비타민 D는 식물 , 효모 및 곰팡이 등에서 유래한 비타민 D2 (ergocalciferol) 와 동물에서 추출한 비타민 D3 (cholecalciferol) 를 포함하는 지용성 비타민이며 스테로이드 호르몬과 같은 방식으로 작용한다. 비타민 D는 일반적으로 식품으로 공급받기에는 충분하지 않으며 , 7-dehydrocholesterol 의 전환을 통해 햇빛에 노출되면 사람의 피부에서 생성될 수 있다. 햇빛에 있는 자외선 B는 비타민 D의 합성에 관여하기 때문에, 자외선 노출을 피하거나 실내 창문을 통한 햇빛의 경우에는 비타민 D 생성이 원활하지 않을 수 있다.^13,14 자외선 B (280-320 nm)를 받으면 피부의 7-dehydrocholesterol 이 비타민 D3로 합성되며 , 이러한 비타민 D3는 혈액을 통해 간으로 이동하여 25-hydroxylase 를 통해 25-hydroxyvitamin D (25[OH]D, 순 환 형태의 비타민 D)로 변한다. 이후 25-hydroxyvitamin D는 신장으로 가서 1,25-dihydroxyvitamin D (1,25[OH]₂D, 활성 형태의 비타민 D)로 전환된다. 비타민 D 부족 현상은 이전에는 주로 야외에서 생활하였기 때문에 큰 문제가 아니었지만 , 요즘은 사람들이 대부분의 시간을 집이나 실내에서 보내기 때문에 중요한 문제가 되고 있다.

국내 연구에 의하면 성인의 경우 비타민 D의 결핍은 20대 가 가장 많았으며 , 일조량이 적거나 야외 활동이 적은 봄과 겨울에 비타민 D 결핍이 심하게 나타났다.⁴ 또 다른 국내 한 연구에 의하면 각 연령에 따른 혈중 비타민 D 평균 수치는 유치원생 24.2±9.2 ng/mL, 초등학생 19.0±5.9 ng/mL, 중학생 16.0±6.8 ng/mL, 고등학생 15.0±7.3 ng/mL 로, 중고등학생이 비타민 D 부족이 심한 것으로 나타났는데 이는 주로 교실 등 실내에서 수업을 받는 경우가 많고, 성장에 비해 상대적으로 비타민 D 공급이 부족한 점이 원인으로 생각된다.¹⁵

비타민 D 결핍은 혈청 25-hydroxyvitamin D를 측정하여 평가한다. 적절한 비타민 D의 수치는 문헌에 따라 다양하지만, 30 ng/mL 이상은 정상(normal), 20-30 ng/mL 는 불충분 (insufficiency), 20 ng/mL 미만은 결핍(deficiency) 으로 간주된다.¹⁶ 비타민 D 결핍의 임상적인 위험 요인으로는 경구 섭취 감소 , 영양 실조 , 제한된 햇빛 노출 , 위장 흡수 장애, 심각한 간질환이나 간부전(25-hydroxylase 활성 감소 초래) 그리고 신부전 등이 있다.¹⁷

1,25-dihydroxyvitamin D 는 장 흡수를 통해 칼슘 항상성을 유지하는 데 필수적이며 , 뼈 흡수를 자극하고 , 신장에서 칼슘 배설을 줄여 칼슘 수치를 더욱 증가시킨다. 1,25-dihydroxyvitamin D 수치는 부갑상선 호르몬에 의해 조절되는데 , 부갑상선은 부적절한 칼슘 수치를 감지하면 부갑상선 호르몬을 분비하여 1-hydroxylase를 증가시켜 1,25-dihydroxyvitamin D 수치를 증가시킨다. 1,25dihydroxyvitamin D와 비타민 D 수용체 (vitamin D receptor) 의 상호 작용은 장내 칼슘 흡수의 효능을 30-40% 까지 증가시키 고, 인 흡수율을 약 80%까지 증가시킨다.^18,19

1,25-dihydroxyvitamin D는 세포 분열 및 분화, 세포 사멸, 혈관 신생을 조절하는 약 200 개 이상의 유전자에 직간접 적인 영향을 미치며 중요한 면역 조절제 역할도 한다.^18,20 또한 1,25-dihydroxyvitamin D 는 염증성 장질환을 포함한 자가 면역 질환을 억제하는 것으로 나타났다. 비타민 D는 비타 민 D 수용체를 통해 미생물에 대한 잠재적인 항염 작용을 하며 비타민 D 또는 비타민 D 수용체가 부족하면 염증성 장질환이 악화될 수도 있다.^21,22

