척수 손상이 발생한 이후 신경 조직은 자발적인 기전으로 재수초화가 이루어지는 것으로 알려져 있다. 척수 손상 동물 모델을 이용하여 신경 전구 세포 이식 후 재수초화가 증가하는 것과 신경의 기능적 회복과는 밀접한 관련이 있는 것으로 보고되었다.444546) 조직학적으로 재수초화를 개선하기 위한 다음의 두 가지 접근법이 존재하는데, 이는 (1) 세포 이식(cellular transplantation)과 (2) 내인성 수복 과정의 향상(endogenous repair process)으로서 이와 관련한 실험이 많이 이루어졌다. 이식을 위한 세포 공급원으로 제시된 세포로는 Schwann cell, olfactory ensheathing cell, neural progenitor cells, oligodendrocyte progenitor cells (OPCs) 등이 있고 이 중에서 OPCs가 가장 널리 연구되고 있다.4748495051) Schwann cell은 말초신경계의 수초화된 세포로서 말초신경계의 재생에 핵심적인 역할을 하며, 말초 신경계에서 쉽게 채취할 수 있고 in vitro에서 배양 후 자가이식 방식으로 재이식을 할 수 있는 장점이 있으며 척수 손상에서 내인성 치료 과정에 관련된 것으로 밝혀졌다.4752) 손상된 척수 주변에서 신경 뿌리(nerve root)의 출구 주변으로 이들 세포가 이동하는 것이 관찰되었다. 또한 말초 신경 분절 이식편은 축삭 재생과 재수초화를 입증했다.53) 그러나 아교세포 반흔으로 인한 억제 작용으로 인해 이식편 뒤의 축색 돌기가 성장의 제한을 받기 때문에 임상적 적용에는 여전히 한계가 있다. 쥐의 척수 손상 모델에 인간 배아 줄기 세포(human embryonic stem cell) 유래 OPCs를 이식하였을 때 재수초화가 촉진되고 운동 기능이 향상되는 것을 보고하였다.5455) 이 연구에서는 이식 시간에 따라 결과 차이가 발생한 것을 밝혔는데, 척수 손상 1주 후, OPCs를 이식하자 백질(white matter) 전반에 걸친 희소 돌기 아교세포가 재확산되었고, 대조군의 내인성 재수초화와 비교하여 재수초화된 축색 돌기의 총량은 136% 증가한 것을 관찰할 수 있었다. 그리고 10개월 이후에 이식한 군들은 내인성 재수초화와 비교하였을 때 큰 차이를 보이지 않았다. 척수 손상 만성기에서는 조직학적으로 광범위한 astrogliosis와 성상 교세포 돌기를 통해 축삭이 이식된 소견이 관찰되고, 이는 재수초화를 억제하는 기전이 있다는 근거가 되며, OPCs 외에도 다른 세포를 이식한 실험에서도 이와 비슷한 결과를 보였다. 하지만 대부분의 연구자들은 재수초화를 촉진시킬 목적으로 세포를 이식한 후에 임상적 증상이 호전되는 기전을 설명하면서 재수초화가 세포 이식의 이점들 중 하나임을 주장했다. 이러한 임상 시험의 기능과 효과로서 신경 영양 인자, 면역계의 조절 및 내인성 OPCs 재수초화가 제시되고 있다. 잠재적 효과에 대한 명확한 기전을 밝히기 위하여 더 자세한 연구가 필요하다. 내인성 수복 과정을 향상시키는 것은 재수초화의 또 다른 중요한 점이라 할 수 있다. 척수 손상으로 인한 병적 조건에서 주변 신경 세포로부터 OPCs를 모집하는 것 외에도 상피성 줄기 세포 또는 다른 신경 줄기 세포와의 OPCs의 분화가 관찰되었다.5657) 이를 바탕으로 FGF, insulin growth factor 1, ciliary neurotrophic factor가 OPCs의 증식에 긍정적인 효과를 나타내는 것으로 보고되었다.5859)

현 시점에서 척수 손상 후 신경 재생에는 두 가지 측면에서 한계가 있음을 알 수 있다: 첫째, 신경의 내재적 재생 잠재력은 매우 제한적이며 둘째, 중추 신경은 손상 후 재생이 억제되는 면이 있다. 중추 신경과 말초 신경의 수초를 비교해보면 중추 신경의 백질(white matter)이 축색 돌기 성장을 선택적으로 억제한다는 사실이 밝혀졌다. 1980년대 후반, Caroni와 Schwab6061)은 희소 돌기 아교세포 축삭이 중추 신경계에서 축삭 성장의 주요 억제제임을 입증했다. 