Abstract
The incidence rate of primary liver cancer in Korea, the majority of which is hepatocellular carcinoma, has been decreasing steadily since 1999. However, Korea still has one of the highest incidence rates of liver cancer worldwide. Currently, liver cancer is the fifth most common cancer type in men and sixth in women. A total of 15,771 cases (11,774 men and 3,997 women) were identified, with an age-standardized incidence rate of 18.0 persons per 100,000 (29.2 in men and 7.9 in women) in 2016. Mortality from liver cancer has also decreased since 2002 in both sexes, although it is still the second most common cause of cancer deaths with 10,721 deaths (7,982 in men and 2,739 in women) in 2017. The 5-year relative survival rate was 13.2% in those diagnosed in 1996–2000, and it increased to 34.3% in those diagnosed in 2012–2016. Hepatitis B (HBV) and C (HCV) viruses are the most important causes of liver cancer, accounting for approximately 70% and 10% of liver cancer cases, respectively. Recently, the seroprevalence of HBV has markedly decreased to less than 3%, and the HCV antibody positivity rate has been estimated as about 0.7% in a nationwide survey. The participation rate of patients with hepatitis in liver cancer screening, a part of the National Cancer Screening Program, was still low at about 60% in 2018. Recent advances in the treatment of HBV and HCV could further reduce the burden of liver cancer despite its limited accessibility.
간암은 국내에서 발생률과 사망률이 꾸준하게 감소해왔지만, 여전히 여섯 번째로 많이 발생하는 암이며 폐암에 이어 두 번째로 흔한 암사망원인이다[123]. 최근 국제암연구소(International Agency for Research on Cancer)에서 발표한 GLOBOCAN 2018자료에 따르면, 우리나라는 전체 185개국 중에서 간암의 조발생률이 3위, 연령표준화발생률(age-standardized incidence rate, ASR)은 10위로 보고되어 간암의 질병부담이 상대적으로 높은 국가에 해당한다[4]. 중앙암등록본부의 국가암등록통계에 근거해서 예측한 자료에 의하면 2019년도에 15,016 명(남자 11,281명, 여자 3,735명)의 간암환자가 새로 진단되고 10,720명(남자 7,824명, 여자 2,896명)이 간암으로 사망할 것으로 추산된다[5]. 이는 전체 암발생의 6.8%(남자 9.4%, 여자 3.7%)와 암사망의 13.1%(남자 15.5%, 여자 9.1%)에 해당하는 수치이다. 결국 간암은 최근의 감소추세에도 불구하고 여전히 매년 15,000명의 환자가 새로 발생하고 10,000명 이상이 사망하는 중요한 건강문제의 하나로 볼 수 있다. 한편 간경변증이 있거나, B형 간염바이러스(hepatitis B virus, HBV) 또는 C형 간염바이러스(hepatitis C virus, HCV)에 이환된 고위험군만을 대상으로 시행하는 국가암검진의 간암수검율은 2010년 이전에는 40%를 넘지 못하였으나 최근에는 60%까지 증가한 것으로 알려져 있다[6]. 하지만 HBV 항원 양성자의 48.1–72.4%, HCV 항체 양성자들의 28.1–34.9%만이 본인들의 혈청학적 상태를 인지하고 있는 점을 고려한다면[78], 간암검진 수검대상자에 등록되지 않은 미인지 사례군을 포함하면 실제 수검율은 30% 전후에 불과할 것으로 추정된다. 최근 만성간염에 대한 새로운 경구용 항바이러스 약제들이 개발되고 보험급여 등 임상적용이 확대되면서, 바이러스의 증식 억제, 섬유화 방지, 그리고 간경변증이나 간세포암의 예방과 같은 간염치료 목적의 성취가능성이 높아지고 있다. 따라서 간염환자의 조기발견과 관리의 중요성이 어느 때보다 강조되고 있으며 간염검진의 확대 및 인지율 향상을 위한 캠페인 등 다양한 관리프로그램의 강화가 필요한 상황이다. 또한 진행성 간암환자에 대한 치료계획에도 다양한 표적치료제가 추가되면서 난치성 간암환자의 생존기간이 연장되는 효과를 기대하고 있다.
