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서 론
자궁 내 염증은 양수, 양막, 융모막, 탈락막 혹은 제대 및 태반의 염증을 말한다(Higgins et al., 2016; Kim et al., 2015; Ray & Ray, 2014). 조기진통 또는 조기양막파수로 인한 조산의 원인 중 약 40%가 자궁 내 염증이다(Lal et al., 2017). 조절되지 않은 자궁 내 염증은 태아의 뇌, 심혈관계, 폐, 눈, 장 등 여러 기관에 질환을 유발하는 태아 염증 반응 증후군을 일으킬 수 있다(Gantert et al., 2010). 따라서 자궁 내 염증이 의심되는 경우 적절한 치료가 필요하다. 그러나 임신부가 전 임신 기간 동안 사용할 수 있는 안전하고 효과적인 항염증제는 아직까지 없다. 비스테로이드 항염증제(nonsteroidal anti-inflammatory drugs)는 태아의 동맥관 수축, 신장 기능 장애 및 태아와 신생아의 지혈 이상을 유발할 수 있다(Ø stensen, 1998). 한편, 멜라토닌은 임신부와 태아에게 안전한 약물로 알려져 있다. 이 고찰에서 우리는 자궁 내 염증과 관련된 태아 손상의 병태생리를 소개하고 멜라토닌의 항산화 및 항염증 작용이 자궁 내 염증을 조절하고 태아의 손상을 막을 수 있는지 논의해보려고 한다.
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본 론
1. 임신과 멜라토닌
멜라토닌(N-acetyl-5-methoxytryptamine)은 주로 송과선에서 생성되나 인체 내 다른 장기들에서도 소량 생성되는 것으로 알려져 있다. 멜라토닌은 장, 피부, 망막, 고환, 난소, 신경아교세포, 림프구, 골수, 소뇌뿐 만 아니라 태반에서도 생성이 된다(Hsu et al., 2019; Tan et al., 2007). 멜라토닌은 혈액과 뇌척수액으로 분비되어 표적기관에 있는 멜라토닌 수용체(MT1 및 MT2)에 결합하여 작용한다(Tricoire et al., 2002). 멜라토닌의 주요 기능은 일주기 및 수면 리듬 조절이다. 멜라토닌은 새벽 2시경 혈중 최고 농도에 도달하고 이후 점차 감소한다(Brzezinski, 1997). 이 외에도 멜라토닌은 체온을 조절하고(Claustrat et al., 2005), 심부 체온을 낮추는 것으로 알려져 있다(Deacon et al., 1994). 멜라토닌은 시상하부-뇌하수체-부신 축 내의 수용체에 작용해 생식 내분비 축을 조절하고 활성화시킬 수 있다(Malpaux et al., 2001). 멜라토닌의 야간 분비는 나이가 들어감에 따라 감소한다(Karasek, 2004).
멜라토닌에는 저산소증, 산화 스트레스 및 염증으로부터 세포 손상을 억제하는 보호효과가 있다(Chung & Han, 2003; Lanoix et al., 2013; Watanabe et al., 2004). 세포가 산화 스트레스를 받으면 멜라토닌은 RORα 경로를 억제하고 항산화 작용이 있는 슈퍼옥사이드 디스뮤타제(su-peroxide dismutase)와 글루타티온 퍼옥시다제(glutathi-one peroxidase)를 생성하여 산화 스트레스를 억제한다(Tomá s-Zapico & Coto-Montes, 2005). 임상 연구에서 패혈증 신생아에게 멜라토닌을 투여한 경우 생존율이 향상되고 산화 스트레스로 인한 손상이 감소했다(El Frargy et al., 2015; Gitto et al., 2001). 또한 멜라토닌은 NF-κ B 및 AP-1의 핵으로의 전위를 억제함으로써 전염증성 사이토카인의 활성을 약화시키고 유도성 산화질소 합성효소(nitric oxide synthase) 및 사이클로옥시게나제(cyclo-oxygenase-2, COX-2)를 억제한다. 또한 류코트리엔, 프로스타노이드, 프로스타글란딘 및 기타 염증 관련 물질의 발현을 줄인다(Deng et al., 2006; Mauriz et al., 2013). 멜라토닌은 이러한 기전으로 B-세포 림프종 단백질 2 (B-cell lymphoma 2)의 발현을 증가시키고 사이토크롬 c 를 억제하여 세포 사멸의 핵심 물질인 카스파제(caspase) 3의 활성화를 막는다(Sun et al., 2002).