이들 myelin 표본(Nogo로 알려진 NI 35 및 NI 250)에서 2개의 억제 분획(35 및 250 kDa)이 확인되었으며, 이들 억제 인자를 차단하기 위해 단일 클론 항체(IN-1)가 개발되었다. IN-1 항체는 척수 손상 후 중등도의 축삭 재생 및 기능 회복 효과도 보였다. Nogo뿐만 아니라 myelin associated glycoprotein, oligodendrocyte myelin glycoprotein, semaphoring 4D 및 ephrin B3도 내인 억제 인자로 알려져 있다. 최근 분자 신경 과학의 발전으로, 축삭과 관련된 억제 인자는 신경 세포 내에서 공통 경로를 통해 작동한다는 것이 밝혀졌다. 즉 억제 인자들이 신경 세포 표면 수용체에 부착하고, 이후 Rho-A GTPase와 Rho kinase에 의해 활성화 단계가 조절된다고 보고되었다.62) Rho/ROCK 경로는 actin-myosin 네트워크의 조절을 통해 성장 억제 효과를 나타낸다. ROCK 경로의 활성화는 myosin light chain의 phosphorylation, myosin phosphase의 억제, actin-depolymerizing factor colfin의 불활성화를 통해 actin-myosin 수축성을 강화시킨다. 이러한 분자적 기전을 통해 신경 돌기 수축을 유도하고 성장 돌기 붕괴를 유도하게 된다. 이러한 재수초화 과정에 작용하는 분자학적 연쇄 반응과 효과는 동물 실험으로 증명되었다.6364) Rho/ROCK 경로의 억제는 또한 축삭 재생 및 척수 손상의 동물 모델에서 기능 향상을 나타내었다. Rho/ROCK 경로 차단제(Rho 길항제인 C3 ribosyltransferase, ROCK 특이 억제제인 Y-27632)가 개발되고 시도되고 있다고 알려져 있다.6566) 이러한 전임상 단계 시험 결과에 따르면 C3 transferase를 사용한 37명의 비통제 환자들에게서 19.4%가 6개월 후 최신 척추 손상 협회(American Spinal injury Association, ASIA) 등급이 2단계 이상으로 개선되었다고 보고되었다.67) 무작위 통제 연구에 의한 추가 연구가 필요한 시점이다. 중추 신경 손상 시 콘드로이틴 황산 프로테오글리칸(chondroitin sulfate proteoglycan, CSPG)은 축삭 재생을 억제하는 역할을 한다. CSPG는 단백질 핵과 공유 결합된 프로테오글리칸으로 구성되어 있으며 축삭 재생에 대한 화학적 및 물리적 장애와 관련이 있다. 분해 효소인 chondroitinase ABC (ChABC)는 CSPG의 핵심 단백질에서 억제성 glycosaminoglycan을 절단하여 손상되지 않은 CSPG의 축삭 성장 억제 특성을 제거한다. 이에 다양한 동물 연구를 통해 ChABC의 국소 및 전신 투여를 통해 CSPG의 분해는 손상된 중추 신경의 미세 환경을 축삭 재생이 되게끔 조성해주고, ChABC를 이용한 proteoglycan 억제를 극복하여 축삭 성장을 촉진하고 기능 회복을 향상시키는 것으로 나타났다.6869707172) 이후에도 다양한 동물 연구에서 ChABC 투여를 사용한 신경 영양 인자와 세포 치료법의 병용 요법이 보고되었다. ChABC와 관련하여 현재 진행중인 임상 시험은 없지만 ChABC는 향후 흥미로운 주제가 될 것으로 생각한다.

척수 손상에서 신경 재생 실험뿐만 아니라 다양한 세포원을 이용한 세포 치료법(cell therapy)과 이식된 세포의 다양한 조작법이 척수 손상의 치료에 광범위하게 사용되었다. 하지만 이식 세포가 기능적인 신경 세포로 분화하는지에 대한 근거는 부족한 편이다.73) 그 동안의 실험에서 이식 세포를 뉴런 및 희소 돌기 아교세포와 같은 기능성 세포로의 유도를 시도해왔지만, 이식 된 세포의 in vivo 상태에서의 역할에 대한 더 많은 연구가 필요하다. 특히 병적인 상태에서 이식된 세포의 생존 역시 고려해야 할 문제다. Nishimura 등74)은 생물 발광(bioluminescence) 기법을 이용하여 만성 척수 손상에서 세포 이식 6주 후에 약 8%의 세포만이 생존하였고, 이는 세포 이식 치료가 기능 세포로의 직접적인 분화를 기대하기 보다 이식된 세포의 간접적인 역할을 기대해야 한다는 것을 의미한다.