원발성간암은 크게 간세포암(제10차 국제표준질병분류 코드 C22.0)과 간내담관암(C22.9)으로 분류할 수 있으며, 간세포암이 전체 원발성간암의 약 80%를 차지하는 것으로 알려져 있다[9]. 본 논문에서는 발생률과 사망률 등의 역학적 특성을 기술할 때는 간세포암과 간내담관암을 묶어서 간암(C22)으로 통칭하고, 위험요인이나 예방법, 그리고 치료법 등에 대한 내용은 간세포암(C22.0)만을 특정하여 기술할 것이다.
국가암등록통계(2016년)[3]에 따르면 최근 10년간(2007–2016년) 발생한 간암 환자수는 159,437명(남자 119,137명, 여자 40,300명)으로, 이는 같은 기간 동안 새로 발생한 전체 암등록건수의 7.6%(남자 11.0%, 여자 4.0%)에 해당되었다. 지역별로 최근 10년간의 간암 ASR이 가장 높은 지역은 전남과 경남으로 각각 10만 명당 27.7명(남자 45.7명, 여자 11.5명)과 27.0명(남자 45.1명, 여자 11.5명)이었고, 가장 낮은 지역은 대전과 서울로 각각 10만 명당 18.8명(남자 29.2명, 여자 9.5명)과 19.5명(남자 31.5명, 여자 8.9명)으로 조사되었다(세종시 제외). 최근 10년간의 간암 ASR이 10만 명당 25명 이상인 4개 지역이 전남(27.7명), 경남(27.0명), 제주(26.3명), 그리고 부산(25.7명)이었고, 10만 명당 20명 미만인 4개지역이 대전(18.8명), 서울(19.5명), 경기(19.6명), 그리고 충북(19.9명)인 점을 고려해보면 간암발생률의 지역간 차이는 도농 간의 차이보다는 해안가를 접하고 있는지 여부가 더 중요한 지리적 변수로 작용하고 있는 것으로 추정된다(Figure 1) [3]. 연도별 발생건수는 2011년 16,403명(남자 12,177명, 여자 4,226명)까지 신규 간암발생자수가 증가한 이후 감소추세를 보이다 2016년에는 15,771명(남자 11,774명, 여자 3,997명)까지 감소하였다. 간암의 ASR은 1999년 10만 명당 28.9명 (남자 48.5명, 여자 12.6명), 2000년에 27.6명(남자 46.1명, 여자 12.0명) 수준이었으나, 이후 감소추세가 지속되어 2015년에는 18.9명(남자 20.5명, 여자 8.5명), 2016년에는 18.0명(남자 29.2명, 여자 7.9명) 수준까지 ASR이 낮아졌다(Table 1) [23]. 간암의 발생률 감소추세는 2010년 이전에는 매년 1.6%씩 감소하던 것이 2010년 이후 더 크게 감소하여 매년 4.1%씩 감소하는 경향을 보였다(Figure 2) [23]. 연령별로는 1999년에 비해 2007년, 2016년으로 올수록 진단 당시 연령이 높아지는 현상이 남녀모두에서 뚜렷하게 나타난다. 연령별 발생률의 경우 1999년에는 70–74세에서 정점을 보였으나, 2007년에는 75–79세, 그리고 2016년에는 80–84세군에서 연령별 발생률의 정점을 보이고 있는데, 이는 과거에 비해 고령군에서 간암진단이 증가하고 있으며 간암 발생통계의 충실도가 향상되고 있는 것으로 해석할 수 있다(Figure 3) [3]. 또한 최근 간염치료를 위한 경구용 항바이러스제의 개발과 임상적인 적용이 확대되면서 만성간염과 간경변증과 같은 만성간질환으로 인한 사망을 줄이고, 간세포암으로의 진행을 차단하여 간암 발생률 감소에 기여할 것으로 기대된다. 하지만 바이러스성 간염환자에서 만성간질환으로 인한 사망과 간암 발생은 상호 경쟁위험 관계에 있기 때문에, 만성간질환으로 인한 사망의 감소는 인구집단의 간암의 발생률 감소의 크기를 일시적으로 상쇄시킬 수도 있다[10]. 결국 아직까지는 적극적인 항바이러스 치료가 간암발생을 완전하게 예방하지는 못하더라도 간암의 발생연령을 늦추는 데는 충분하게 기여했을 것이다[11]. 우리나라에서 국가단위의 간염예방접종이 1995년에 도입되었고, 간세포암의 호발연령이 50대 이후 연령인 점을 감안한다면, 간염예방접종으로 인한 간암발생률의 감소효과는 아직 현재의 감소추세에 반영되지 않았을 것으로 추정된다.
