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서론
골다공증은 대사성 골질환의 가장 흔한 형태로 노인과 폐경기 여성에서 골 강도를 감소시켜 척추 및 기타 부위의 골절위험을 증가시킨다.1) 골다공증성 골절은 대퇴 경부, 요골 원위부, 척추체 등의 해면골에서 주로 발생한다.2) 고령의 환자에서 척추 골절이 발생하게 되면 환자는 요통에 의해 몸을 움직이는 것을 기피하게 되고 보행이 힘들어지며, 이로 인해 하지의 근육 약화 및 위축이 발생하며 일상활동이 제한된다. 요통은 시간이 지남에 따라 감소하지만 일부 환자에서는 척추체 붕괴 및 심한 후만변형이 발생하여 요통이 지속될 수 있고34) 보존적 치료만으로 증상 조절이 힘든 경우 수술적 처치를 시행하게 된다.
다양한 동물실험 및 임상연구에서 테리파라타이드(human parathyroid hormone134)는 골의 동화작용을 촉진시키는 역할을 하며 골감소증이 있는 사람의 골질량을 증가시킨다는 결과가 보고되었다.567) 테리파라타이드가 동물의 피질 및 해면골의 골절 치유를 향상시킨다는 연구도 있으며,89) 사람의 골절 치료에서도 골유합을 촉진시키는 것으로 보고되고 있어 골절 후 골유합 역시 촉진할 것으로 기대된다.10) 이러한 테리파라타이드가 요통을 감소시키고 척추체 붕괴의 진행을 예방할 수 있다는 여러 연구들이 국외에서 발표되었지만11121314) 국내에서는 아직 이에 대한 연구가 발표된 바 없다. 본 연구에서는 심한 척추체 압박골절 환자들에서 주 단위 테리파라타이드 투약 후 6개월까지의 흉-요추의 척추체 압박률 및 동통의 변화를 조사하여 주 단위 테리파라타이드가 골유합 촉진 및 척추체 붕괴에 미치는 영향을 알아보고자 하였다.
대상 및 방법
본 연구는 성애병원 생명의학연구윤리심의위원회의 승인을 받고 이루어졌다(SA2018-06).
2016년 1월부터 2017년 12월까지 본원에 저에너지 손상에 의한 척추체 압박골절로 입원한 196명의 환자 중에서 골밀도(bone mineral density, BMD) 검사상 T점수가 −3.5 이하이고 테리파라타이드를 3개월 이상 투여한 57명의 환자를 대상으로 연구를 진행하였다. 전체 실험군 및 대조군에서 수상 당시 골다공증 약물로 치료중이었던 환자, 과거 추체 성형술, 풍선 추체 확장 성형술 혹은 척추 기기 고정술을 시행했던 환자, 암성 혹은 감염성 질환에 의한 추체 골절, 불안정성 방출성 골절, 기타 의학적 혹은 정신과적 문제로 인하여 연구자의 판단하에 제외하여야 하는 환자, 보존적 치료에 실패하여 골시멘트 보강술을 시행 받은 환자는 연구대상에서 제외하였다. 대조군의 환자들은 테리파라타이드를 포함한 기타 골다공증 치료를 시행하지 않았다. 모든 환자는 초기 치료로 2주 동안 절대적 침상안정을 유지하였고 이후 흉요천추 보조기를 착용하였다. 환자들의 3개월간 시각통증지수(visual analogue scale, VAS) 및 Oswestry disability index (ODI) 등의 임상적 변화 및 척추체 압박률을 조사하였고, 수상 후 자기공명영상에서의 골수부종의 형태, 최종추시 방사선 사진에서의 추체내열의 유무, osteocalcin, N-terminal telopeptide (NTx) 등 골 형성 표지자의 변화 및 실험군 및 대조군에의 인구통계적 차이를 조사하였다. 수상 후 흉요추부 측면 사진에서 척추체의 압박률을 측정하였다. 골절이 있는 척추체의 바로 위(a), 아래(c)부위 척추체 전방 높이의 평균(m)을 기준 높이로 하여 골절된 척추체(b)의 척추체 전방 높이의 평균에 대한 비율값인 (m-b)/m×100으로 계산하였다(Fig. 1).
