클로자핀(clozapine)은 화학적으로 서로 다른 항정신병약물 두 가지를 클로르프로마진(chlorpromazine) 등가용량 600 mg/일 이상의 충분한 용량으로 4~8주 이상 충분한 기간 동안 사용했음에도 불구하고 치료 반응이 없는 치료 저항성 환자에서 우선적으로 고려되는 항정신병약물이다[1,2]. 다른 항정신병약물에 비하여 클로자핀이 치료 저항성 환자에서 갖는 치료 효능의 우월성은 대규모 대조군 연구[3,4]뿐 아니라 메타분석 연구[5]에서도 보고된 바 있다. 클로자핀은 정신 증상의 호전 뿐 아니라 재입원률 감소[6], 자해 행동 및 자살 감소 효과가 있으며[7], 재발 위험 요인으로 알려진 물질 남용을 경감시킨다[8].

이러한 우월한 치료 효능에도 불구하고, 클로자핀이 치료 저항성 환자 모두에게 효과를 보이는 것은 아니다. 치료 저항성 환자에서 클로자핀을 충분 용량 처방했음에도 불구하고 40~70%의 환자에서 클로자핀의 치료 효과가 나타나지 않았다고 보고된 바 있으며[9] 최근의 메타분석 연구 결과에서 클로자핀이 처방된 치료 저항성 환자의 40%만 치료 효과가 있다고 보고되었다[10]. 치료 저항성 환자에서 클로자핀 단독 사용에 치료 반응이 부족하다면 치료 효능을 향상시키기 위하여 항정신병약물 병용이나 기분 안정제와 항우울제의 강화 처방이 필요할 수 있으며[11] 임상적으로 치료 효과가 있다고 알려져 있다. 일부 환자는 이런 병용 및 강화 치료로 치료적 이득이 있을 수 있으나 그에 반해 약물 간 상호 작용 또는 부작용 발생 경우가 증가할 우려가 있다[12].

더불어, 클로자핀은 타 항정신병약물에 비하여 졸림, 침흘림, 변비, 배뇨 장애, 체중 증가 등의 비교적 흔한 부작용 뿐 아니라 백혈구 수치 이상, 심근염, 경련 등 심각한 부작용 발생 가능성이 있기 때문에 부작용 측면에 대하여 의사와 환자 및 보호자의 우려가 높은 편이다[13].

임상에서 클로자핀의 치료 효능 부족이나 부작용 발생 등 으로 인하여 클로자핀 사용이 중단될 수 있다. 클로자핀 처방 중단률과 관련하여, 외국 연구에서는 클로자핀 시작 후 6개월 이내 중단률은 30%, 2년 이내 중단률은 45%로 보고되었고[14] 국내에서도 6개월 이내 중단률은 28.9%, 1년 이내 중단률은 37.3%, 2년 이내 중단률은 49.4%로 보고되어[15] 임상에서 클로자핀 중단 환자의 비율이 결코 낮지 않음을 알 수 있다. 그럼에도 불구하고 클로자핀 중단 이후에 우선적으로 권장되는 약물 치료법은 아직 없다. 실제 임상에서 클로자핀 중단 환자가 적지 않음에도 불구하고, 우선적으로 권장되는 치료법이 없기 때문에 이런 환자에서 치료 방향을 제안하기 위한 근거가 될 수 있는 연구가 필요하다.

본 연구는 실제 임상에서 클로자핀 처방을 시작했으나 처방을 지속하지 못하고 중단한 환자들을 대상으로 클로자핀 중단 이후 현재 시행 중인 정신과 처방 패턴을 후향적으로 조사하고, 이것이 클로자핀 처방 직전 및 직후 처방과 어떻게 변화했는지 비교하고자 하며, 이를 통하여 클로자핀을 중단하는 환자들에게 우선적으로 권고할 수 있는 처방에 관한 기초적인 근거를 제공하고자 한다.

본 연구는 실제 임상에서 클로자핀 처방을 시작했으나 지속하지 못하고 중단한 환자들을 대상으로 클로자핀 처방 전후의 처방 패턴 변화를 구체적으로 조사한, 저자가 아는 한 최초의 연구라는 점에서 의의가 있다.