통계청 사망원인통계연보(2017년)에 따르면 2017년의 간암 사망자수는 10,721명(남자 7,982명, 여자 2,739명)으로 전체 사망의 3.8%(남자 5.2%, 여자 2.1%)와 암 사망의 13.6%(남자 16.3%, 여자 9.1%)를 차지하였다[2]. 전체 암 사망에서 간암사망이 차지하는 분율은 1995년 이전까지는 20%를 초과하였으나 2015년에 15% 이하로 감소하는 등 지속적인 감소추세를 보이고 있다. 2017년도 간암에 의한 조사망률은 인구 10만 명당 20.9명(남자 31.2명, 여자 10.7명)이었고, 2005년 전국인구를 표준인구로 사용한 연령표준화사망률은 13.3명(남자 19.1명, 여자 6.7명)으로, 남녀 모두에서 2000년도 이전에 비해 간암사망률이 크게 감소하는 추세를 보인다(Table 1) [23].지역별로는 최근 10년간(2008–2017년) 연령표준화사망률이 높은 곳이 전남(22.1명), 경남(21.7명), 부산(20.8명), 그리고 제주(20.7명) 순이었고, 낮은 지역은 서울(14.6명), 대전(14.9명), 그리고 경기(15.4명)와 충북(15.4명)의 순으로 간암발생률의 지역별 순위와 일치하였다(세종 제외). 간암의 연령별 사망률은 남녀 모두 전반적으로 감소되고 있으나 사망률이 가장 높은 연령군인 80세 이상에서는 최근으로 올수록 증가하는 경향이 관찰된다. 2017년 60–64세의 간암사망률은 10만 명당 43.0명(남자 72.3명, 여자 14.6명)으로 1999년의 90.5명(남자 154.4명, 여자 36.2명)에 비해서 절반 이상으로 감소된 것에 비해, 80세 이상의 간암사망률은 1999년 97.2명(남자 177.5명, 여자 66.5명)에서 2017년 130.6명(남자 227.5명, 여자 86.0명)으로 증가하였다. 2017년에는 남녀 모두에서 80세 이상 연령층이 가장 높은 간암사망률을 보였다. 남녀간 간암사망률의 차이는 40세 이전연령에서는 차이가 크지 않다가 그 이후 40–44세 연령(남자 10.4명, 여자 2.2명)에서부터 남녀 간의 차이가 뚜렷하게 나타나기 시작한다. 40–50대 연령에서는 남자의 간암사망률이 여자에 비해 5배 이상 높게 유지되다가 60대 이후에 다시 격차가 줄어드는 경향을 보인다. 남녀 모두에서 연령별 간암사망률의 정점에 해당하는 80세 이상 연령군에서는 남자 234.4명과 여자 89.2명으로 남자가 2.6배 높았다(Figure 4) [2]. 사망률과 발생률의 비는 1999년 86.1%에서 2005년 84.7%, 2010년 80.7%, 그리고 2016년 79.3%로 지속적으로 감소하고 있어, 간암사망률이 간암발생률보다 더 빠르게 감소하고 있는 것을 보여준다.