임신 중 멜라토닌은 임신 24 주부터 점차 상승하기 시작하여 임신 말기에 절정에 도달하고 출산 후 둘째 날에는 임신 전 수준으로 돌아간다(Nakamura et al., 2001). 임신 중 모체의 혈중 멜라토닌이 높은 농도를 유지한다는 것은 멜라토닌이 임신 유지 및 태아 발달에 중요한 생리학적 역할을 하고 있음을 시사한다. 태반은 모체로 부터 생성되어 전달된 멜라토닌을 수용하기도 하지만, 직접 멜라토닌을 생성할 수 있다(Nakamura et al., 2001). 태반이 생성되는 초기부터 멜라토닌은 세포융합영양아세포(syncytiotro-phoblast) 층의 안정적 유지를 돕고 태반에서 생성되는 활성산소로부터 태아를 보호한다(Myatt & Cui, 2004). 또한 멜라토닌은 태아의 신진대사를 조절하면서 태아의 폐 성숙에 핵심적인 역할을 하는 코티솔 생산에 중요한 역할을 하는 것으로 보인다(McCarthy et al., 2019). 이 외에도 멜라토닌은 태아의 높은 대사 요구를 충족시키기 위해 간에 저장된 포도당과 지방산을 조직으로 전달하는 것을 돕는다(McCarthy et al., 2019). 태아의 뇌 발달 과정에서 멜라토닌 수용체는 뇌의 여러 영역에서 발견된다(Wu et al., 2006). 멜라토닌은 태아의 혈액뇌장벽의 항상성 유지를 위해 자유라디칼을 제거하고, 염증을 줄이고, 흥분 독성을 감소시키는 필수 신경 보호 물질로 여겨진다(Alghamdi et al., 2018). 멜라토닌은 신경 염증으로부터 신경줄기세포를 보호하고 세포사멸을 줄임으로써 신경구 형성을 돕는다(Sagrillo-Fagundes et al., 2016; Song et al., 2015).
2. 조산 예방에 대한 멜라토닌의 효과
자궁 내 염증은 조산을 야기한다. 여러 연구에 따르면 무증상 여성의 양수와 조산은 중기 양수 천자에서 인터루킨-6 (interleukin-6, IL-6)농도가 유의하게 높았다(Wenstrom et al., 1998). 전염증성 사이토카인은 프로스타글란딘(prostaglandin, PG) 생성을 유발해 양막, 탈락막 및 자궁 근육을 자극함으로써 조산을 야기한다(Romero et al., 1991). 이전 연구에서 양수 내 IL-6 및 종양괴사인자(tumor ne-crosis factor, TNF)-α 농도는 조산 혹은 양수 내 감염이 있는 경우 증가했다. 그리고 이들 전염증성 사이토카인을 동물 모델에 투여했을 때 조산이 발생했다(Romero et al., 2003). 붉은 털 원숭이를 이용한 실험에서 양수 내로 B 군 연쇄상구균(group B Streptococcus)을 주입했더니 양수 내 IL-6, TNF-α, IL-1β이 급격히 상승하고 PG E2 및 F2α가 증가했으며, 이와 더불어 자궁 수축이 발생했다(Gravett et al., 1994). 임신한 쥐의 양막강 내, 자궁 내, 또는 복강 내 지질다당체(lipopolysaccharides, LPS)를 주입한 경우 조기 진통이 발생했다(Domí nguez Rubio et al., 2014; Gomez-Lopez et al., 2018).
여러 연구에 따르면 멜라토닌은 자궁 내 염증과 관련된 조산 및 신생아의 이환율을 개선할 수 있다. LPS를 투여 받은 임신 한 쥐의 대부분이 조산했으나 멜라토닌은 조산을 유의하게 줄였고 새끼는 모두 정상 체중으로 태어났다(Do-mí nguez Rubio et al., 2014; Lee et al., 2019b). 이 연구에서 멜라토닌은 자궁 조직에서 LPS로 유도된 PG E2, F2α 및 COX-2 발현의 증가를 유의하게 억제했다(Domí nguez Rubio et al., 2014).
