PDF
Citation
Print
서 론
UGT1A1유전자는 2번 염색체 장완(2q37)에 위치하며 간에서 빌리루빈 대사에 관여하는 효소인 uridine diphosphate-glucuronosyltransferase 1A (UGT1A1)를 인코딩한다[1, 2]. UGT1A1 유전자 변이는 길버트 증후군(Gilbert syndrome), 크리글러-나자르 증후군(Crigler-Najjar syndrome)과 같은 비결합 고빌리루빈혈증 질환(unconjugated hyperbilirubinemia disorder)과 연관되어 있으며, 약물유전학적으로 UGT1A1*28, UGT1A1*6와 같은 대립유전자(allele) 보유 여부에 따라 약물대사 정도가 달라지는 것으로 알려져 있다[3, 4]. UGT1A1*37 대립유전자는 UGT1A1 유전자의 촉진자(promoter) 부위에 위치한 변이로 UGT1A1 효소 활성도 감소에 관여하며 아프리카인을 제외한 인종에서는 극히 드물고 한국인을 포함한 아시아인에서는 보고된 바 없다[5-7].
저자들은 췌장암으로 진단받은 69세 한국인 여성 환자의 항암화학요법 전 시행한 UGT1A1 유전형 검사(genotyping)를 통해 아시아인에서 최초로 검출된 UGT1A1*37 대립유전자의 증례를 보고하고자 한다.
증 례
69세 여성이 10일 전부터 발생한 황달을 주소로 내원하였다. 고혈압, 당뇨, 고지혈증으로 타 병원에서 약물치료 중인 것 이외에는 과거력, 가족력상 특이 소견은 없었다. 내원 당시 시행한 간기능 검사에서 AST 223 IU/L, ALT 215 IU/L, total bilirubin 32.9 mg/dL, gamma-GT 2,788 IU/L였으며 HBsAg, Anti-HCV 검사 결과는 음성이었다. 복부 컴퓨터 단층촬영상 담도 및 췌도의 확장을 동반한 3×1.6 cm 크기의 췌장 두부의 악성종양이 관찰되었고 종양표지자 검사에서 CA 19-9는 520.0 U/mL로 확인되었다. 이에 시행된 흡인 생검상 선암종(adenocarcinoma)에 가까운 비정형세포(atypical cell)가 관찰되었으며 자기공명 담췌관조영술 및 양전자 컴퓨터 단층촬영 결과를 종합하였을 때 절제가 가능한 췌장암으로 판단되었다. 경피경간담관배액술 후 유문보존췌십이지장절제가 이루어졌으며 조직 검사 결과 American Joint Commission on Cancer (AJ-CC) 8th Edition Staging System에 따라 IIB 기(T1N1M0) 도관선암종(ductal adenocarcinoma)으로 확인되었다.
절제술 후 보조요법으로 단독 항암치료가 결정되었으며 FOLFIRINOX 요법 약물 중 하나인 이리노테칸(irinotecan)의 독성 증가 가능성을 예측하기 위해 UGT1A1 유전형 검사를 시행하였다. 환자의 전혈로부터 Qiagen DNA Blood Mini Kit (QIAGEN Inc, Valencia, CA, USA)를 이용하여 DNA를 추출하였고, UGT1A1 유전자의 TATA box를 포함한 촉진부, 1번 엑손 및 근접 인트론 부위에 대한 중합효소연쇄반응법 및 직접염기서열분석법을 시행하였다. 중합효소연쇄반응에 사용된 시발체는 G71F (5´-GCTCCACCTT-CTTTATCTCTGAA-3´)와 G71R (5´-AGGCCATGAGCTCCTTGTT)이며 GeneAmp PCR system 9700 (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA)을 이용하여 증폭되었다. 전기영동을 통하여 증폭산물을 확인하였으며 DokDo-Prep gel extraction kit (Ecocell, Hanam, Korea)을 이용한 용출 및 알코올 정제 후 3500 Dx Genetic Analyzer (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA)를 이용한 직접염기서열분석이 시행되었다. 염기서열은 National Center for Biotechnology Information database (https://www.ncbi.nlm.nih.gov)에 등록된 UGT1A1의 표준염기서열 NM_000463.2을 참조하여 Sequencher 5.0 (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA)으로 분석되었으며, UGT1A1 대립유전자 명명법 가이드라인(https://www.pharmacogenomics.pha.ulaval.ca/wp-content/uploads/2015/04/UGT-1A1-allele-nomenclature.html)을 준수하였다. 분석 결과, 환자로부터 UGT1A1 유전자 촉진부에 위치한 TATA box의 티민-아데닌(thymine-adenine, TA) 반복이 6개(TA6)인 야생형이 아닌 7개와 8개의 이형접합 형태(UGT1A1*28/*37)로 관찰되었다(Fig. 1). 해당 유전형은 이리노테칸의 독성 증가와 연관되어 있고 특히 중증 호중구감소증 발생에 대한 보고가 있었다[8]. 이에 따라 본 환자에서는 젬시타빈(gemcitabine) 단독요법이 절제술 후 보조요법으로 최종 결정되었다. 6주기의 젬시타빈 치료 후 시행한 복부 컴퓨터 단층촬영상 췌장암의 재발 소견은 관찰되지 않았으며 CA 19-9 수치는 16.8 U/mL로 확인되었다. AST와 ALT 수치는 각각 17 IU/L, 13 IU/L로 감소하였으며 total bilirubin도 0.8 mg/dL로 회복되었다. 6주기의 항암치료 동안 호중구감소증은 관찰되지 않았으며 치료기간 중 가장 낮은 호중구 수치를 보인 결과는 백혈구 5.29×109/L, 호중구 분획 52.5%이었다. 그 외 항암치료 동안 설사를 포함한 약물 부작용은 관찰되지 않았다.