1996–2000년에 진단된 간암환자의 5년 상대생존율은 13.2%였고, 이후 2001–2005년의 20.4%, 2006–2010년의 26.7%, 그리고 2012–2016년에는 34.3%로 지속적으로 증가추세를 보였다. 하지만 아직도 간암의 생존율은 국내 발생률 순위 10대 암종 중에서 췌장암(11.0%), 폐암(27.6%), 그리고 담낭 및 담도암(28.9%)에 이어 네 번째로 낮은 생존율을 보이고 있다. 성별로는 2012–2016년 진단자 기준 남자의 5년생존율이 34.9%로 여자 32.4%보다 높았지만, 10년생존율의 경우 2001–2005년 진단기준 13.7%(남자 13.5%, 여자 14.4%), 2007–2011년 진단기준 21.4%(남자 21.2%, 여자 21.7%)로 장기생존율에서는 남녀 간의 격차가 줄어들었다[3]. 외국의 간암 5년생존율 현황을 보면, 중국(2003–2005년 진단자 기준) 10.1%[12] 미국(2008–2014년) 18.8%[13], 캐나다(2006–2008년) 19.0%[14], 영국(2012–2016년)은 남자 13.1%, 여자 10.0%[15], 그리고 일본(2008–2010년) 36.4%[16]로 일본보다는 생존율이 낮았지만 그 외의 국가들보다는 간암생존율이 높은 편이었다. 요약병기(SEER summary stage)에 따른 생존율 현황은, 2012–2016년 진단기준으로 전체 간암의 46.6%에 해당하는 국한(localized) 병기의 5년 생존율은 56.0%(남자 56.7%, 여자 53.7%), 24.1%에 해당하는 국소 (regional) 병기는 18.7%(남자 18.9%, 여자 18.0%), 그리고 9.6%에 해당하는 원격전이가 있는 경우 (distant)는 2.6%(남자 2.6%, 여자 2.5%)여서 병기별로 큰 차이를 보였고, 미국의 요약병기별 생존율 국한 31.3%, 국소 10.6%, 그리고 원격전이 2.4%보다는 높은 수준이었다[13]. 최근 대규모 전국단위 연구에서 HBV에 대한 경구용 항바이러스제의 사용이 확대되기 전인 2005년 이전과 2010년에 진단된 간암환자의 5년생존율을 비교한 결과 약 62% 정도인 HBV양성 간암환자에서만 생존율이 향상되는 것을 보고하였다[17]. 이는 간암생존율의 향상과 경구용 간염치료제의 광범위한 사용과의 인과적 관련성을 암시해준다. 간세포암의 치료에 표적치료제가 처음 사용되기 시작한 2007년이후 현재 많은 1차, 2차치료제가 개발되었고 임상시험중인 면역관문억제제 등 다수의 전신치료제가 간세포암 치료에 적용되어 간세포암, 특히 진행성 간세포암 환자의 치료성적을 크게 향상시킬 것으로 기대하고 있다[18]. 한편 국내에서 시행된 간이식건수도 2000년에 205건에서 2013년 1,188건으로 크게 증가하였지만, 2013년에 시행된 간이식수술의17.6%(209건)만이 간세포암 환자를 대상으로 시행되었기 때문에[17], 간이식 수술의 증가만으로는 간암 생존율 향상과 사망률 감소를 충분하게 설명할 수 없을 것이다.
잘 알려진 것처럼 국내에서 간세포암의 위험인자는 HBV, HCV, 그리고 음주의 순이다. 이중에서 중요한 원인은 만성B형간염으로, 국내 간세포암환자의 약 65–75%는 HBV 양성소견을 보이고 있다. HCV는 두 번째로 흔한 위험인자로 전체 간세포암 환자의 12% 내외에서 HCV항체양성율을 보이고 있다[19]. 바이러스성 간염 이외에도 음주, 흡연, 아플라톡신B, 간세포암의 가족력, 그리고 비만이나 당뇨 등 대사성질환에 의한 지방간질환 등이 간세포암의 위험인자로 알려져 있다. 국내 간암발생률이 세계적으로 높은 수준을 보이는 것은 우리나라 성인에서의 높은 HBV 항원양성률과 관련이 높다. 국내에 HBV 백신 도입이 본격적으로 시작되기 전인 1980년대에 8–10% 수준이었던 HBV 표면항원 양성률은, 1990년도에는 5% 수준, 그리고 2000년도 이후에는 약 3% 수준까지 낮아졌다[20]. 이러한 감소경향에는 1995년부터 시작된 국가단위 HBV 백신접종의 효과와 적극적인 항바이러스치료로 인한 혈청표지자의 전환이 감소의 주된 이유일 것이다. 2017년도 국민건강영양조사에 의하면 10세 이상에서는 2.9%, 19세 이상에서는 3.4%의 양성율을 보였고, 여성(3.1%)보다는 남성(3.3%)이 높고, 연령별로는 50–59세 연령군에서 양성률이 가장 높았다(4.8%)[21]. 소득수준을 5등급으로 구분했을 때는 소득수준이 가장 높은 군에서 양성률이 가장 높았으나(3.4%), 시군단위 구분할 경우, 동단위 거주자(2.9%)보다는 읍면단위 거주자(3.5%)가 더 높은 양성률을 보여 소득수준이나 도시/농촌거주에 따른 양성률의 분포는 서로 상이한 양상을 보였다. 지역별로는 전남(4.7%), 경남(4.4%), 울산과 대구(4.1%)가 양성률이 높은 지역이며, 대전(1.9%), 충남(2.5%), 인천(2.6%), 그리고 서울(2.9%) 순으로, 간암발생률과 사망률의 지역별 분포와 거의 유사하였다[21]. 한편 우리나라 만성B형간염 환자의 대부분을 차지하는 유전자형인 C2형은 다른 유전자형에 비해서 인터페론에 무반응 비율이 높고, 간경변증이나 간암으로 진행이 빠르기 때문에 국내 간암발생에 있어서 HBV의 높은 기여율과 국제적으로 높은 간암 발생률의 원인이 되었을 것이다[22].