이식된 세포는 신경 재생을 하는 과정에서 신경 영양 물질을 분비하면서 간접적인 치료 효과를 보인다. 신경 발달 인자의 분비는 in vitro, in vivo 시험들에서 밝혀졌다. 예를 들어, in vitro 상황에서 bone marrow derived mesenchymal stem cells (BMSCs)는 세포 외 기질(extracellular matrix)을 분비하여 성인 후근신경절 신경 세포(dorsal root ganglia neuron)의 축삭 성장을 유도하였다. 2006년 Crigler 등75)은 신경 모세포종(neuroblastoma) 세포 또는 후근신경절 신경 세포와 함께 배양할 때, BMSCs는 brain derived growth factor와 nerve growth factor를 분비한다는 것을 보고하였다. 줄기 세포, 특히 MSCs와 neural stem cell (NSCs)의 이식 후 유익한 효과 중 하나로 면역 조절 효과가 제시되고 있는데, 척수 손상 급성기의 병태 생리학을 고려할 때, 면역 반응과 염증의 조절은 신경 보호 측면에서 주된 치료의 목표가 될 수 있다. 면역 조절 반응은 T-세포를 억제하고 사이토카인의 변화(IL-1β와 IL-6의 감소, IL-10 증가), 성상 교세포 및 미세 아교세포의 증식을 통해 이루어졌다고 보고되었다.7677) 그러나 위의 연구에서는 이식된 MSCs/NSCs와 숙주 세포의 상호 작용에 대한 근거를 제시하지는 못하였다. Nakajima 등78)은 좌상성 척수 손상 중심부에 MSCs/NSCs 이식이 대식 세포가 고전적인 활성화(M1)에서 대체 활성화(M2)로의 전환과 관련 있음을 밝혔다. 또한 병변 부위에서 IL-4, IL-14의 증가 및 IL-6, TNF-α의 감소와 관련 있다. 반대로 Hawryluk 등79)은 BMSCs의 척수강 내 주사는 IL-1β의 증가를 유도하여 염증의 유도를 조장하는 것으로 보고하기도 하였다. MSC/NSC의 항 세포 사멸 효과(anti-apoptotic effect)는 in vitro와 in vivo에서 증명되었다. Dasari 등80)은 척수 손상 모델에서 MSC/NSC는 세포 사멸의 감소 효과를 보여주었다. BMSC가 좌상성 척수 손상에 이식되었을 때 희소 돌기 아교세포와 신경 세포의 caspase-3 발현이 감소하고 terminal deoxynucelotidyl dUTP nick end labeling 양성 세포가 감소함을 제시했다. Pro-apoptotic factor (caspase, 3, 8, 9)의 이러한 감소 효과 이외에도 항-세포 사멸 인자(FLICE inhibitory protein, X-linked apoptosis inhibitor)의 발현이 실험적 연구에 의해 제시되었다.8081) MSCs의 항산화 작용도 많은 연구에서 밝혀졌는데, in vitro 실험에서 세포 생존력은 ROS에 의해 변하지 않았고, ROS에 대한 저항성은 glutathione 가용성과 관련이 있음을 보여졌다. Oh 등82)은 MSC/NSC 공동 배양이 serum deprivation-insult과 과산화수소 스트레스와 같은 유해한 배양 조건으로부터 NSC를 보호한다는 것을 입증했다. 또한 척수 손상에 대한 NSCs와 MSCs의 공동 이식은 병변에서 NSCs의 생존을 향상시킨다는 것을 보여주었다.

위에서 설명한 시험들 이외에도 척수 손상에서 미세 환경의 변화는 치료에 있어서 주요한 표적 중 하나로 생각되고 있다. 미세 환경 변화를 통해 이식된 세포의 생존과 내재적인 줄기 세포 유도를 목표로 한다. 척수 손상 급성기에 이식을 시도하면 이식 부위의 염증이 매우 심한 시기이므로 생착률이 매우 낮으며, 만성 단계에서의 이식을 하였을 때는 아교세포 반흔으로 인해 이식 속도가 낮아지는 제한점이 있어 세포 이식으로 척수 손상을 치료할 시기를 결정하는 것은 중요하다고 알려져 있다.83) 따라서 급성기의 염증 상태를 조절하고 이식된 세포의 생존율을 높이기 위하여 척수 손상의 급성기에 MSC와 NSC를 공동으로 이식하는 시도가 있었다. 이외에도 아교세포 반흔을 극복하기 위해 ChABC를 CSPG 분해에 사용하는 시도도 있었다. Ikegami 등84)은 만성 척수 손상에서 줄기 세포와 ChABC의 병용 요법을 발표하였는데 축삭 성장과 임상적 기능의 개선을 보고하였다. 정상적으로 생리학적 조건하의 CSPG는 안정성을 유지하고 신경 소성에 의한 비정상 시냅스 형성을 예방하는 데 중요한 역할을 하게 된다. 