비타민 D는 장내 미생물 총에 유리한 영향을 주어 , 면역 상호 작용을 통해 장 상피 장벽을 유지함으로써 결장을 보호 하는 역할을 한다.^22-26 동물 모델에서 비타민 D는 세균에 의한 염증 반응 뿐 아니라 결장 상피로의 세균 침투를 줄이는 것으로 나타났는데 , 비타민 D 수용체 유전자 결핍 마우스 (vitamin D receptor knockout mouse) 의 경우 야생형 마우스 (wild type mouse) 와 비교하여 장내 미생물 불균형 (dysbiosis) 이 심하게 나타났다.^21,26 또한 장내 미생물 총은 비타민 D 대사 및 대장 상피에서 비타민 D 수용체의 발현에 영향을 미치는 것으로 나타났는데 , 한 무작위 임상 시험에 의하면 비타민 D 보충제를 복용한 그룹에서 대조군에 비해 장내 미생물의 알파 다양성의 변화를 나타내지는 못하였지만(p>0.05), 속(genus) 의 단계에서는 비타민 D 복용 그룹에서 Lachnospira 속이 더 많았고 Blautia 속은 더 적었다.²⁷ 아직 이런 장내 미생물의 변화가 임상적인 효과에 어떤 영향을 미치는지는 추가적인 연구가 필요하다.

기존 연구들에 의하면 염증성 장질환 환자의 약 60-70%는 혈중 비타민 D가 충분하지 않았다.¹⁹ 또한 일부 코호트 연구에 따르면 낮은 수치의 비타민 D가 염증성 장질환을 유발할 가능성이 더 높았다. 동물 모델에서도 비타민 D 결핍이 대장염에 대한 감수성을 증가시키고 , 비타민 D 보충제가 치료에 도움이 될 수 있음을 보여주었다.²³ 염증성 장질환은 질병 활동이 높거나 기간이 길 때 비타민 D 결핍에 더 취약하였다. 많은 연구들에서 낮은 비타민 D 수치는 염증성 장질환의 질병 활성도와 관련이 있었다.^5-10 비타민 D 결핍이 염증성 장질환을 유발하는지 , 아니면 비타민 D 결핍이 염증으로 인해 발생한 결과인지는 아직 명확히 밝혀지지 않았지만 두 가능성 모두 같이 고려되어야 한다. 또한, 비타민 D는 장내에서 항염 작용을 하므로 염증성 장질환 환자에서 정상적인 비타민 D 수치를 유지하는 것이 중요하겠다.

비타민 D 결핍이 일반인보다 염증성 장질환 환자에서 더 많은 이유로는 활동성 또는 지속적인 질환 상태에 따른 제한된 야외 활동에 의한 불충분한 햇빛 노출, 중증 질환 환자의 생활 방식의 변화 , 장 증상을 유발하는 식이 변화, 흡수에 영향을 미치는 장 염증 , 활성 형태 (1,25-dihydroxyvitamin D) 로의 전 환 장애 및 비타민 D의 배설 증가 등이 있다.^{9,13,14,24,28-36} 염증성 장질환 환자에서 비타민 결핍의 또 다른 위험 요인으로는 여성 , 임신, 염증성 장질환 관련된 수술 , 높은 체질량 지수(>³⁰ kg/m2), 노인(65 세 이상) 및 백인이 아닌 인종 등이 있다.^37-39 크론병에 대한 코호트 연구에 따르면 낮은 햇빛 노출 , 영양 실조 및 흡연은 비타민 D 결핍의 예측인자로 조사되었고 ,⁴⁰ 염증성 장질환 환자의 유전적 변이 또한 비타민 D 수치나 활동 에 영향을 미칠 수 있다.^41,42