HCV는 10세 이상과 19세 이상에서, 그리고 남녀합계, 남자와 여자에서 모두 0.7%수준의 유사한 항체양성률을 보였다. 연령별로는 40세 미만에서 0.3%, 40대 0.6%, 50대 0.9%, 60대 1.2%, 그리고 70세 이상에서 1.8%로 고령인구로 갈수록 높아지는 경향이 뚜렷했다. 소득수준별로는 하위소득계층이 0.7%로 상위소득계층 0.5%보다 약간 높았지만 도농 간에는 차이가 없었다[21]. 그리고 세 번째로 중요한 위험인자는 장기간의 과도한 음주인데, 간세포암환자의 6.9%가 과음병력을 가지고 있다[19]. 위험요인 중에서 음주요인이 간세포암 발생에서 차지하는 기여율은 HBV나 HCV에 비해 상대적으로 과소추정되는 경향이 있다[23]. 이는 HBV나 HCV가 음주와 중복될 경우 HBV 또는 HCV로 원인을 분류하는 경향이 있기 때문이며, 간암환자들에 대한 과거 음주력 조사에서 발생가능한 보고 편견도 음주의 기여율을 과소추정하는 요인이 될 것이다. 국내 간세포암 환자에서는 원인과 관계없이 85%의 암환자에서 간경변증이 동반되고 있으며, 음주습관과 HCV가 중복되어 있을 경우 간경변증으로의 진행이나 간암발생이 더욱 촉진되는 것은 잘 알려져 있다[24]. 그리고 최근에는 HBV와 음주습관의 상호작용효과도 확인되고 있는데, HBV 단독인 경우에 경미 또는 보통 정도의 음주가 중복된 경우 간경변이나 간세포암과 같은 진행성 간질환의 위험이 최대 1.5배, 중증의 음주습관이 중복된 경우 최대 8.4배까지 증가한다고 보고되었다[2325]. 흡연이나 비만과 같은 생활습관도 간세포암 발생위험을 증가시키는데, 비알코올성지방간이 있을 경우 간세포암 발생위험이 7.6배 증가하는 것으로 보고되었다[26].
