치료적 약물농도 모니터링(therapeutic drug monitoring)은 항암제, 정신과 약물, 항생제 등과 같이 체내 농도가 중요한 약물에서 치료의 효과를 최대화하고 독성을 최소화하기 위해 추천되고 있다[1-3]. 항생제 중 베타락탐계열, 마크로라이드와 퀴놀론 계열 등은 넓은 치료범위를 가지고 있기에 약물농도 측정의 필요성이 낮다. 하지만 반코마이신과 아미노글리코사이드 계열 항생제와 같이 치료범위가 좁고 혈중 고농도에서 신독성의 위험이 있는 약물은 부적절한 용량을 사용할 경우 치료효과가 미흡하거나 독성 부작용이 나타날 수 있어 약물농도 측정의 필요성이 높다[3, 4]. 반코마이신은 메티실린 내성 황색 포도상 구균(methicillin-resistant Staphylococcus aureus)의 첫 번째 치료제로 사용되고 있으며[5],아미노글리코사이드 계열 약물은 대부분 비슷한 항균범위를 보이면서 그람 음성 장내세균 및 포도상 구균에 강력한 항균작용을 갖고 있다[6]. 이처럼 반코마이신과 아미노글리코사이드 항생제는다양한 감염증의 치료에 많이 사용되고 있어서 임상적으로 약물농도 측정이 추천되고 있다[7, 8]. 특히, 이러한 항생제들은 전신적 상태가 저하된 집중치료실(intensive care unit)의 환자와 면역저하자 등에서 흔하게 사용되므로 적절한 혈중농도 유지를 위한 약물농도 측정의 중요성이 크다[9].

약물농도 측정에는 다양한 검사방법이 있으며, 검사법이 임상검사실 간 일치화(harmonization)되거나 표준화(standardization) 되지 않은 경우, 동일한 임상 시료에 대해 다른 수치 결과를 얻을 수 있다. 기존 영국 및 독일에서 시행된 반코마이신과 아미노글리코사이드 항생제 등을 여러 회사의 다양한 장비를 사용하여 측정한 연구에서 제조사별로 유의한 차이가 있음이 보고된 바 있으며[4, 10], 외부정도관리에서도 제조사별 차이가 관찰되고 있다[11]. 그러나 이러한 임상검사실 간 검사 결과값의 차이에도 불구하고, 대부분의 의료기관에서는 사용하는 검사법과 관계없이 동일한 목표치료범위(therapeutic target range)를 사용하고 있다. 임상적으로의미 있는 수치 이상의 차이가 발생한다면, 환자의 질병 진단과 추적 진료에 영향을 미칠 수 있으므로 약물농도 측정의 일치화 및표준화가 요구되고 있다[12].

국내에서는 1995년부터 대한임상검사정도관리협회에서 주관하여 일반치료적약물 검사에 대한 신빙도조사를 시행해오고 있으며, 2019년 현재 연간 2회, 매 회차마다 3가지의 검체를 발송하고 있다. 그러나 신빙도조사를 통해 다른 기관들과의 결과 비교는 가능하지만, 1회 조사 시 3개의 검체만 평가하므로 이를 통해 얻을 수 있는 정보가 제한적이다. 이 연구에서는 국내 의료기관의 항생제 약물농도 측정 현황을 조사하였으며, 대한임상검사정도관리협회 신빙도조사와 비교하여 다양한 농도의 많은 검체를 발송하였다. 이를 통해 국내 의료기관들의 임상검사실 간 약물농도 결과값에 차이가 있는지 조사하고, 임상검사실 결과값에 차이가 있는 경우 이에 대한 원인 분석과 대안을 제시하고자 하였다.

이 연구는 국내 의료기관의 항생제 약물농도 측정 현황을 파악하기 위해 시행되었다. 반코마이신과 아미노글리코사이드 항생제는 치료범위가 좁고 혈중 고농도에서 신독성의 위험이 있어 치료 목표 농도를 유지하면서 독성 농도가 되지 않도록 조절하는 것이 중요한 약물로, 결과값의 차이가 있는 경우 임상적 치료 및 약물용량이 달라지게 되므로 정확한 값을 측정하는 것이 중요하다. 아미노글리코사이드 항생제의 경우 1일 1회 요법(once-daily dosing)과 1일 다회 요법(multiple-daily dosing)이 질병에 따라 사용되고 있는데, 두 요법의 경우 목표 값과 독성 농도 값이 서로 달라 사용하는 요법에 따라 여러 농도를 측정하는 것이 요구된다[15]. 따라서 이 연구에서는 기존 신빙도조사보다 많은 농도의 검체를 제조하여 평가하였다. 반코마이신은 선별된 10개 기관이, 아미노글리코사이드 항생제 3종은 국내에서 측정 중인 모든 기관이 참여하였고, 항생제별로 5-6가지의 농도에 대해 평가하여 다양한 분석을 시도하였다. 전체 의료기관 중 일부만 반코마이신 평가 대상 기관으로 선정했지만 이 연구에 참여한 기관들에서 사용된 검사장비가대부분의 국내 의료기관에서 사용되고 있었다.