3. 자궁 내 염증이 동반된 임신에서 모체-태아 혈류부전을 예방하는 멜라토닌
염증은 혈소판 수를 증가시키고 혈소판의 반응성을 높이며, 항응고 메커니즘의 활동을 억제함으로써 응고를 유도한다(Esmon, 2005). 자궁 내 염증은 태반 혈관계에도 영향을 미쳐 모체-태아 혈류부전 혹은 태반혈류장애를 유발한다. 한 연구에서 임신한 쥐의 자궁 내로 LPS를 주사했을 때 태반에서 섬유소원이 감소하고 혈전 형성이 증가했으며, 모체-태아 혈류부전과 태아 뇌 손상이 초래되었다. 그러나 모체로 투여된 멜라토닌은 응고 활성화에 관여하는 염증을 억제함으로써 태반혈류장애를 개선했다(Eloundou et al., 2019; Yawno et al., 2012). 또한, 멜라토닌은 자궁 내 염증으로 인한 태반 산화 스트레스를 억제함으로써 과응고 상태를 억제하여 태아 뉴런의 세포사멸을 막았다(Lee et al., 2019a).
4. 자궁 내 염증이 동반된 임신에서 태아 및 신생아의 뇌 손상을 예방하는 멜라토닌
양막강 내 세균이나 바이러스(Escherichia coli, Urea-plasma parvum, 호흡기 세포 융합 바이러스, 거대세포 바이러스)의 주입을 통한 자궁 내 감염과 전염증성 물질(Toll-like receptor [TLR] 2, TLR3, TLR4, IL-1β, IL-6)의 주입으로 유발한 자궁 내 감염 모두 태반의 전염증성 사이토카인의 발현을 유도한다. 이것은 태아의 혈액뇌장벽을 가로질러 소교세포와 성상세포를 활성화하여 신경 염증을 악화시키고 태아 뇌의 발달에 중요한 희소돌기아교세포 전구세포(pre-oligodendrocytes)와 뉴런을 손상시킨다(Hagberg et al., 2015; McAdams & Juul, 2012).
백질연화증은 뇌성마비 및 지적장애를 유발할 수 있는 뇌 백질 손상의 주요 형태이다(Choi et al., 2016). 백질연화증을 진단받은 미숙아를 대상으로 한 연구에서 76명의 아동(67%)이 뇌성마비를 앓고 있으며 56 명의 아동(57 %)이 지적장애를 앓고 있었다. 백질연화증은 백질 주변의 낭포 형성과 확산 신경교증을 동반한 국소 심실 괴사를 특징으로 한다(Choi et al., 2016). 백질연화증의 중요한 발병 기전은 대뇌 혈관계의 염증 및 이와 연관된 혈류부전이다(Volpe, 2001). 백질연화증을 앓았던 신생아 뇌의 조직검사에서 TNF-α 및 IL-6가 과발현되어 있었으며(Yoon et al., 1997c), 백질연화증 병변에서 소교 세포의 수가 증가되어 있었다(Folkerth, 2006). 태반 조직검사를 통해 융모양막염이 진단된 조산아에서 임상적 혹은 조직학적으로 진단된 백질연화증의 유병율이 높았으며, 이는 신경 염증이 백질연화증의 주요 원인 중 하나임을 뒷받침한다(Wu et al., 2000).
여러 동물 연구에서 백질연화증과 자궁 내 염증 사이의 연관성이 입증되었다. 융모양막염이 동반된 임신에서 태어난 토끼는 사람의 신생아 뇌의 백질연화증 병변과 유사한 백질의 손상을 보였고(Yoon et al., 1997b), 자궁 내 염증이 동반된 쥐에서 태어난 새끼는 백질 내의 2', 3'-사이클릭 뉴클레오타이드 포스포디에스테라제(2’, 3’-cyclic nucleotide phosphodiesterase) 및 수초 단백지질 단백질(myelin proteolipid protein)의 감소를 보이고 TNF-α의 증가를 보였다(Bell & Hallenbeck, 2002).
뇌성마비는 아동기에 발병하나 평생 지속되는 신체장애의 가장 흔한 원인이다(Graham et al., 2016; Stavsky et al., 2017). 뇌성마비 진단을 받은 235 명의 어린이에 대한 코호트 연구에서 뇌성마비와 관련된 가장 흔한 병리 중 하나는 자궁 내 감염(28%)이었다(Strijbis et al., 2006). 임상적 혹은 조직학적 융모양막염 모두 뇌성마비와 밀접한 연관이 있다(Gavilanes et al., 2009; Yoon et al., 1997a). 양수 내 전염증성 사이토카인(TNF-α, IL-1β, IL-6) 수치가 현저하게 상승한 여성에서 태어난 조산아는 백질연화증이 있었으며, 생후 6 개월 내 뇌성마비가 발생했다(Yoon et al., 1997a).