BMD 측정은 요추체(골절이 있었던 요추를 제외한 L1–4의 낮은 두 BMD 값의 평균치) 및 대퇴 경부의 T점수 및 Ward 삼각을 제외한 모든 부위 중 가장 낮은 T점수의 BMD 값(g/cm2)을 측정하였다. 피하용 테리파라타이드(56.5 µg, Teribone®; Asahi Kasei Pharma, Tokyo, Japan)를 대상군에게 내원 1주 이내에 1회, 그 후 매주 1회 투여하였다. 모든 환자는 첫 내원 후 1, 2, 3주 및 1, 3, 6개월에 단순 방사선촬영을 하였으며 척추체 압박률 및 골절의 유합 유무를 확인하였다. 척추체 압박률이 최고조에 도달한 후 척추체의 하중 부하 수용력이 증가하여 골절의 유합이 이루어져 더 이상 시간에 따른 압박률이 증가하지 않고 평균 기울기가 고평부에 도달하는 시기를 영상의학적 골유합이 있는 평형기에 도달하였다고 판단하였다.1516) 첫 내원 후 1, 2, 3주 및 1, 2, 3개월에 VAS 및 ODI 설문을 시행하였다. 자기공명영상 T1 영상의 수상 척추체에서 골수부종은 Type 1 diffuse, Type 2 globular, Type 3 band 모양으로 구분하였고, 최종 추시 단순방사선 사진에서 추체내열의 유무를 확인하였다. BMD 검사와 함께 osteocalcin, NTx의 골 형성 표지자 검사를 시행하였고 6개월 후 추시하였다. 모든 통계적 분석은 IBM SPSS ver. 23.0 for Windows (IBM Corp., Armank, NY, USA)를 이용하였다. t 검정, 카이 제곱 검정, repeated ANOVA를 사용하여 자료를 분석하였으며, p<0.05인 경우 통계적으로 유의하다고 정의하였다.
결과
2. 임상적 양상
VAS는 최초 수상 당시 실험군은 평균 7.02±0.935점, 대조군은 7.13±1.046점으로 차이가 없었으며, 최종 추시 시 실험군의 VAS 평균은 0.39±0.590점, 대조군은 1.07±1.200점이었다. 또한 실험군에서 요추부 동통이 VAS 1점 이하로 감소한 경우가 수상 6주 후 36예(63.2%), 2개월 후 45예(78.9%)이고, 대조군에서 수상 2개월 후 9예(19.6%), 3개월 후 30예(65.2%)였으며(p<0.001), 실험군에서 요추 동통이 유의하게 빨리 감소하였다(p<0.001, repeated ANOVA) (Table 2, Fig. 2A). 환자가 최초로 보행을 시작하였을 때의 ODI는 실험군 58.60±14.066, 대조군 59.65±11.253였고 최종 추시 시 실험군 33.72±12.475, 대조군 39.52±9.505로 나타났으며, 실험군에서 유의하게 빠른 감소를 보였다(p<0.001, repeated ANOVA) (Table 2, Fig. 2B).
3. 척추 변형의 진행
최초 평균 척추체 압박률은 실험군 21%±0.132%, 대조군 22%±0.132%로 차이가 없었으나 수상 3개월에서의 평균 척추체 압박률은 실험군에서 20%±0.135%, 대조군에서 38%±0.204%로, 그리고 6개월에서는 실험군에서 20%±0.131%, 대조군에서 41%±0.168%로 모두 실험군에서 유의하게 낮았고(p<0.01) 3주, 1개월에서 역시 실험군에서의 평균 압박률이 대조군의 평균 척추체 압박률보다 유의하게 낮았다(p<0.05, t-test) (Table 3).
