대사물의 다양한 조합을 사용하는 미생물기반 치료제의 사용은 전체 대변이식에 비해서 안전하고 잠재적으로 더 효과적일 수 있다. 아직은 시작 단계에 불과하지만, 마이크로바이옴과 인간 세포 사이의 상호작용에 대해 우리가 더 잘 이해하게 되면 대변 내의 세균과 대사물에 대한 개인별 프로파일에 기초하여 개인 맞춤형 치료에 더 가까이 갈 수 있을 것으로 기대된다.