모체로 투여된 멜라토닌은 자궁 내 염증, 태아 신경의 염증과 산화 스트레스, 뉴런의 세포사멸을 줄일 수 있다. 자궁 내 염증으로 태반 혈관계에 응고 메커니즘이 활성화되고 태아로의 혈류 저하가 발생하면 태아의 허혈성 저산소성 뇌손상 위험이 증가한다. 멜라토닌은 염증으로 유발된 모체-태반 혈류부전을 개선할 수 있다(Lee et al., 2019a). LPS 로 유도된 자궁 내 염증 쥐 모델에서 멜라토닌을 모체로 주사했을 때, 자궁과 태반에서 전염증성 사이토카인의 발현이 감소했고, 항염증성 물질의 발현이 증가했다(Lee et al., 2019b). 이와 더불어 멜라토닌은 태아의 대뇌 피질 판에서 신경아세포의 정상적인 신경 세포 분화를 돕고 신경 염증과 뇌손상을 유의하게 개선했다(Lee et al., 2019b). 이와 비슷한 연구에서 자궁 내 염증이 동반된 임신 쥐에 멜라토닌을 모체로 주입한 경우 태반에서 전염증성 사이토카인 및 산화 스트레스가 억제되었으며, 태아 뇌에서 미세아교세포의 활성화가 감소되었다(Lee et al., 2020).
중뇌 동맥 폐색으로 저산소-허혈 손상 및 신경 염증을 유발시킨 쥐 모델에서 멜라토닌의 투여는 대식세포 뇌 침윤을 줄였으며(Chen et al., 2006; Lee et al., 2007; Welin et al., 2007), 전염증성 사이토카인(IL-1β, TNF-α)의 과도한 분비를 방지했다(Paredes et al., 2008).
5. 자궁 내 염증이 동반된 임신에서 주산기 폐손상을 예방 하는 멜라토닌
자궁 내 염증은 태아의 폐 발달 과정에 영향을 주어 비정상적 폐 구조와 폐 기능 이상을 유발할 수 있다. 따라서 자궁 내 염증에 노출된 태아는 출생 후 평생 폐합병증을 겪을 수 있다(Metzger et al., 2008; Villamor-Martinez et al., 2019). 동물실험에서 Ureaplasma 또는 LPS를 모체의 양막강 내 주사했는데 새끼의 폐에서 염증이 발생하고, 폐포 중격의 탄성섬유가 감소했으며, 미성숙한 폐포가 형성되었다. 결국 태아 폐의 종말호흡단위가 적절하게 형성되지 못하여 세동맥과 폐동맥 비대가 발생해 폐혈관 저항이 높아졌다(Collins et al., 2010; Kallapur et al., 2004; Kallapur et al., 2014). 또한 출생 후 많은 산소 공급으로 신생아가 산화 스트레스를 받은 경우 말론디알데히드(malondialdehyde), 산화질소, 지질과산화, 마이엘로퍼옥시다제(myeloperoxidase) 활성이 증가하고 폐의 구조적 변화가 나타났다(Rodrigues Helmo et al., 2018). 임신 28주 전에 조산한 영아에서 기관지폐 이형성증의 발생률은 약 40%이다. 기관지폐 이형성증의 병리학적 소견은 폐포 저형성, 폐포 모세혈관의 비정상적인 분포 및 폐 간질 비후 등이다(Husain et al., 1998; Mourani & Abman, 2013; Thibeault et al., 2000). 기관지폐 이형성증의 중요한 위험 요인은 조산, 자궁 내 감염 및 염증이다(Goldenberg et al., 2008; Sá nchez et al., 2015; Stoll et al., 2010).
한 메타 분석에서 자궁 내 염증에 노출된 아기는 기관지폐 이형성증 위험이 높았다(Villamor-Martinez et al., 2019). 여러 임상 실험과 동물 모델 연구에서 자궁 내 염증에 태아가 노출된 경우 그렇지 않은 경우 보다 기관지폐 이형성증 발병 위험이 더 높다는 것을 보여주었다(Balinotti et al., 2010; Collaco & McGrath-Morrow et al., 2018). 메타 분석에 따르면 65개 연구에서 미숙아의 자궁 내 염증 노출은 모든 기관지폐 이형성증과 유의한 연관이 있었으며, 108개의 연구에서는 중등도 및 중증 기관지폐 이형성증과 관련이 있었다(Collaco & McGrath-Morrow et al., 2018). 기관지폐 이형성증과 자궁 내 염증의 상관관계는 많은 연구를 통해 밝혀졌다. 양수, 신생아의 기관지 흡인액 및 혈액에서 IL-6, TNF-α, IL-1β, IL-8 농도는 기관지폐 이형성증 진단을 받은 경우에 그렇지 않은 경우보다 유의하게 더 높았다(Ambalavanan et al., 2009; Munshi et al., 1997; Yoon et al., 1997a).