평균 척추체 압박률의 증가량을 비교해 보면 실험군의 경우 최초에서 수상 1주간 −3%, 수상 1주에서 2주간 0%, 수상 2주에서 3주간 1%, 3주에서 1개월간 0%, 1개월에서 3개월간 1%, 3개월에서 6개월간 0%였고 대조군의 경우 최초 에서 수상 1주간 −1%, 수상 1주에서 2주간 1%, 수상 2주에서 3주간 5%, 3주에서 1개월간 6%, 1개월에서 3개월간 5%, 3개월에서 6개월간 3%였다. 각 군 내에서 추시 기간에 따른 척추체 압박률의 변화 정도를 비교하였을 때 실험군에서는 척추체 압박률이 시간의 변화에 따라 유의하게 증가하지 않았으며(p=0.063, repeated ANOVA) (Table 4), 대조군에서는 유의하게 증가하였다(p<0.001, repeated ANOVA) (Table 4). 골유합의 경우 실험군과 대조군에서 모두 6개월의 추시기간 동안 평균 척추체 압박률을 나타낸 그래프에서 평형기에 도달한 것으로 판단하였으며 평형기에 이르기까지 걸린 시간은 실험군에서 1개월, 대조군에서 3개월로 유의한 차이가 있었다(p<0.001) (Fig. 3). 실험군 및 대조군의 수상 척추체의 골수부종 형태에서 유의한 차이는 없었다(p=0.788; χ2 test) (Table 5). 실험군에서는 추체내열이 관찰되지 않았고(0%) 대조군에서 1명(2.2%)에서 추체내열이 관찰되었으나 유의한 차이는 없었다(p=1.251; χ2 test) (Table 5).
고찰
골다공증성 척추체 압박골절을 치료하고 진행을 방지하기 위한 방법으로 다양한 약물치료가 있으며 과거 많이 사용되었던 치료제는 대부분 파골세포의 활성도를 저하시키는 방법으로 BMD를 증가시키는 골흡수 억제제였으나 최근에 많이 사용되고 있는 테리파라타이드는 골형성 촉진제로 주로 폐경기 골다공증에서 사용되고 있다.17)
Sugimoto 등18)은 골다공증이 심한 폐경기 여성 및 노인 남성에서 주 단위 테리파라타이드로 72주 치료 후 1년간 새로운 척추 골절의 위험이 77% 감소하였고, 이후 비스포스포네이트 치료를 순차적으로 이어서 받은 환자에서 BMD가 증가하였다고 보고하였다. 그리고 Sugimoto 등19)은 테리파라타이드 제제를 매일 투여하는 것과 비교하여 주 단위 테리파라타이드의 투여 또한 요추 BMD의 증가에 효과적임을 보고하였다. 본 연구에서 각 추시기간에 따른 실험군의 척추체 압박률이 대조군에서 보다 유의하게 낮았고, 각 군 내의 추시기간에 따른 척추체 압박률이 대조군에서는 시간이 지날수록 척추체가 붕괴하여 척추체 압박률이 시간에 따라 유의하게 증가하였으나 실험군에서는 테리파라타이드 치료의 효과로 척추체 압박률이 유의하게 증가하지 않았다. 이런 결과들로 골다공증성 척추 골절 환자에 대한 테리파라타이드의 투여가 척추체의 붕괴를 예방하는 것을 확인하였으며, 이는 테리파라타이드가 골 형성을 촉진함으로써 골절 부위에서의 골조직을 조기에 형성하여 척추체 붕괴를 예방할 수 있었다고 생각된다.
Cha 등20)은 수상 후 2주간 절대적 침상안정을 유지한 골다공증성 척추체 압박골절 환자에서도 척추체의 압박률이 증가하였다고 보고하였으며, 이는 체중 부하 및 척추주위근의 수축 및 경련으로 인한 만성 통증이 보존적 처치 중인 환자들의 1/3 이상에서 발생하기 때문이다.15) 본 연구에서는 수상 후 첫 외래 내원 당시 일부 단순 방사선 사진은 기립위에서 촬영하였으며 이후 모든 추시 단순 방사선 사진은 절대적 침상안정 등의 상황을 고려하여 앙와위로 촬영하여 통상적 결과와는 달리 추시 1주째 척추체 압박률이 최초 압박률보다 감소한 결과를 보였다. 본 연구의 환자들은 골다공증성 척추체 압박골절 진단 후 2–3주간의 입원기간 동안 절대적 침상안정을 유지하였다. 