하지만 척수 손상 부위의 gliosis 주변부에는 CSPG가 과발현되어 있고, 이 부위에 ChABC를 투여하는 것은 CSPG의 생리학적 역할을 기초로 한다. 척수 손상에 대한 ChABC 치료가 손상되지 않은 부위의 신경 가소성(plasticity)을 촉진한다는 많은 실험적 연구가 있다. Massey 등85)은 뇌간핵을 부분적으로 탈신경시킨 성인 쥐 후방 경추 척수 손상 모델에서 ChABC 주사 후 뇌간 핵으로 기능성 순환 forelimb sensory afferents가 자라 들어가는 것을 확인했다. Cafferty 등86) 또한 ChABC가 spared-root injury model을 사용하여 척수에서 신경 소성과 기능적 축삭 발아를 촉진한다는 것을 증명했다. 이 보고서는 척수 내 CSPG가 척수 회로의 소성 변화를 막을 수 있다는 증거를 보여주었고, ChABC가 척수의 가소성을 높이고 축삭이 자라나 새로운 회로 형성이 가능함을 증명하였다. 외인성 세포 이식 대신 내인성 신경/전구 세포를 강화하는 것은 윤리적 문제와 세포 조작과 관련하여 발생할 수 있는 문제를 피할 수 있는 유용한 방법 중 하나로 각광받고 있다. 신경 재생을 위한 내인성 원천은 병리학적 조건하에서 모집되는 것으로 잘 알려져 있고, 뇌실막 세포의 뇌실 영역(subventricular zone)이 세포 모집의 원천이다. 척추의 뇌실막세포(ependymal cell)는 복부 신경관에 위치한 신경 상피 줄기 세포로부터 하행 발달하게 된다. 그러나 이 세포의 기능에 대한 지식이 아직 부족한데, 하부 척추에서 뇌실막 세포는 척수 절제 후 재생에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있지만 재생 능력이 부족한 포유 동물에서의 뇌실막 세포는 재생 기능 대신 내분비 또는 보호 기능과 같은 기능을 발휘한다고 판단된다. 한 연구에서는 척수 손상 후 뇌실막 세포가 반응성 증식을 보이며, 신경 줄기 세포의 성질을 발현한다는 결과를 발표하기도 하였다.878889) 또한 뇌실막 세포에서 유래한 자손이 손상 부위로 이동하고 다계통 세포로 분화하는 것을 보고하는 등, 내인성 재생 능력과 세포의 모집에 대한 다양한 결과가 보고되었다.9091) 이에 대한 정확한 메커니즘과 그 치료 가능성을 밝혀내기 위해서는 추가적인 연구가 필요하다.

척수 손상 치료와 관련한 병태 생리학적 연구의 발전과 방대한 실험적 연구들로 척수 손상 치료의 새로운 패러다임 제시의 가능성을 열었다. 위에 언급한 보고서들을 바탕으로 하여 임상 시험을 시작했으며, 몇몇 연구는 임상적용 직전 단계까지 완성되었다. 또한 일부 실험 요법의 경우 적절한 임상 시험을 생략하고 채택되기도 하였다. 그러나 안전하고 효율적인 임상 적용을 위하여 신뢰성 있는 증거가 반드시 필요하다는 것은 분명하다. 그러므로 신뢰성이 뒷받침되는 결과 평가와 함께 설계 및 통제가 잘된 연구가 필수적이라고 할 수 있겠다. 2007년 국제 포럼(척수 손상 치료를 위한 국제 캠페인, International Campaign for Cures of spinal cord injury Paralysis)은 척수 손상에 대한 임상 실험 지침을 제시했다.9092) National Institute of Health 또한 신뢰할 수 있는 임상 시험에 대한 요건을 제시하였다. 이러한 권고 사항을 요약하자면 다음과 같다: 1) 자연 회복에 대한 이해, 환자의 적절한 선택, 검증력을 높이기 위한 환자 수 목표 설정, 2) 엄격한 포함/제외 기준 및 가능한 혹은 예상 못한 합병증에 대한 설명, 3) 표준화된 치료 프로토콜의 수립, 4) 신뢰성 높은 결과 평가 방법 및 5) 임상 시험의 적절한 단계, 특히 무작위 이중 맹검법; 최신 ASIA 점수는 치료 효과를 평가하는 임상적 평가 기준으로 사용하는데, 손상 척도 ASIA C 및 D에 해당하는 환자에서 자발적인 회복이 가능하므로 연구 대상 선택 단계에서 신경 손상 및 부류의 정확한 평가는 매우 중요하다. 덧붙여 기능적 또는 해부학적 연결성의 회복을 평가하는 다양한 평가 도구 역시 필요하며, 환자의 일상 생활 활동 및 삶의 질에 대한 평가는 임상 평가에 포함되는 것이 좋다. 마지막으로 적절한 수의 환자가 포함되고, 변수가 통제된 맹검 연구 디자인을 통해 연구 결과의 검정력을 강화할 수 있다.