항정신병약물 병용 비율은 클로자핀 시작 직전 73%로 이미 높은 수치였고, 클로자핀 중단 직후 51.3%로 약간 감소했다가 최근 시점에 75.6%로 증가하였다. 특히 3개 이상 병용 비율은 클로자핀 시작 직전 16.2%에서 최근에 32.4%로 두 배 증가하였다. 항정신병약물 단독으로 치료 효과가 부족하여 병용 처방이 필요한 환자군이 임상에 분명히 존재한다. 치료 환경이나 지역, 임상가에 따라 차이가 있을 수 있지만, 항정신병약물 병용 처방률의 중앙값은 19.6% (사분 범위 12.9~35.0%)로 보고되었다[16]. 국내에서는 일 대학 병원 퇴원 시점에 47.3%의 환자가 항정신병약물 병용 처방을 받았다는 연구 결과가 있으며[17], 클로자핀 처방 환자의 61.5%가 클로자핀과 항정신병약물 병용 처방을 받고 있다는 연구 결과가 있었다[15].

국내외 여러 조현병 약물치료 지침서에서 항정신병약물 병용 치료를 제안하고 있으며[18,19], 병용 치료 순서를 클로자핀 처방 이후 단계로 제안하고 있으나 이는 임상 현실과는 거리가 있었다. 본 연구에서도 클로자핀 시작 전에 이미 73%가, 그리고 클로자핀 중단 후에는 무려 76%가 병용 치료를 받았다. 클로자핀은 백혈구 감소 등 생명을 위협하는 부작용 발생 가능성이 있어서, 서면 동의와 혈액 검사 시행 등 처방이 까다롭다. 따라서 본 연구에서처럼 클로자핀 이전에 병용 처방이 널리 시행되고 있을 뿐 아니라, 클로자핀 유지에 실패한 환자의 거의 80%가 항정신병약물 병용 치료를 받는 것이 현실로 보인다. 하지만 항정신병약물 병용 치료에 대한 근거는 아직 충분히 확보되지 않았다[8,20-22]. 병용 요법은 연구 대상 선정 등 여러 측면에서 통제된 연구를 시행하기 어렵기 때문에 수준 높은 연구 결과를 얻기 어려울 수 있으나, 임상 진료의 질적 향상을 위하여 항정신병약물 병용 치료에 대한 근거 확보를 위한 연구가 반드시 필요하다.

본 연구에서 클로자핀 처방 전과 후에 주로 사용되는 항정신병약물 순위에 다소 차이가 있음을 확인하였다. 클로자핀 시작 전 높은 처방 빈도는 리스페리돈, 할로페리돌, 올란자핀, 퀘티아핀, 클로르프로마진 순이었으나, 클로자핀 중단 후에는 리스페리돈, 할로페리돌, 클로르프로마진 처방은 감소했고, 올란자핀, 퀘티아핀, 팔리페리돈, 아미설프라이드 처방이 증가하였다. 클로자핀에 실패한 환자에서 우선적으로 권장되는 치료법은 아직까지 없다[23,24]. 일부 임상진료지침은 리스페리돈이나 올란자핀으로 변경을 추천하거나[25] 비순응의 가능성이 있다면 장기지속형 주사제 처방을 권장하고 있다[24]. 최근에, 클로자핀을 중단한 조현병 환자에서 효과적이고 안전한 약물로 올란자핀과 클로자핀을 확인한 연구가 보고 되었다[26]. 항정신병약물 병용 시에는 약력학적으로 상이한 약물들(가령, 강한 길항제와 부분 효현제, 또는 도파민 수용체 결합 후 해리 속도가 서로 다른 약제)을 선택하는 것이 타당할 것이다[22].

병용 치료의 단점으로 약물 상호 작용에 의한 위험성 증가와 부작용 발생 증가, 부적절한 고용량 처방 우려 등이 지적되고 있다. 각 약제마다 부작용 양상에 다소 차이가 있는 점을 고려한 약물 병용에 관한 추가 연구를 통하여 효과적이고 안전한 항정신병약물 병용 요법을 밝혀내야 할 필요가 있다.

