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서 론
비만은 전 세계적으로 증가하고 있는 사회적, 의학적 문제이며 많은 비용이 소모되는 질환이다.1 전 세계 인구의 30% 정도에서 과체중 혹은 비만으로 보고되고 있고, 지난 30년 동안 아이들의 비만율도 거의 두 배로 늘어났다.2 2016년 국내 국민건강통계를 보면 비만율이 남자에서 꾸준히 증가하여 1998년도에는 26%에 비하여 2016년에는 체질량지수(BMI) 25 kg/m2 이상의 비만 인구가 42.3%로 두 배로 증가하였고 (Fig. 1), 나이별 비만 정도를 보면 젊은 층에서 유병률이 높아 앞으로도 더욱 더 증가할 것으로 보인다(Fig. 2). 비만은 잘 알려져 있듯이 당뇨병과 심혈관 질환의 발생과 밀접한 관련이 있는 질환이지만 최근 여러 연구에서 담석 질환, 급성 췌장염, 지방간 질환, 소화기계 암 질환과도 관련이 있다고 보고되었다(Table 1).3-5 본고에서는 이렇듯 국내 및 국제적으로 문제가 되고 있는 비만 질환의 소화기계 문제 중에서도 췌장담도 질환을 중심으로 양성 질환과 악성 질환으로 나누어서 알아보고자 한다.
 | Fig. 1Trend in the prevalence of obesity: based on the body mass index. Prevalence of obesity: percentage of people with a body mass index of 25 kg/m2 or greater, aged 19 years and older. Age-standardized rate using the 2005 population estimates. Sources: Korea National Health and Nutrition Examination Survey 2016.
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본 론
1. 양성 질환
1) 담석 질환
비만은 콜레스테롤 담석 형성의 중요한 위험인자로 알려져 있다. 마른 사람과 비교하여 비만이 있는 경우 담낭 결석, 담낭염 그리고 담낭의 콜레스테롤 침착증의 발생률이 높다고 보고되었다.6 BMI가 증가할수록 담석증의 발생이 3배로 증가한
다는 보고도 있으며, BMI와 상관없이 복부 비만 자체가 중요한 위험인자라고 알려져 있다. BMI 증가는 담석 생성뿐만 아니라 증상 발현의 위험도도 증가시킨다고 알려져 있다.7-9
비만이 담석 질환의 위험도를 높이는 기전에는 여러 가지 요인이 작용한다. 비만이 진행될수록 체내 지방이 증가하면서 간에서 콜레스테롤 배출이 증가하고, 이는 담즙의 콜레스레롤 성분의 과도한 증가를 일으켜 담낭에서 과포화(supersaturation)를 일으킨다.10,11 또한 비만 환자에서는 담낭의 운동성(motility)이 감소하여 콜레스테롤 결정이 응집(nucleation)되면서 담석이 형성된다.12 이러한 상황에서 비만 환자가 수술이나 다이어트로 급하게 체중 감량을 할 경우 전체 답즙의 양이 줄어들고 음식 섭취 감소에 의한 담낭수축 횟수의 감소에 따라 답즙이 담낭에 머무는 기간이 증가하고, 담낭 안에서 점액과 칼슘의 배출이 증가하여 담석발생을 더욱 더 가중시킨다.13-15
비만과 담석 질환의 관련성이 앞으로 전 세계적으로 더욱 더 문제가 될 것으로 생각되는 이유는 소아청소년에서 비만이 증가하고 있기 때문이다. 미국에서는 아이들의 25%가 비만이라는 보고가 있고,13 국내에서도 2016년 국민건강통계를 보면 최근 10년 사이 소아청소년의 비만율이 계속 증가하여 남자아이의 경우는 15.3%, 여자아이는 11.1%로 보고하고 있다(Fig. 3). 이러한 소아청소년 비만의 증가는 비만과 관련된 내당능 장애(impaired glucose tolerance), 당뇨병, 심혈관계질환, 고지혈증, 지방간 질환 등의 질환에 노출이 증가될 수 있음을 보여주고 있다.16 소아청소년에서도 비만은 담석 질환의 위험인자이며 기전도 성인과 비슷하다. 실제로 비만인 청소년의 경우 금식 중에 담낭 용적이 정상 청소년에 비하여 증가되어 있는 것을 보여주었고, 젊은 비만 환자에서 사춘기 전에 담낭 운동성에 이상을 보이고, 이는 성인이 되면서 더 악화되는 경향을 보인다.17,18 결국 담낭 용적의 증가와 담낭의 운동성 저하는 담즙 정체를 일으키므로, 담석 발생의 가능성이 증가함을 보여주었다. 사춘기에 담석이 발생하는 경우는 드물지만 여성에서 비만일수록 발생 확률은 높았다.13,17,19 그러므로, 비만 청소년에서 전형적인 우상복부 혹은 명치 주변에 통증이 있거나 지방 식이 후 복부 불편감이나 소화 장애 등의 증상이 있을 때, 청소년이라고 하여 담석 질환을 배제하지 말고 복부 초음파 등을 검사하여 담석 질환 여부를 확인하는 것을 고려해야 한다.