이 기간 동안 테리파라타이드를 투여한 군과 그렇지 않은 군 모두에서 척추체의 압박률이 증가하지 않았으나 환자들을 서서히 기립경사훈련 시행 후 보행하게 되면서 점차 압박률이 증가하는 양상을 보였으며, 시간이 지날수록 골절부가 서서히 유합되어 압박률의 증가율이 유의하게 감소하며 평형기에 이르게 되었다. Koh와 Park16)은 보존적 치료 시 척추체 압박률의 증가는 골절 후 8주가 되는 시점을 기준으로 증가 폭이 현저하게 줄어들었다고 보고한 바 있다. 본 연구에서 테리파라타이드를 사용한 군에서 대조군의 환자들 에서보다 평형기에 이르는 시기가 유의하게 빨랐고, 임상적으로도 요추부 동통이 감소하는 시기가 유의하게 빨랐으며, 또한 영상의학적으로 골유합이 유의하게 빠름을 확인할 수 있었다. Iwata 등21)은 38명의 테리파라타이드를 투여한 골다공증성 척추 압박골절 환자들 중 34명(89.5%)에서 치료 후 6개월에 영상의학적 골유합이 이루어졌다고 발표하였다. 최근 연구결과에 따르면 간헐적인 테리파라타이드의 투여는 연골조직의 형성을 촉진시켜 골유합을 유도하며2223) 또한 척추 인대의 골화를 촉진하고 척추 골절 주위 골 형성을 유도한다고 보고하고 있고 이러한 작용으로 초기 척추 붕괴를 예방할 수 있으며, 골유합 촉진을 통한 진통효과를 기대할 수 있다.21) 본 연구에서도 이러한 기전으로 척추체 붕괴의 예방 및 임상적 증상의 보다 빠른 향상을 가져올 수 있었다고 생각된다.
Shiraki 등24)은 테리파라타이드 투여 후 osteocalcin과 NTx 수치를 비교 연구하여 주 단위 테리파라타이드의 투여가 골 형성을 향상시키며 골 흡수를 억제하여 골 형성을 촉진시킨다고 보고하였다. Aspenberg 등25)은 원위요골 골절이 발생한 102명의 폐경기 여성에서 테리파라타이드를 투여하였을 때 대조군에 비해 빠른 골유합이 이루어졌다고 발표하였고, Peichl 등10)은 65명의 치골골절 환자에서 테리파라타이드의 투여가 비타민 D와 칼슘 치료와 비교하여 골절의 유합을 촉진시킨다고 보고하였다. Miyakoshi 등26)은 노인 여성에 있어 흉요천추 보조기 치료와 병용하여 테리파라타이드를 투여하여 불안정성이 남아 있는 척추 골절을 효과적으로 치료할 수 있다고 하였다. 본 연구에서는 테리파라타이드 투여 후 osteocalcin 수치가 유의하게 증가하였고, NTx 수치는 유의한 결과가 나오지 않았다.
본 연구의 제한점 중 첫 번째는 후향적 분석을 시행했기 때문에 환자의 보조기 착용기간 등의 조건이 동일하지 않았다는 것이다. Pfeifer27) 등은 골다공증성 척추 압박골절 환자에 있어 최소 6개월간 보조기를 착용할 것을 권하였고, Koh와 Park16)은 수상 후 8주까지 철저한 보조기 착용을 권하였다. 이러한 연구들에 따르면 보조기 착용 기간이 압박률의 진행 정도에 영향을 미친다고 볼 수 있으며, 본 연구의 동일하지 않은 환자의 보조기 착용 기간이 연구 결과에 영향을 미쳤을 것이다. 두 번째로는 입원을 요하는 골다공증성 압박골절의 특성상 BMD T점수 −3.5 이하의 심한 골다공증이 있는 환자들이 대부분이었다는 점이다. 본 연구의 환자에서 순수하게 골다공증 치료를 위해 테리파라타이드를 사용 한 것이 아니라 척추체 압박골절의 치료 목적으로 사용하였기 때문에 골절 유합이 이루어진 3개월 후에는 비용적인 측면 및 환자들의 저항에 의해 테리파라타이드를 사용하지 못한 경우가 많았다. 그로 인해 6개월 이상 테리파라타이드를 사용한 환자들의 BMD 증가 여부는 확인할 수 없었다. 또한 골유합의 정도를 단순 방사선 촬영 결과와 임상증 만으로 판단할 수밖에 없었고 이를 정량적으로 수치화시키지 못한 점도 제한점으로 생각된다. 그러나 국내에서 골다공증성 척추체 압박골절에 있어 주 단위 테리파라타이드의 효과에 대한 첫 연구라는 점에서 의미가 있다고 생각된다.
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