고 찰
UGT는 어떤 물질을 수용성 대사산물로 전환시키는 글루쿠로나이드화(glucuronidation) 반응을 촉진하는 효소로서, 체내 내인성 물질뿐만 아니라 친유성 약물(lipophilic drug)을 포함한 외부 화합물을 대사하는데 중요한 역할을 한다[4]. UGT1A1은 UGT 아과(subfamily) 단백질로서 빌리루빈을 유일하게 글루쿠로나이드화시킬 뿐만 아니라 특정 약물 대사에 관여하고 있으며, UGT1A1 유전자의 다형성(polymorphism)에 따라 UGT1A1의 활성도가 다르게 나타날 수 있다[3, 6, 9, 10]. UGT1A1 유전자의 촉진부에 위치한 TATA box는 UGT1A1의 발현에 영향을 주는 변이가 빈번하게 일어나는 곳으로, 5개부터 8개까지의 TA 반복을 보일 수 있으며 야생형인 UGT1A1*1은 6개의 TA 반복을 가진다[5]. TA 반복이 많아지는 UGT1A1*28 (TA7), UGT1A1*37 (TA8)의 경우 전사인자 II D-결합 단백질(transcription factor II D-binding protein)과의 친화도가 감소하여 UGT1A1의 활성도가 감소하게 되고[6, 11, 12] 결과적으로 길버트 증후군과 같은 고빌리루빈혈증 또는 항암제 독성 발생 가능성을 높인다[13-15].
이리노테칸은 토포이소머라제 I 억제제(topoisomerase I inhibitor)로 대장암, 췌장암 그리고 폐암과 같은 고형암의 항암치료에 사용되며 보통 다른 항암제와 함께 조합되어 투여된다[3, 16]. 이리노테칸은 체내로 주입된 후 카르복실에스테라아제(carboxylesterases)에 의해 SN-38으로 활성화되며 UGT1A1에 의해 글루쿠로나이드(glucuronide)와 결합되어 배출된다[3]. 이리노테칸의 독성에 따른 주요 부작용으로 중증 호중구감소증과 설사가 있다. 이러한 독성의 중증도는 이리노테칸의 농도 및 함께 투여되는 항암제 종류에 따라 영향을 받을 수 있으며, 특히 약물유전학적인 요인으로서 UGT1A1의 활성도를 감소시키는 대립유전자를 가진 환자일수록 독성이 증가하는 것으로 알려져 있다[16-18].
UGT1A1*28 대립유전자는 UGT1A1의 활성도를 약 30% 감소시키는 대립유전자로[6, 11, 12], 38.7-42.8%의 아프리카인과 31.9-47.0%의 코카시안에서 관찰되며 아시아인에서는 12.9-20.9%로 상대적으로 낮은 빈도를 보인다[5-7]. UGT1A1*37 대립유전자의 경우 UGT1A1*28 보다 UGT1A1 활성도가 더욱 감소되는 특징을 가지고 있다[6]. 전체 인구집단에서의 UGT1A1*37 빈도는 매우 낮으며 주로 발견되는 인종은 아프리카인으로 3.4-6.9%에서 관찰되고 아시아인에서는 보고된 바 없다[5-7]. UGT1A1*37 대립유전자와 관련된 이리노테칸 독성 보고로 Riera 등[8]이 UGT1A1*28/*37을 가진 전이성 대장암 환자에서 이리노테칸 단독항암요법 이후 발생한 중증 호중구감소증을 보고한 바 있다. 해당 환자는 감소된 용량의 이리노테칸을 투여받았으나 결국 치명적인 패혈 쇼크(lethal septic shock)까지 발생했다.
본 환자에서는 췌장암 치료 전 UGT1A1 유전형 검사를 통해 이리노테칸의 사용을 배제하였으므로 UGT1A1*37 대립유전자 자체 효과에 따른 이리노테칸 독성을 환자에서 직접 확인할 수 없었으나 이전 연구 결과에서 시사한 바와 같이 이리노테칸 투여 전 UGT1A1 유전형 검사가 약물의 선택 및 농도 조절에 필수적인 검사임을 확인할 수 있었다[3, 8, 16, 19, 20]. 낮은 빈도로 인해 아직까지 UGT1A1*37 대립유전자를 가진 환자의 이리노테칸 독성 양상이 명확히 알려지지 않았으나 약물 선택에 대한 가이드라인을 정립하기 위한 추가 연구가 필요할 것으로 사료된다.
XML Download