2) 급성 췌장염
급성 췌장염은 여러 가지 원인에 의하여 발생하는 췌장의 염증 질환으로, 특별한 합병증 없이 호전되는 경증이 대부분이지만 20% 정도에서는 중증으로 진행하여 국소적 전신적 합병증을 일으키며 때로는 사망에 이르기도 하는 질환이다.20 여러 역학 연구에서 비만 혹은 내장 비만이 중증 급성 췌장염과 관련이 있고, 입원 중 사망률을 증가시킨다고 보고하였다.4,21,22 BMI가 증가할수록 장기 기능 부전, 감염, 췌장 괴사, 입원 기간, 중환자실 사용 기간 등이 증가하고, 메타분석 연구에서도 비만은 급성 췌장염 사망률의 독립된 위험인자이다.5,23,24 국내 연구에서도 BMI 18.5-22.9 kg/m2인 정상 체중과의 비교에서 23 kg/m2 이상인 경우에 중증 췌장염의 위험이 높고(p=0.003), 25 kg/m2 이상에서 중증을 예측할 수 있으며(p<0.001), 25-29.9 kg/m2인 과체중의 경우 전신 및 국소합병증이 더 많았다.25
비만은 급성 췌장염의 발생과도 관련이 있지만 그것보다 중증 췌장염의 중요한 위험인자로 이에 대한 발생 기전은 다음과 같다. 비만 환자에서 중증 췌장염의 발생 기전: 비만 환자에서 중증 췌장염이 발생되는 기전에 대하여 여러 가지 가설이 제안되고 있는데, 크게 국소적 요인과 전신적인 요인이 있다. 국소적인 요인으로는 췌장 주변에 불포화 지방의 증가, 췌장 주변 지방의 괴사와 지방 독성(lipotoxicity), 흉곽과 횡격막의 움직임의 제한으로 인한 저산소혈증이 있고, 전신적인 요인으로는 염증 매개 물질 분비의 증가, 항염증 사이토카인 저하, 평소 경도의 전염증성 상태(proinflammatory state), 전신 염증 반응의 증가로 볼 수 있다.5 비만 환자의 경우 흉곽과 횡격막의 움직임의 제한이 흡기 용적의 제한을 가져오고, 결과적으로 췌장에서 혈류 감소와 저산소혈증을 일으켜 췌장조직의 산소 공급의 저하를 일으킨다.26 비만은 그 자체가 전염증성 상태가 약하게 지속되는 상태로 알려져 있다. 종양괴사인자(tumor necrosis factor)-α, 인터루킨(interleukin, IL)-10, IL-6, IL-1β, 플라스미노겐 활성제 억제제-1 (plasminogen activator inhibitor-1) 같은 전염증성 사이토카인도 높은 수준으로 관찰되고 있다.27 또한 비만 환자에서 지방이 많고 특히 복강, 췌장 주변의 지방이 많아서 지방 조직 내의 염증세포가 증가하여 괴사의 빈도가 높고, 지방세포에서 다양한 염증매개 물질이 배출되면서 다발성 장기 부전(multiorgan failure)을 일으킨다.28
비만 환자에서 급성 췌장염을 악화시키는 요인 중에 최근에 췌장 주변 지방에 대하여 관심이 증가하고 있다. 내장 지방세포의 80% 이상이 중성지방으로 이루어져 있고 급성 췌장염에서 누출된 리파아제가 췌장 안과 주변의 지방세포를 손상시키면서 중성지방을 가수 분해하면, 불포화 지방산이 증가한다. 실제로 췌장 괴사 조직을 분석하였을 때 대부분이 불포화지방산임을 보여주었다.28-30 이 불포화 지방산은 칼슘과 결합하여 비누화되고 비활성화 된다. 따라서 급성 췌장염 시 저칼슘혈증이 잘 일어나며, 여러 중증도 평가 지표로 사용되고 있다.30 결합되지 않은 불포화 지방산은 tumor necrosis factor-α와 같은 염증 매개 물질을 증가시키고, 미토콘드리아 복합체 I과 V를 억제하여 샘꽈리세포(acinar cell)의 괴사를 유발하여 췌장의 괴사를 증가시키며, 다발성 장기 부전을 일으킨다.31,32
2. 악성 질환
비만은 암 발생의 중요한 요인으로 알려져 있고, 모든 암의 20% 정도가 비만과 관련이 있다고 보고된다.33,34 미국에서 시행한 전향적 코호트 연구에서 과체중과 비만은 암 관련 사망에서 남자는 14%, 여자는 20% 관련이 있다고 보고되었다.35 여기에서는 특히 담낭암과 췌장암과의 관련성에 대하여 알아보고자 한다.