클로자핀 중단 후 환자들은 항정신병약물 병용 뿐 아니라 기분 안정제와 항우울제 병용 비율도 각각 43%와 30%를 보였다. 기분 안정제 중에서 발프로에이트 병용률은 최근 시점에 기분 안정제를 처방 받는 전체 환자의 88%였다. 흥미로운 점은 CGI-S상 최근 호전군에서 발프로에이트 처방 비율이 증가했다는 점이다. 조현병과 조현정동장애 환자에서 발프로에이트의 치료 효능은 항정신병약물 효과를 강화시키는 것으로 추정되고 있다. 조현병 스펙트럼 환자에서 발프로에이트가 우월한 치료 효과를 보이는 환자군을 예측할 수 있는 연구가 향후 필요하다고 생각된다. 추가적으로 두 개 이상 항정신병약물에 기분 안정제 또는 항우울제까지 병합 처방 받고 있는 환자들에서 발생되는 부작용과 치료 부담 등에 관한 연구도 임상적으로 필요하겠다.

조현병 환자에서 항우울제 처방율은 약 30% (11~40%)로 알려져 있다[27]. 이는 본 연구의 가장 최근 시점의 항우울제 처방 비율과 유사한 값으로, 클로자핀 처방 직전에는 항우울제 처방 비율이 낮았던 것으로 추정해 볼 수 있다. 조현병 환자에서 항우울제를 항정신병약물에 병용 처방하는 것은 우울 증상, 음성 증상, 전반적인 증상(overall symptoms) 호전 뿐 아니라 양성 증상과 치료 반응률(responser rate)에도 효과적인 것으로 메타분석 연구에서 보고 되었다[28]. 양성 증상 호전은 표준화된 평균차(standardized mean difference)가 -0.17 (95% CI -0.33, -0.01, NNT 14)이었고, 저자들은 이것을 기분 증상 호전에 의한 이차적인 효과로 추정하였다. 치료 반응률의 경우 위험비(risk ratio) 1.52 (95% CI 1.29, 1.78, NNT 5)였다. 그리고 항우울제 병용군과 대조군 간에 정신증 악화에는 유의한 차이가 없었다고 한다[28]. 따라서 양극성 기분 장애가 배제된 난치성 조현병 환자에서 치료 반응을 향상시키기 위하여 항우울제 병용을 임상에서 고려해 볼 수 있겠다.

본 연구는 다음과 같은 제한점을 갖고 있다. 첫째, 본 연구는 대상자 수가 충분히 크지 않아서 통계적 검증을 하는데 한계가 있었다. 따라서 본 논문에서 약물사용 빈도에 대한 증감의 기술은 통계적 결과에 의한 것이 아님을 주지하여야 한다. 둘째, 본 연구는 한 개 의료기관의 환자만 포함된 연구이므로, 본 병원이 갖고 있는 기관 및 지역 특성 등과 연관된 편향 가능성으로 인하여 결과를 일반화하기 어려울 수 있다. 다만 본 의료기관은 다수의 전문의가 진료하는 곳으로 전문의 개인에 의한 편차는 배제할 수 있다. 따라서 본 연구 결과를 예비적인 연구 결과로 활용하여 향후 다기관 및 대규모 환자에서 정제된 연구방법론을 활용한 추가적인 확정 연구가 필요하다.

본 연구는 의무기록을 이용한 후향적 연구 분석이라는 특성 상 별도의 동의가 불필요하기 때문에 연구 기간 동안 클로자핀을 시작하고 중단한, 본원에서 추적 가능한 모든 환자가 연구에 포함되었고, 이는 임상 현장에서 실제로 발생하고 있는 치료 결과를 그대로 반영하고 있다는 점에서 임상적 의의를 갖는다.

항정신병약물 병용 처방율은 클로자핀 처방 직전 73%에서 클로자핀 중단 후 약 76%로 증가하였고, 3개 이상 병용 처방률은 클로자핀 처방 직전 16%에서 클로자핀 중단 후 32%로 두 배 증가하였다. 클로자핀 처방 전후에 기분안정제 병용률은 43%로 증가는 없었으나 기분 안정제 중에서 발프로에이트 처방율은 88%로 증가하였다. 클로자핀 처방 전후 항우울제 병용률을 22%에서 30%로 증가하였다. 클로자핀 중단 환자에서 임상 진료의 질적 향상을 위하여 항정신병약물 뿐 아니라 기분 안정제와 항우울제 병용에 대한 근거 확보를 위한 연구가 필요하다.