멜라토닌은 기관지폐 이형성증 및 호흡곤란 증후군과 같은 신생아 폐 질환에서 관찰되는 산화 스트레스로부터 폐혈관을 보호한다. LPS에 의해 유도된 자궁 내 감염 쥐 모델에서 모체로 투여한 멜라토닌은 태아 폐에서 산화 스트레스와 염증을 줄였으며, 표면활성단백 B의 생성을 촉진하고 폐의 구조적 성숙을 도왔다(Lee et al., 2020). 기관지폐 이형성증의 소견인 폐 간질 비후, 폐포상피의 이형성, 폐포 수 감소와 같은 구조적 변형은 멜라토닌을 투여한 경우 낮은 빈도로 관찰되었다(Bourbon et al., 2005). 산화 스트레스는 폐에 직접적인 조직 손상을 일으켜 급성호흡곤란증후군을 일으킬 수 있다(Bosma et al., 2010). 기관지폐 이형성증 및 호흡곤란증후군과 같은 영아 폐 질환 쥐 모델에서, 고농도의 산소에 노출된 신생아 쥐에 멜라토닌을 투여한 경우 폐의 조직 손상이 현저하게 감소했다(Pan et al., 2009). 이 연구는 멜라토닌이 산소 독성 및 산화 스트레스에 의해 매개되는 폐 손상을 줄임으로써 주산기 폐 손상을 예방하고 신생아의 예후를 향상시킬 수 있음을 보여주었다. 사람을 대상으로 한 한 연구에서 생후 6 시간 이내 호흡곤란증후군을 진단받은 신생아에게 멜라토닌을 투여한 다음 신생아의 혈액을 분석했다. 그 결과 멜라토닌군에서 투여 후 24시간, 72시간 및 7일 뒤의 IL-6, IL-8 및 TNF-α 농도가 대조군에 비해 현저히 낮음을 확인했다(Gitto et al., 2004a). 이 연구는 멜라토닌이 호흡곤란증후군으로 유발되는 신생아의 전신성 염증 반응을 줄이기 위해 잠재적으로 사용될 수 있음을 보여주었다.
6. 멜라토닌의 치료 효과에 대한 임상 시험
멜라토닌의 효과를 평가하는 임상 시험이 최근 몇 가지 진행되고 있다. 조산, 태아 성장 제한, 신생아 패혈증, 저산소성 허혈성 뇌병증 및 기관지폐 이형성증과 같은 임신 관련 합병증의 결과와 관련된 이환율이 있는 신생아 및 유아에 초점을 맞춘 연구들이 있다. 신생아의 백질에서 산화 스트레스와 뇌 손상을 줄이고 신경 발달 및 기능을 개선하는 데 있어 멜라토닌의 효능을 입증하려는 연구들이 있다. 어떤 연구들에서는 멜라토닌은 전 염증성 사이토카인을 줄여 미숙아의 만성폐질환을 예방할 수 있는 잠재력을 보여주었다(Gitto et al., 2004a; Olegá rio et al., 2013). 또한 멜라토닌을 투여한 경우 신생아의 기흉, 괴사성 대장염, 조기망막병증, 패혈증과 같은 위험을 줄인 임상 결과를 보여준 연구도 있다(Gitto et al., 2005). 임상 연구 신생아와 영아에서 멜라토닌 치료를 통해 이환율이 개선되었음을 입증했다. 그러나 아직까지 멜라토닌이 임산부에게 미치는 영향과 임신 관련 합병증 발생률에 대한 충분한 임상 시험은 없는 상태이다.
결 론
임신 중 모체로의 멜라토닌 투여로 자궁 내 염증으로 인한 전염증성 사이토카인, 산화 스트레스 및 저산소증으로 인해 발생할 수 있는 태아 손상을 예방할 수 있는 것으로 보인다. 여러 동물 연구가 멜라토닌이 임신 관련 주산기 이환율을 개선하는 데 효과적이고 안전한 약물임을 뒷받침하고 있다. 추후 인간 대상 연구가 충분히 뒷받침된다면 자궁 내 염증과 관련된 태아 합병증의 발생을 줄이기 위해 임신 중 자궁 내 염증이 의심되는 경우 산전에 임신부에게 멜라토닌 투여를 기대해 볼 수 있겠다.
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