간암 발생에 대한 일차예방의 핵심은 간염백신 접종을 통해 간염바이러스에 감염되지 않도록 하는 것이며, 이차예방은 만성간염환자에서 바이러스의 증식을 억제하고, 간의 염증 및 섬유화를 호전시켜서 간세포암으로 진행되는 것을 차단하는 것, 그리고 삼차예방은 이미 간세포암으로 치료받은 환자에서 재발을 막기위한 방법이 해당된다. 우리나라에서 간암 일차예방을 위한 HBV예방접종은 1983년에 헤파박스라는 혈장백신이 처음 상용화되면서 시작되었고, 1988년 에 학동기 연령에 대한 집단접종실시, 1991년에 대한소아과학회 예방접종권장표에 추가, 그리고 1995년부터 모든 신생아를 대상으로 하는 국가필수예방접종 항목으로 포함되어 모든 신생아를 대상으로 백신접종을 시작했다. 현재 10–20% 수준으로 추정되고 있는 20세 이상 성인의 HBV항체 음성율을 고려해볼 때, 1995년 이전에 출생한 성인에 대한 B형간염에 대한 혈청학적 검진의 시행, 그리고 항체음성이거나 고위험군에 대한 백신접종을 더욱 강화해야한다. 세계보건기구에서도 18세 미만의 모든 소아청소년, HBV유병률이 높은 지역에서 사는 미접종자, 그리고 고위험군들(수혈을 자주 받는 환자, 주사제 장기사용 환자, 의료기관 종사자, HBV유행지역 여행객, 만성B형간염환자와 성접촉 또는 동거인 등) 에게 예방접종을 권장하고 있다[27]. 산모에서 신생아로의 수직감염은 기타 수평감염 사례보다 만성B형간염으로 진행될 위험이 더 높기 때문에, HBV 표면항원 또는 e항원 양성인 산모에서 태어나는 신생아에게 면역글로불린과 백신접종을 동시에 시행하는 HBV 수직감염 예방사업을 2002년부터 시행하고 있다. 그동안 이 사업을 통해서 10만 명당 34명 정도의 만성B형간염과 4명의 간경변증, 그리고 13명의 HBV 관련 사망을 예방하여 비용효과적인 예방프로그램으로 평가되었다[28]. HCV는 아직까지 예방접종법이 개발되지 않았지만 HCV에 직접 작용하는 다양한 경구용 항바이러스제가 높은 치료효과를 보이면서 인터페론을 사용하지 않는 항바이러스치료시대가 열리게 되었다. HBV유병률이 감소되고 HCV에 대한 치료효율이 비약적으로 개선되면서 바이러스성 간염을 제외한 제3의 요인들에 대한 관리의 중요성이 부각되고 있다. 향후에는 바이러스성간염 이외의 요인들이 간세포암 발생에 기여하는 비율이 증가될 것으로 예상되므로 HBV/HCV 양성자들의 알코올 남용 예방과 비만이나 당뇨, 흡연과 같은 대사성질환 관리도 간세포암 예방을 위한 전략의 하나로 고려되어야 한다.
최근 20여 년 동안 간암발생률과 사망률, 그리고 HBV 표면항원 양성률 등은 지속적으로 감소되고 있으나, 여전히 간암은 국내에서 가장 중요한 건강문제의 하나이며, 국제적으로도 간암의 질병부담이 가장 높은 나라 중 하나이다. 간염백신 접종이 본격적으로 시작된 지 30년이 지나지 않았고, HBV 유병률은 3% 수준을 유지하고 있다. 고위험군에 대한 간암검진이 확대되고, 경구용 항바이러스제와 표적치료제, 그리고 면역치료제 등 바이러스성 간염과 간세포암에 대한 치료방법이 강화되면서 간암발생률의 감소, 호발연령의 연장, 생존율의 향상, 그리고 사망률 감소와 같은 역학적 지표개선이 광범위하게 이루어지고 있다. 집단예방접종을 받은 출생코호트가 간세포암의 연령별 발생률이 높아지기 시작하는 40대에 진입하는 2030년 이후에는 간암발생률이 더욱 감소할 전망이다.
이 논문은 국내 간암 발생과 사망에 대한 2000년대 이후의 역학적 특징(기술역학과 위험요인)과 예방전략을 제시해 주고 있다. 기술역학에서는 발생률과 사망률의 시간적 추세, 연령군별 분포, 지역간 차이를 제시하였고, 이러한 추세와 분포에 대한 이유를 위험요인으로 설명하였다. 특히, 최근의 간암 발생률 감소와 생존률 향상에서 경구용 항바이러스제가 기여하고 있음을 강조하였고, 앞으로는 국가필수예방접종 프로그램에 따른 간암 발생 감소 효과가 본격화할 것으로 전망하고 있다. 또한 바이러스성 간염과 간암 발생이 해안 지역에서 상대적으로 높은 양상이므로 향후 이에 대한 심층 역학연구가 필요함을 제시해 주고 있다. 이 논문은 인구집단 차원의 간암 예방 전략과 바이러스성 간염 환자의 임상진료지침 개선에 좋은 정보를 제공할 것으로 판단된다.
[정리: 편집위원회]
Figures and Tables
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