반코마이신의 변이계수는 15% 이내가 바람직한 목표로 제시된 바 있는데[10], 모든 기관에서 해당 기준을 만족하였다. 반코마이신은 임상적으로 최저농도(trough level) 10-20 µg/mL를 유지하는것이 중요한 의미를 가지는데[16, 17], 그에 해당하는 레벨2, 3 검체에 대해 대부분의 기관이 검사실 내 변이계수 6% 이내(range, 1.33-5.56%cv)로 우수한 결과를 보였지만, ADVIA Centaur XP로측정한 한 기관의 경우 레벨2, 3 검체에 대해 각각 10.89, 6.60%의검사실 내 변이계수를 나타냈다. 해당 기관의 검사일 내 변이계수는 4.50% 이하였으며, 검사일 간 변이계수는 10.41%였다. 동일한 검사장비를 사용하는 다른 기관에서 측정된 레벨2, 3 검체의 검사실내 변이계수가 5.56% 이하였고, ADVIA Centaur XP를 사용하는두 기관의 반코마이신 측정 값 사이에서 유의한 차이가 발견되지않은 것을 고려할 때 해당 검사실의 상대적 정밀도 개선이 필요할수 있다. 동일 장비를 사용하는 기관 사이의 비교에서 반코마이신은 Cobas c501, c702에서 레벨3 검체가 차이를 보인 것 외에는 유의한 차이가 발견되지 않았다.

아미노글리코사이드 항생제의 경우 1일 1회 요법(once-daily dosing)을 하는 경우 최저농도를 1 µg/mL 이하로 유지하는 것이 추천되고 있지만, 대부분의 임상검사실에서 해당 농도를 측정하기 어려워서 투약 후 12시간째 농도를 측정하고 있다. 이 연구에서는 최저농도의 아미노글리코사이드를 측정할 수 있는지 알아보고자 레벨1 검체의 농도를 1 µg/mL 이하로 제조하였다. 각 기관에서 보고한 아미노글리코사이드 검사장비의 측정가능범위 하한값은 모두 레벨1 검체의 목표값 이상이었음에도 불구하고, 대부분의 기관에서 제일 낮은 농도의 검체를 정량한계 미만으로 보고하였다. 또한 제조한 검체의 목표 값과 각 기관에서 측정한 값은 레벨3, 4, 5 검체에서는 대체로 비슷한 값이 측정되었으나 레벨1, 2 검체의 경우 차이가 많이 관찰되었다. 측정가능범위의 하한보다 높은 농도임에도 각 기관에서 정량한계 미만으로 보고한 원인은 제조 검체의 기질적 특성에 기인한 것이거나, 검사장비의 측정가능범위의 하한값이 제조사에서 제시하는 것보다 더 높을 가능성이 있다[18]. 이 연구에서 사용한 검체는 혈청 풀에 참고물질을 첨가하여 제조한 것이므로 낮은 농도에서 목표 값과의 차이는 기질 관련 바이어스(matrix-related biases)의 가능성을 배제할 수 없으나, 1 µg/mL 이하의 낮은 농도도 정확하게 정량 가능한 검사장비의 개발이 필요할 것으로 생각된다. 아미카신의 경우 1-4 µg/mL 내의 농도인 레벨2와 레벨3 검체의 경우 모든 기관이 측정값을 보고하였으나 검사실 간 변이계수가 10%를 초과하는 기관들이 각각 2 기관씩 있어 낮은 농도 측정에 어려움을 보였다. 1 µg/mL 이하의 저농도로 제조한 겐타마이신과 토브라마이신 레벨1 검체는 대부분의 기관에서 정량적으로 측정하지 못했지만 1-3 µg/mL 구간의 농도인 레벨2와 레벨3 검체에서는 각각 모든 기관의 검사실 간 변이계수가 7.80%와 4.32% 이하의 양호한 결과를 보였다.