비타민 D 결핍은 염증성 장질환의 질병 활성도, 질환의 재발, 질환 관련 입원 및 수술 , 환자의 삶의 질 등에 영향을 미치는 것으로 알려져 있으며, 이와 관련된 여러 연구들이 있다 (Table 1). 크론병 환자 코호트 연구에 따르면 적정 수치의 비타민 D를 가진 환자들에 비해 비타민 D 결핍(<20 ng/mL) 이 있는 환자는 염증성 장질환 관련 수술 (OR 1.76, 95% CI 1.24-2.51) 및 염증성 장질환 관련 입원이 증가하였다 (OR 2.07, 95% CI 1.59-2.68).⁴³ 또한, 염증성 장질환 환자의 낮은 비타민 D 수치는 삶의 질에 영향을 미칠 수 있다.^10,19,44 최근 국내 연구에서도 비타민 D의 감소는 질병활성도와 연관이 있었으며(p<0.001), 심한 비타민 D 결핍(<10 ng/mL) 은 크론병 (HR 1.93, 95% CI 1.38-2.70)과 궤양성 대장염 (HR 2.77, 95% CI 1.14-6.74)에서 수술의 독립적인 위험인자로 나타났다.¹² 비타민 D 결핍은 염증성 장질환에서 대장암 발생의 위험이 있는 것으로 조사되었는데 , 한 대규모 다기관 코호트 연구에 의하면 낮은 비타민 D 수치(<20 ng/mL) 는 여러 종류의 암, 특히 대장암 증가와 관련이 있었다.⁴⁵ 반면, 일부 연구들에 의하면 비타민 D 수치나 비타민 D 결핍이 질병활성도와 관련이 없었다는 결과도 있으며 ,^46,47 크론병에서는 질병활성도 및 삶의 질에 영향이 있었지만 궤양성 대장염에서는 관계가 없었다는 연구 결과도 있다.¹⁰

비타민 D 결핍은 햇빛에 대한 노출을 늘리고 , 비타민 D가 포함된 음식을 섭취하고 , 비타민 D 보충제의 투여를 통해 개선 될 수 있다. 햇빛의 양은 날씨 , 계절 및 위도에 따라 다르기 때문에 햇빛에 대한 적절한 노출의 정도를 정하는 것은 쉽지 않다. 한 연구에 의하면 영국의 여름을 기준으로 화창한 날씨에 자외선 차단제를 바르지 않고 13분 동안 햇빛에 노출되면 비타민 D를 생성하기에 충분한 것으로 나타났다.¹³ 영국 National Health Service (NHS)에 따르면 비타민 D에 권장되는 식품 공급원으로는 연어 , 정어리, 청어, 고등어와 같은 기름진 생선 , 붉은 살코기 , 간, 달걀 노른자 , 지방 스프레드 및 특정 시리얼과 같은 식품이 포함된다.⁴⁸ Scientific Advisory Committee on Nutrition (SACN) 은 4세 이상의 개인에게 공급원(식품 및 경구 보충제 )에 관계없이 매일 400 IU 의 비타민 D의 섭취를 권장 한다.⁴⁹ 그러나 염증성 장질환 환자는 음식으로 인한 장 증상으로 인해 음식을 통해 적절한 비타민 D를 얻기가 어려울 수 있다. 따라서 경구용 비타민 D 보충제가 일반적으로 사용되며 유형에 따라 비타민 D2 또는 비타민 D3로 구분된다.