1) 담낭암
담낭암과 비만의 관련성에 대하여 유럽 30개국에서 시행한 보고를 보면, BMI 25 kg/m2 이상인 환자에서 정상인 군과 비교하여 의미 있게 담낭암의 발생 위험이 증가한다고 보고하였고, 미국에서 시행한 연구에서는 BMI 30 kg/m2 이상과 정상인을 비교하여 남자는 1.7배, 여자는 2.1배 담낭암 발생률이 증가한다고 보고하였다.35,36 국내 연구에서 건강검진을 시행한 한국인을 대상으로 한 전향적인 코호트 연구에서도 비만도가 증가할수록 다양한 암의 발병이 증가하지만 특히 BMI가 30 kg/m2 이상인 남성에서 담낭암의 위험성이 증가하는 것으로 나타났으나 여성에서는 비만과의 연관성이 크지 않았다.37 최근 19개의 코호트 연구를 분석한 연구를 보면 과체중, 복부비만이 담낭암 발생의 위험인자로 보고되고 있다.38
비만 환자에서 담낭암의 발생 기전에 대해서는 아직도 잘 알려져 있지 않지만 추정되는 기전으로는 우선 담낭암의 큰 원인 중 하나인 담석 발생이 비만과 관련이 높고, 비만은 만성적인 염증 상태를 일으키기 때문에 담낭암과 관련이 있을 것으로 생각된다. 그 외 비만이 전반적인 암 발생과 관련 있을 것으로 보이는 인슐린 저항성, 고인슐린혈증, 성호르몬 변화, 인슐린 유사 성장인자-I (insulin growth factor-I) 등이 관련이 있을 것이다.39
2) 췌장암
비만은 췌장암, 특히 췌장선암의 중요한 위험인자로 알려져 있다. 24개의 전향적 연구를 메타분석한 연구를 보면, 흡연과 당뇨병에 상관없이 높은 BMI와 복부 비만이 췌장암의 위험인자임을 보여주었다.40 BMI가 5 kg/m2 높을 때마다 여자는 10%, 남자는 13% 췌장암 발생 위험도가 증가하였다.40 높은 BMI는 췌장암 발생의 위험인자이지만 비만은 췌장암 환자에서 치료 예후에도 영향을 주어서 췌장암을 진단받기 적어도 1년 전에 비만이었던 췌장암 환자는 비만 정도가 심할수록 생존 기간이 감소하는 것을 보여주었다.41 또한, 비만은 췌장암 발생 나이에도 영향을 주어서 비만 환자는 BMI가 정상인군과 비교하였을 때 더 이른 나이에 췌장암이 발생하였고 예후도 더 나쁜 것을 보여주었다.42 비만은 수술 결과에도 영향을 주어서 BMI가 증가할수록, 특히 내장지방이 증가할수록 수술 후 질병 이환율이 높다고 보고하였다.43,44
비만이 췌장암 발생에 관여하는 기전에 대해서는 명확하게 알려져 있지 않다. 현재까지 알려진 내용을 토대로 정리하면 비만과 관련된 인슐린과 인슐린 유사 성장인자-I의 신호 경로(signal pathway)의 변화, 비만 환자의 만성적인 경도 염증 상태와 지방 조직에서 분비되는 아디포넥틴(adiponectin)의 감소, 렙틴(leptin), IL-6, plasminogen activator inhibitor-1과 같은 전염증성 사이토카인의 증가에 의한 산화성 스트레스, 지방 조직에서 분비되는 에스트로겐 증가 및 성호르몬 결합 글로불린(sex hormone-binding globulin) 감소 등에 의한 성호르몬 변화 등이 췌장암 발생에 관련이 있을 것으로 보인다. 또한 최근에는 비만 환자에서 장내 마이크로바이옴(microbiome) 변화에 의한 췌장암 발생 가능성도 제시되고 있다.45,46 그러나 여전히 연구 결과마다 차이가 있고, 특히 췌장암 분야는 아직도 많은 연구가 필요한 상황이다.
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결 론
최근 비만 인구가 계속 증가하고 있는 상황에서 비만과 관련된 담석 질환의 증가, 급성 췌장염의 악화, 담낭암 및 췌장암 발생 증가는 지속될 것이다. 비만 환자에 있어서 담석 질환의 발생 기전은 다양하며, 비만 치료를 위한 급격한 체중 감소 또한 담석 생성을 유발할 수 있다. 비만은 급성 췌장염 환자의 악화 요인이며, 나쁜 예후와 관련이 있으므로 비만인 급성 췌장염 환자의 경우 더 세밀한 주의가 필요하다. 비만은 이러한 양성 췌장담도계 질환뿐만 아니라 담낭암과 췌장암의 발생과도 관련이 있음을 알고 주의하여야 한다. 또한, 최근 소아청소년 비만이 증가되고 있으므로 콜레스테롤 담석 및 췌장암을 포함한 췌장 질환의 발생도 증가할 수 있다는 점에도 관심을 가져야 할 것이다.
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