한편, 검사장비별 결과 분석에서 Integra 800으로 측정된 반코마이신은 높은 측정값을 보였는데, 대한임상검사정도관리협회 신빙도조사 프로그램에서도 중앙값이 가장 높아서 대체로 유사한 결과를 보였다. 독일에서 시행한 항생제 비교평가 연구 논문에 따르면 Integra 800은 Cobas c501과 결과 비교 시 약간 낮은 값이 관찰되었지만(slope 0.95, intercept -0.22) [4] 본 연구와 국내 신빙도조사 프로그램에서는 Integra 800이 대체로 더 높은 경향을 보였는데, 연구에서 사용한 검체의 차이와 정도관리물질 및 보정물질의 차이로 인해 다른 경향을 보였을 가능성이 있다. 이 연구에서 Integra 800과 ADVIA Centaur XP로 측정한 반코마이신 농도는 최대 30%까지 차이가 나는 것으로 관찰되어 검사장비 간의 일치화가 필요하였다. 또한 Integra 800은 과거 연구에서 다른 장비에 비해 겐타마이신은 높게 측정되고 아미카신은 낮게 측정된다고 보고된 바 있는데[10], 본 연구에서의 결과도 유사하였다. 반코마이신과 겐타마이신의 경우 장비 간 유의한 차이가 모든 검체에서 관찰되었으며, 아미카신과 토브라마이신도 각각 2개의 검체에서 유의한 차이가 관찰되어 검사장비 간 일치화가 필요하였다. 동일 장비를 사용하는 기관 사이의 비교에서 반코마이신과 토브라마이신은Cobas c501, c702를 사용하는 기관 사이에서의 레벨3 검체를 제외하고는 동일 장비를 사용하는 기관별 유의한 차이가 관찰되지 않았으나 아미카신은 Cobas c501, c702와 Integra 800 모두 3개의 검체에서 유의한 차이를 보였으며, 겐타마이신도 Architect i2000을사용하는 기관 간 2개의 검체에서 유의한 차이를 보여 동일한 장비를 사용하는 기관 사이에서도 검사실에 따라 측정값의 차이가있음을 확인하였다. 아미카신과 겐타마이신의 경우 정밀도의 변이 계수 및 측정값의 표준편차가 다른 항목에 비해 상대적으로 높았는데, 동일 검사법을 사용함에도 임상검사실 간에 결과값 차이가 많은 항목은 해당 검사실 문제의 가능성이 있으므로 검사실 내 정밀도 개선이 필요할 것이다. 이처럼 각 기관별로 측정한 항생제 농도의 차이는 장비 별 차이만이 아닌 동일 장비를 사용하는 경우에도 발생할 수 있으므로 항생제 농도 측정에 있어 일치화의 필요성은 더욱 크다.

CAP 허용기준을 적용했을 때에는 모든 참여기관이 허용범위 내에 있었지만, RCPA에서 제시한 허용기준을 적용했을 때에는 Integra 800으로 반코마이신을 측정한 기관이 2개 검체에서 허용가능 범위를 벗어난 결과를 보였으며, 한 검체에서는 대한임상검사정도관리협회에서 제시한 허용가능 범위인 3 SDI를 초과하여 검사장비 간 일치화가 필요함을 확인할 수 있었다. 아미카신과 토브라마이신의 경우 모두 허용가능 범위에 위치하였지만, 겐타마이신의 경우 RCPA에서 제시한 허용가능 범위를 넘는 기관이 많아 항생제 측정값의 일치도 향상 및 표준화를 위한 노력이 더 필요할 것으로 보인다.

이 연구는 질량 분석법이나 참고방법(reference method) 등을이용하여 항생제 치료적 약물농도감시를 시행하는 기관의 정확성을 평가하는 것은 아니었지만 각 기관의 정밀도를 추정하고, 전체 참여 기관의 평균값을 이용하여 표준편차지수를 평가하였으며, 대한임상검사정도관리협회, CAP 및 RCPA에서 제시한 허용기준을 사용하여 허용가능 범위를 평가할 수 있었다. 아쉬운 점은 낮은 농도부터 높은 농도까지 5가지 이상의 검체를 제조하여 각 기관에서 측정한 결과가 직선성을 갖는지에 대해서도 평가하고자 하였으나, 대부분의 기관에서 제일 낮은 농도의 검체를 정량적으로 측정하지 못하고 측정하한값 미만으로 보고하여 직선성 평가를 시행하지 못한 것이다. 동일 장비를 사용하는 기관 간의 결과를 통계분석 시행하였으나 표본 크기가 작아 검정력이 약한 것과 연구에 사용된 검체가 측정 교환가능성을 보장할 수 없었다는 것은 이 연구의 제한점이다.

성공적인 약물동력학자문을 위해서 약물농도 측정은 매우 중요하다. 또한 약물농도 측정을 통해 항생제 사용을 최적화하면 개별 환자에서 치료 효과를 극대화하고 독성을 최소화할 수 있다. 그러나 국내 임상검사실 중에서는 매우 적은 수의 기관에서만 아미노글리코사이드 계열 항생제를 측정하고 있으며, 사용하는 장비도 다양하여 비교 분석이 어렵다. 서로 다른 기관에서 측정한 검사결과의 불일치를 줄이기 위해서 항생제 약물농도 측정의 일치화가 필요하다.