National Institute for Health and Care Excellence (NICE) 는 특정 인구 집단에서 비타민 D의 경구 보충제를 권장하고 있다. 이러한 대상으로는 4세 미만의 영유아 , 임산부 또는 모유 수유중인 여성 , 65세 이상인 사람, 햇빛에 노출이 적은 사람이 포함된다.⁵⁰ 최근 European Crohn's and Colitis Organisation (ECCO) 가이드라인에 의하면 성인의 경우 전신 스테로이드가 투여되는 경우 예방적으로 비타민 D를 공급할 것을 제안하고 있으며 ,^51,52 소아의 경우 스테로이드 투약과 상관없이 비타민 D 수치가 20 ng/mL 미만이면 비타민 D를 투여하라고 제시하고 있다.⁵³ 또한 European Society for Clinical Nutrition and Metabolism (ESPEN) 가이드라인에 의하면 소아나 성인 상관 없이 염증성 장질환에서 활동기이고 스테로이드 투여를 받는 경우 혈중 칼슘과 비타민 D 수치를 측정하고 부족 시 보충하라고 제시하고 있다.⁵⁴ 경구용 비타민 D 보충제는 어린이에게 안전하 며 복용량에 관계없이 약간의 부작용만 생기는 것으로 알려져 있다.^55,56 성인 연구에서도 유사한 안전성을 보였는데 , 한 메타분석에 의하면 갈증 , 메스꺼움 , 구강 건조 , 두통, 경미한 위장 장애, 졸음 및 피로 등이 일반적인 부작용으로 보고되었다.^57-59 결핍을 예방하기 위해 권장되는 비타민 D 보충제의 적절한 복용량은 다양하다. NICE는 하루에 400 IU의 비타민 D를 권장하고,⁵⁰ Institute of Medicine (IOM)은 하루에 600 IU를 권장하며,¹⁶ Endocrine Society는 하루에 1,500-2,000 IU를 권장하고 있다.⁵⁹ 최근 한 문헌에서는 염증성 장질환에서 하루 1,800-10,000 IU 를 추천하고 있는데 , 이는 만성 염증과 장내 흡수 장애를 고려한 것으로 생각된다.⁶⁰ 최근 ECCO 와 European Society of Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (ESPGHAN) 공동 가이드라인에 의하면 소아 궤양성 대장염 환자에서 비타민 D 결핍 시 하루 2,000 IU 투여에 추가로 부하용량 (loading dose) 을 투여하는 방법을 제시하고 있는데 , 2-3개월 동안 경구 비타민 D 50,000 IU를 1주일에 한 번씩 주거나 또는 1개월 동안 1주일에 세 번씩 주는 방법이다. 또 다른 방법으로 고용량(300,000-500,000 IU) 경구 비타민 D를 단 한번 투여하는 것도 효과적이고 안전한 것으로 보고되어 있다고 기술하고 있다.⁵³

염증성 장질환에서 비타민 D 보충이 질병 활성도 및 삶의 질 등에 미치는 영향을 평가한 여러 연구들이 있다 (Table 2). 한 예비 연구에 의하면 하루에 최대 5,000 IU 의 비타민 D3를 24주 동안 보충하였을 때 경증 및 중등도 크론병 환자의 질병 활성도가 효과적으로 감소하였으며 환자의 삶의 질 또한 향상 되었다.⁶¹ 한편, 한 무작위 이중 맹검 위약 대조 시험에서 12개 월 동안 매일 1,200 IU 로 비타민 D3를 보충한 결과 크론병의 재발률이 1년에 29%에서 13%로 감소하였지만 통계적으로 유의하지는 않았다 (p=0.056).⁵⁸ 국내의 한 전향적 연구에서도 비타민 D를 6개월간 투여 후 비타민 D 수치에 따른 CRP 나 질병활성도의 변화를 비교하였을 때 유의한 차이는 없었다.⁶² 비타민 D가 염증성 장질환에서 항-tumor necrosis factor (TNF) 의 효과와도 관련이 있다는 보고도 있는데 , 후향적 단일 기관 코호트 연구에 의하면 비타민 D 부족(<³⁰ ng/mL) 이 항-TNF 의 조기 중단에 영향이 있음을 보여주었다 (HR 2.13, 95% CI 1.03-4.39; p=0.04).⁶³ 또한 메타분석에 따르면 비타 민 D 보충제가 염증성 장질환 환자에서 순환 비타민 D 수치를 증가시키고 질병의 재발률을 조절하는 것으로 나타났으며,⁵⁷ 한 코호트 연구에서는 비타민 D 수치의 정상화가 크론병 관련 수술의 감소와 관련이 있다고 하였다.⁴³ 염증성 장질환의 활성기에 12주 동안의 비타민 D 보충제를 조사한 전향적 예비 연구에서는 비타민 D 보충제는 비타민 D의 혈중 농도를 목표에 더 가깝게 만들었고, 증상 기반 활동 점수를 향상시켰지만 장내 혹은 전신 염증의 객관적인 측정값을 변경하지는 못하였다.⁶⁴ 또한 한 연구에 따르면 크론병 환자에서 활성 형태의 비타민 D (1,25-dihydroxyvitamin D)가 비활성 비타 민 D (25-hydroxyvitamin D) 보다 뼈 대사 및 질병 활성도에 더 많은 효과를 보였다.⁶⁵